雙膦酸鹽在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中的合理應(yīng)用

邊莉 江澤飛

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京100071）

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，以乳腺癌為例，約30%患者首發(fā)轉(zhuǎn)移至骨組織，約70%晚期乳腺癌最終發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]，主要包括：骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）及生活質(zhì)量降低等。

1 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療原則

SREs 包括：①病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）；②脊髓壓迫；③為緩解骨痛或防治病理性骨折及脊髓壓迫進(jìn)行的骨放療；④為防治病理性骨折和脊髓壓迫進(jìn)行的骨手術(shù)；⑤高鈣血癥[2-4]。骨轉(zhuǎn)移是全身性疾病，需要進(jìn)行綜合治療，希望通過治療能夠預(yù)防和治療SREs、緩解疼痛、恢復(fù)功能從而改善生活質(zhì)量，同時(shí)控制腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期。骨轉(zhuǎn)移的治療原則是以原發(fā)疾病全身治療為主，同時(shí)應(yīng)用雙膦酸鹽（bisphosphates）治療，研究表明雙膦酸鹽能夠降低SREs 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛，治療骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥[5]。

2 雙膦酸鹽作用機(jī)制和主要藥物

2.1 雙膦酸鹽主要作用機(jī)制

雙膦酸鹽是內(nèi)生性焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，于20 世紀(jì)60 年代應(yīng)用于臨床，其對(duì)鈣和骨骼礦物質(zhì)具有很強(qiáng)的親和性，可抑制羥膦灰石結(jié)晶及其總體物質(zhì)的形成、生長和溶解。

研究表明雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制包括[6]：①可以被破骨細(xì)胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收；②抑制破骨細(xì)胞成熟；③抑制成熟破骨細(xì)胞的功能；④抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集；⑤抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤和黏附于骨基質(zhì)。

2.2 雙膦酸鹽結(jié)構(gòu)和主要藥物

雙膦酸鹽分子中P-C-P 核心是其共有的生物活性結(jié)構(gòu)，而R1 和R2 的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)分別決定了其對(duì)骨組織的親和性和抑制骨吸收的活性[7-8]，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同可分為3 代。

2.2.1 第1 代不含氮，分子結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈為直接烴，以氯屈膦酸鹽為代表，該藥于20 世紀(jì)80 年代開始應(yīng)用于臨床，例如：氯屈膦酸二鈉，口服，1 600 mg/d，主要經(jīng)腎臟清除，因此在治療過程中需要攝入足夠液體。

2.2.2 第2 代含氮，在側(cè)鏈中引入氨基，又稱氨基雙膦酸鹽，包括帕米膦酸、阿侖膦酸，抑制骨吸收的作用強(qiáng)于第1 代雙膦酸鹽藥物，例如：帕米膦酸鈉，60 ～90 mg，靜滴時(shí)間＞2 h，1 次/4周。

2.2.3 第3 代即最新1 代雙膦酸鹽結(jié)構(gòu)中含有環(huán)狀側(cè)鏈，如唑來膦酸、伊班膦酸，在作用強(qiáng)度和療效方面比第2 代雙膦酸鹽藥物又有進(jìn)一步提高。例如：唑來膦酸4 mg，靜滴時(shí)間＞15 min，1 次/4 周；伊班膦酸6 mg， 靜滴時(shí)間＞15 min，1 次/4 周，伊班膦酸在治療骨轉(zhuǎn)移時(shí)還可以采用負(fù)荷劑量療法：6 mg/d，連續(xù)3 d 靜滴，之后每4 周使用常規(guī)劑量1 次，伊班膦酸負(fù)荷劑量療法可快速緩解骨轉(zhuǎn)移患者的嚴(yán)重疼痛。

3 在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中合理應(yīng)用雙膦酸鹽

3.1 雙膦酸鹽應(yīng)用時(shí)機(jī)

《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)》對(duì)于已確診骨轉(zhuǎn)移但無骨痛等臨床癥狀的患者仍然建議接受雙膦酸鹽治療；而對(duì)于僅有放射性核素骨顯像（如骨ECT 檢查）異常，相應(yīng)部位骨X 線、CT 及MRI 等影像學(xué)檢查均未顯示骨質(zhì)破壞的患者，不推薦給予雙膦酸鹽治療；對(duì)于僅見骨代謝相關(guān)標(biāo)志物升高的患者也不推薦使用雙膦酸鹽藥物[9-10]。

