藥物粒徑縮小的意義與方法

張桂俠，彭安堂，趙玉斌，吳文博

(河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

藥物防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)來自于其生物活性部位或活性化學(xué)成分，但機(jī)體對(duì)藥物的吸收和代謝是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，藥理效應(yīng)不僅取決于藥物(制劑)特有的化學(xué)組成或結(jié)構(gòu)，還與其物理狀態(tài)等密切相關(guān)。因此，改變藥物的單元尺寸(體積)是提高藥效及研制新型藥物值得探索的一種思路[1]。

1 藥物粒徑縮小的意義

一般來說，藥物的粒徑縮小到一定細(xì)度(如普通粉)，可增加藥物的表面積，促進(jìn)藥物的溶解;有利于制備各種藥物劑型;便于藥物的調(diào)配、服用和發(fā)揮藥效;有利于中藥有效成分的溶解，便于新鮮藥材的干燥和貯存等。當(dāng)藥物粒徑縮小到微米級(jí)以下(如超微粉體)，則具有以下特殊意義。

有助于提高難溶性藥物的利用效率:對(duì)于難溶性藥物，生物利用度大大提高(粒徑大小對(duì)可溶性藥物的溶解度影響不大);而對(duì)于難溶性藥物，粒徑大于2000 nm時(shí)對(duì)溶解度無影響;粒徑在0.1～100 nm范圍內(nèi)溶解度隨粒徑減小而增大。如胰島素聚乳酸－羥基乙酸(PLGA)納米粒[2]的口服生物利用度達(dá)10.3%。雄黃加工到納米級(jí)后藥理活性大大增強(qiáng)。當(dāng)歸超微粉[3]中的阿魏酸含量分別比40目、100目普通粉提高了82.51%和81.09%。微米級(jí)中藥丸劑及散劑的給藥量可減少到原來的1/5～1/2，湯藥給藥量?jī)H為原來1/20～1/5。

有利于提高藥物在分散介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性:米索前列腺醇[4]在室溫時(shí)很不穩(wěn)定，對(duì)pH和溫度都很敏感，有微量水時(shí)，酸或堿均可引發(fā)11位－OH脫水形成A型前列腺素，而制成米索前列腺醇－Eudragit RS及RL固體分散體后，穩(wěn)定性明顯提高，且固體分散體本身具有高度分散性。

有助于實(shí)現(xiàn)藥物的緩、控釋作用:粒徑較大時(shí)，可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，減少給藥劑量，降低毒副作用。超慢性胰島素[4]中所含的胰島素鋅晶粒較粗，大部分粒徑超過10 μm，故其作用可長(zhǎng)達(dá)30 h，而含晶粒不超過2 μm的半慢性胰島素鋅的作用時(shí)間則為12～14 h。

可實(shí)現(xiàn)藥物靶向作用:藥物粒徑的變化，能夠改變藥物的體內(nèi)分布特征，可用于靶向制劑研制。在被動(dòng)靶向制劑中，藥物粒徑通常在2.5～10 μm，大部分積集于巨噬細(xì)胞，小于7 μm時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，200～400 nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm的納米粒則緩慢積集于骨髓;大于7 μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。在主動(dòng)靶向制劑中，如果想要微粒到達(dá)靶部位而不被毛細(xì)血管截留，通常粒徑不應(yīng)大于4 μm。

可能會(huì)產(chǎn)生新的藥理作用:藥物粒徑達(dá)到納米級(jí)時(shí)，由于量子尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)，納米粒子呈現(xiàn)新的物理、化學(xué)和生物學(xué)特性，可能產(chǎn)生新的藥理作用。將中藥加工成粒徑100 nm以下的微粒，其限度已經(jīng)接近某些大分子的單分子水平，可呈現(xiàn)新的物理、化學(xué)和生物學(xué)特性，進(jìn)而產(chǎn)生新的藥理作用。中藥復(fù)方在煎藥過程中可能發(fā)生各種反應(yīng)，使各種化學(xué)成分產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化，甚至生成某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)相對(duì)于全方可產(chǎn)生新的藥效作用。大多數(shù)情況下，新物質(zhì)的生成量較小，只起到協(xié)同或輔助藥效的作用。中藥納米化則可能使這種新物質(zhì)的生成量明顯增加，使量變到質(zhì)變，從而產(chǎn)生較高的化學(xué)活性，顯示新的藥物功效[5]。