3.2 雙膦酸鹽治療SREs——高鈣血癥

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移高鈣血癥是一種可能危及患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，定義為腫瘤導(dǎo)致血清鈣＞2.75 mmol/L 并導(dǎo)致相關(guān)臨床癥狀，其發(fā)生與破骨細(xì)胞導(dǎo)致骨溶解致大量骨骼鈣釋放入血相關(guān)。 雙膦酸鹽能夠抑制破骨細(xì)胞活性，是目前治療高鈣血癥的有效藥物[11]。《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)》推薦血清校正鈣≥3.0 mmol/L的高鈣血癥患者應(yīng)用唑來膦酸劑量為4 mg，給藥前檢測血清肌酐水平并評(píng)估患者水化情況，保持每日尿量達(dá)到2 000 mL。 用藥劑量和間隔時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者血清鈣及腎功能水平采用個(gè)體化用藥，再次給予唑來膦酸治療至少應(yīng)與前次用藥時(shí)間間隔7 ～10 d。

3.3 雙膦酸鹽應(yīng)用中的注意事項(xiàng)

《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)》提出應(yīng)用雙膦酸鹽時(shí)的注意事項(xiàng)還包括：①在使用雙膦酸鹽前應(yīng)檢測患者的血清電解質(zhì)水平，尤其是血鈣水平；②臨床研究表明第1 代氯屈膦酸鹽、第2 代帕米膦酸鹽和第3 代唑來膦酸鹽和伊班膦酸鹽都具有治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預(yù)防和治療SREs，第3 代雙膦酸鹽具有療效更好、毒性更低、使用更方便等優(yōu)點(diǎn)；③目前缺乏不同雙膦酸鹽藥物臨床療效的直接對(duì)比研究結(jié)果，因此選擇藥物應(yīng)考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況以及同時(shí)接受的治療藥物；④雙膦酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)用；⑤長期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每天補(bǔ)充500 mg 鈣和適量的維生素D；⑥對(duì)于腎功能不全（肌酐清除率≤30 mL/min）的患者，除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸鹽無需調(diào)整劑量外，其他雙膦酸鹽應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進(jìn)行減量調(diào)整或延長輸注時(shí)間。

3.4 雙膦酸鹽相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)——下頜骨壞死

鑒于已有文獻(xiàn)報(bào)道[12]患者在長期使用雙膦酸鹽過程中有發(fā)生下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw）的風(fēng)險(xiǎn)，《2011 乳腺癌臨床實(shí)踐指南（NCCN 中國版）》[13]指出下頜骨壞死為雙膦酸鹽治療不良反應(yīng)之一。 1 項(xiàng)納入16 000 例腫瘤患者的回顧性研究證明：靜脈使用雙膦酸鹽致下顎或面部骨骼手術(shù)、被診斷為下顎骨炎性病變或骨髓炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，約為5.5%，且隨藥物劑量的累積而增加[14]。 在雙膦酸鹽治療基線時(shí)發(fā)現(xiàn)口腔健康狀況不佳或治療過程中進(jìn)行牙科操作是發(fā)生下頜骨壞死的危險(xiǎn)因素。 因此，建議在接受雙膦酸鹽治療前進(jìn)行口腔檢查，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療；治療期間應(yīng)注意口腔衛(wèi)生， 治療過程中應(yīng)盡量避免進(jìn)行牙科操作； 如治療期間無誘因出現(xiàn)相關(guān)癥狀或體征，應(yīng)盡早聯(lián)系?？铺幚韀15]。 增加下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)的其他因素包括化療、使用糖皮質(zhì)激素以及口腔衛(wèi)生差合并牙周疾病和牙周膿腫[16]。

3.5 雙膦酸鹽建議使用時(shí)間、停藥和換藥指征

雙膦酸鹽用于惡性腫瘤患者治療和預(yù)防SREs 的臨床研究中已有用藥2 年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實(shí)踐中推薦用藥時(shí)間可達(dá)2 年以上，并應(yīng)該根據(jù)患者的獲益情況給予合理的延長用藥。在以下情況下可考慮停藥：①用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；②治療過程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命；③臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征；另外，研究表明[17]患者治療期間出現(xiàn)骨痛加重或SREs時(shí)，繼續(xù)接受唑來膦酸治療，可以減少再次發(fā)生SREs 的風(fēng)險(xiǎn)，因此在應(yīng)用某種雙膦酸鹽治療過程中即使發(fā)生了SREs 仍建議繼續(xù)用藥， 但此時(shí)可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽，換藥是否獲益還有待更多的臨床研究結(jié)果證實(shí)。

4 結(jié)語

綜上所述，應(yīng)用雙膦酸鹽治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移應(yīng)遵循合理、規(guī)范、及時(shí)、長程等原則，與全身抗腫瘤藥物配合預(yù)防SREs，爭取最佳臨床療效。

[1] 閆敏，宋三泰，江澤飛，等.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床病程[J].中國骨腫瘤骨病，2003，2（4）：221-224.

[2] Coleman RE. Metastatic bone disease： clinical features， pathophysiology and treatment strategies[J]. Cancer Treat Rev，2001，27（3）：165-176.

[3] Johnson JR，Williams G， Pazdur R.End points and United States Food and Drug Administration approval of oncology drugs[J]. J Clin Oncol，2003，21（7）：1404-1411.

[4] Kinnane N. Burden of bone disease[J]. Eur J Oncol Nurs，2007，11 （Sup.2）：S28-31.

[5] Ross JR，Saunders Y，Edmonds PM，et al.Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer[J].BMJ，2003，327（7413）：469.

[6] Russell RG.Bisphosphonates： from bench to bedside[J]. Ann N Y Acad Sci，2006，1068：367-401.

[7] Bukowski JF，Dascher CC，Das H.Alternative bisphosphonate targets and mechanisms of action[J]. Biochem Biophys Res Commun，2005，328（3）：746-750.

[8] Russell RG，Xia Z，Dunford JE，et al.Bisphosphonates： an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy[J].Ann N Y Acad Sci，2007，1117：209-257.

[9] Aapro M，Abrahamsson PA，Body JJ，et al.Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours：recommendations of an international expert panel[J].Ann Oncol，2008，19（3）：420-432.

[10] Yu SY，Jiang ZF，Zhang L，et al. Chinese expert consensus statement on clinical diagnosis and treatment of malignant tumor bone metastasis and bone related diseases[J]. Chinese-German J Clin Oncol，2010，9（1）：1-12.

[11] 王濤，宋三泰，江澤飛，等.伊班膦酸治療惡性腫瘤性高鈣血癥的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2004，26（12）：739-741.

[12] Solomon DH，Mercer E，Woo SB，et al.Defining the epidemiology of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw：prior work and current challenges[J]. Osteoporos Int，2013，24（1）：237-244.

[13] 2011 乳腺癌臨床實(shí)踐指南（NCCN 中國版）[Z/OL].（2011-04-10）[2013-03-01].http：//guide.medlive.cn/publisher/7.

[14] Wilkinson GS，Kuo YF，F(xiàn)reeman JL，et al. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw： a population-based analysis[J]. J Natl Cancer Inst ，2007，99（13）：1016-1024.

[15] Weitzman R，Sauter N，Eriksen EF，et al. Critical review： updated recommendations for the prevention，diagnosis，and treatment of osteonecrosis of the jaw in cancer patients—May 2006[J].Crit Rev Oncol Hematol，2007，62（2）：148-152.

[16] Woo SB，Hellstein JW，Kalmar JR.Narrative [corrected] review：bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws[J]. Ann Intern Med，2006，144（10）：753-761.

[17] Clemons MJ，Dranitsaris G，Ooi WS，et al.Phase Ⅱtrial evaluating the palliative benefit of second-line zoledronic acid in breast cancer patients with either a skeletal-related event or progressive bone metastases despite first-line bisphosphonate therapy[J]. J Clin Oncol，2006，24（30）：4895-4900.