2 縮小藥物粒徑的方法或途徑

2.1 微粉化技術(shù)

藥物的微粉化技術(shù)是直接實(shí)現(xiàn)藥物粒徑縮小的技術(shù)，藥物可通過流能磨、膠體磨及超微粉碎機(jī)制得微粉。粉碎是表面能增加的過程，依據(jù)所得藥物粒徑的大小，可以將粉碎分為普通粉碎、超微粉碎、納米粉碎。

超微粉碎技術(shù):是指實(shí)現(xiàn)超常規(guī)粉碎的現(xiàn)代粉體工程技術(shù)。利用此種技術(shù)所得中藥粉體，稱為“微納米中藥”，平均粒徑為10 μm，在顯微鏡下觀察，細(xì)胞破壁達(dá)98%。若是采用納米技術(shù)，使中藥粉體顆粒粒徑達(dá)到納米級(jí)(1～100 nm)，則稱為納米中藥。

超聲粉碎:超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)是利用超聲波在液體中的分散效應(yīng)，使液體產(chǎn)生空化作用，從而使液體中的固體顆粒或細(xì)胞組織破碎。超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)由超聲波發(fā)生器和換能器兩大部分組成，是加速化學(xué)、生物學(xué)、物理學(xué)的反應(yīng)速度和加速液體脫氣的理想裝置。超聲波粉碎機(jī)能配制近乎微米的百分之一大小的乳膠體，勻化“難混溶”的混合液，聚合一些物質(zhì)而析出另一些物質(zhì)，主要用于粉碎動(dòng)、植物細(xì)胞以及細(xì)菌、牙孢或組織。

另外，依據(jù)粉碎原理，微粉化技術(shù)還有機(jī)械粉碎、電磁波粉碎、凍干超細(xì)粉體技術(shù)等，而依據(jù)粉碎特點(diǎn)又可分為干法粉碎、濕法粉碎、低溫粉碎、循環(huán)粉碎等。

2.2 可實(shí)現(xiàn)藥物粒徑縮小的制劑新技術(shù)

乳化法:乳化是一種液體以極微小液滴的形式均勻地分散在互不相溶的另一種液體中的方法。納米乳技術(shù)在注射給藥、口服給藥及透皮給藥時(shí)都能明顯增加難溶性藥物的吸收。乳液可分為普通乳、亞納米乳、納米乳。從粒徑看，普通乳(1～100 μm)＞亞納米乳(100～500 nm)＞納米乳(10～100 nm)，而其穩(wěn)定性恰恰相反，納米乳(熱力學(xué)穩(wěn)定體系)＞亞納米乳＞乳劑(熱力學(xué)不穩(wěn)定體系)。1994年，瑞士Sandoz公司成功研制出環(huán)孢素A濃縮微乳口服膠囊(新山地明)，生物利用度比原山地明制劑顯著提高。國(guó)內(nèi)也有類似制劑，如新賽斯平膠囊(new cyspin，NC)，與進(jìn)口制劑新山地明膠囊(Neoral，Neoral)相比，具有生物等效性[6]。用作經(jīng)皮給藥系統(tǒng)載體時(shí)，由于納米乳的粒徑小，具有較強(qiáng)的組織親和力，可使活性物質(zhì)的經(jīng)皮擴(kuò)散速率增加，吸收明顯加快[7]。

固體分散技術(shù):是指制備制劑時(shí)將固體藥物特別是難溶性藥物，高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)。固體分散體(SD)中藥物以分子、膠體、無定型或微晶狀態(tài)高度分散于載體中，比表面積增加，提高了藥物的分散度，而載體又為水溶性物質(zhì)，改善了藥物的溶解性能，可加快藥物溶出速度，從而提高生物利用度。近年來，國(guó)內(nèi)、外學(xué)者利用水不溶性聚合物、腸溶性材料、脂質(zhì)材料等為載體制備緩釋制劑，并進(jìn)行中藥制劑的開發(fā)，從而使其研究進(jìn)入了新階段[8]。固體分散體常用的制備方法有熔融法、溶劑法、熔融－溶劑法，以及研磨法、噴霧(冷凍)干燥法和雙螺旋擠壓法。

脂質(zhì)體法:脂質(zhì)體(liposome)是由磷脂分子在水相中通過疏水作用形成的，制備脂質(zhì)體所強(qiáng)調(diào)的是如何形成適當(dāng)大小、包封率高和穩(wěn)定性高的囊泡。因制備的方法不同，脂質(zhì)體的粒徑可從幾十納米到幾微米，且結(jié)構(gòu)也不盡相同。脂質(zhì)體既可包裹水溶性藥物，也可包裹脂溶性藥物。它可用于抗腫瘤藥物，增加其靶向性，降低毒性;可用于防治肝寄生蟲病等單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)疾病的藥物;也可用于口服酸不穩(wěn)定藥物的口服制劑，如青霉素G或V的鉀鹽，防止其口服時(shí)被酸破壞。脂質(zhì)體的制備方法有很多，如薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法。為提高脂質(zhì)體的靶向性，近年來對(duì)其表面進(jìn)行修飾的主要脂質(zhì)體有長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、糖基脂質(zhì)體、溫度敏感脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體、聲波敏感脂質(zhì)體等。

微囊法:微囊是指以天然或合成高分子材料(囊材)作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物(囊心物)包裹而成的藥庫型微型膠囊，其粒徑通常在1～250 μm范圍內(nèi)。其應(yīng)用最多的是通過微囊化方法形成緩釋制劑和靶向制劑，如副作用大的抗癌藥和需要頻繁給藥且不可口服的生物制劑，若制成微囊制劑，則可提高靶向性、減少副作用和給藥次數(shù)。微囊的制備方法有單凝聚法、復(fù)凝聚法、噴霧干燥法、空氣懸浮法、界面縮聚法等。

微球法[9]:微球是指藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實(shí)體，呈球形或類球形，一般制備成混懸劑供注射或口服用，粒徑范圍為1～250 μm。粒徑在10～1000 nm之間，稱之為納米球。微球組成包括主藥、載體材料，以及為提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑、阻滯劑等。將藥物分散或溶解于微球中，可增加藥物的穩(wěn)定性、緩釋性與控釋性，特別是對(duì)于蛋白、多肽類藥物，可減少其在胃內(nèi)失活。同時(shí)，藥物微球化可使藥物濃集于靶區(qū)，對(duì)于腫瘤治療具有重要意義。目前，微球主要有明膠微球、白蛋白微球、淀粉微球、聚酯類微球、磁性微球等。

重結(jié)晶法:重結(jié)晶是利用固體混合物中目標(biāo)組分在某種溶劑中的溶解度隨溫度變化而有明顯差異(在較高溫度下溶解度大，降低溫度時(shí)溶解度變小)，從而實(shí)現(xiàn)分離、提純的方法。重結(jié)晶只適合于雜質(zhì)含量在5%以下的固體有機(jī)混合物的提純。在提純藥物的同時(shí)，重結(jié)晶可以把大的晶塊溶解變成較小的晶體，故也可實(shí)現(xiàn)藥物粒徑的縮小。

3 結(jié)語

在現(xiàn)代藥物研究發(fā)展過程中，藥物的粒徑在不斷地縮小，尤其是在抗腫瘤藥物的應(yīng)用方面。粒徑?jīng)Q定了藥物的療效及副作用的大小，藥物的靶向性越強(qiáng)，相對(duì)地副作用就會(huì)越小。如果藥物粒徑達(dá)到輸液劑的要求，使用時(shí)藥物就可直接進(jìn)入血液，從而避免吸收帶來的一系列問題。但是，任何事物的變化都具有兩面性。隨著藥物粒徑的縮小，特別是達(dá)到微米級(jí)或納米級(jí)以后，有一些新的變化能滿足臨床的需求。而有的藥物粒徑縮小后，可能帶來不良影響，如晶型轉(zhuǎn)變、熱分解、黏附和吸濕性的增大，會(huì)直接或間接地影響藥物制劑的穩(wěn)定性和有效性等。又如中藥，特別是有毒中藥超微或納米粉碎后，其性能是否改變、毒副作用是否會(huì)增加等一系列問題，都需要深入思考。因此，在研究藥物粒徑縮小的相關(guān)課題時(shí)，強(qiáng)調(diào)其安全性很有必要。

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