EV71感染重癥臨床診斷和預(yù)警指標(biāo)的研究

曹銀光，胡艷軍，孫愛(ài)霞，楊 莉，魯辛辛

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 檢驗(yàn)科，北京100730；2.聊城市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，山東 聊城252000）

腸道病毒71型（EV71）手足口?。℉and Foot and Mouse Disease，HFMD）是由EV71感染所引起的一種急性傳染病，目前尚缺乏安全有效的疫苗與抗病毒治療藥物［1］。該病是一種自限性疾病，絕大多數(shù)病例1周內(nèi)痊愈，但少數(shù)患兒病情復(fù)雜多變，進(jìn)展迅速，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及神經(jīng)源性肺水腫和肺出血，具有較高的病死率和致殘率［2］，臨床治療中，目前對(duì)于EV71重度感染尚無(wú)有效的抗病毒治療方法，抗炎治療的效果也不甚理想，在HFMD暴發(fā)流行中，如何從大量的普通病例中及早識(shí)別重癥病例，以便及早干預(yù)和治療是降低HFMD病死率的關(guān)鍵［3］。因此，尋找關(guān)于重癥手足口病病情進(jìn)展的早期預(yù)警和診斷指標(biāo)就成為及早識(shí)別重癥病例的關(guān)鍵。

手足口病是全球性傳染病，世界大部分地區(qū)均有此病流行的報(bào)道。EV71是1969年首次從美國(guó)加利福尼亞州患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒糞便標(biāo)本中分離出來(lái)［4］，自1974年首次報(bào)道以來(lái)，EV71已在世界范圍內(nèi)引起10余次暴發(fā)與流行。近年來(lái)，EV71頻繁在亞洲流行，造成較高的病死率和致殘率，嚴(yán)重危害兒童身體健康和生命安全，被譽(yù)為21世紀(jì)的“脊髓灰質(zhì)炎”［5］。1EV71感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)一般都是通過(guò)病毒分離培養(yǎng)，目前最常用的是病毒核酸的分子檢測(cè)方法，可以很容易的將EV71和其它腸道病毒分開(kāi)。

在世界各地EV71流行感染中，EV71感染引起的主要臨床表現(xiàn)、重癥病人各種并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率存在著較大的差異。有關(guān)EV71重癥病例的系統(tǒng)性描述主要見(jiàn)于1998年我國(guó)臺(tái)灣EV71大流行中。EV1感染的重癥病人的腦炎為典型的腦干腦炎，常很快引起心肺功能紊亂癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫，但其機(jī)制尚不清楚［6］。肌陣攣是EV1感染病人的常見(jiàn)癥狀，可以作為神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的早期指標(biāo)，特別是腦干腦炎的早期指標(biāo)［7］。來(lái)自臺(tái)灣和馬來(lái)西亞的研究表明，EV71感染的重癥患兒往往都經(jīng)歷了≥3天的發(fā)熱，≥38.5℃的發(fā)熱溫度，具有嗜睡和肌陣攣的癥狀［8］。對(duì)于EV71感染的重癥患兒，會(huì)出現(xiàn)以嗜中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞增多和高血糖［9］；伴有心臟損害的患兒有時(shí)可出現(xiàn)肌酸激酶的增高［10］；而肌鈣蛋白－Ⅰ則可以作為伴有腦干腦炎患兒即將出現(xiàn)心肺功能損害的預(yù)測(cè)指標(biāo)［11］；年齡小也會(huì)增加感染轉(zhuǎn)向重癥的風(fēng)險(xiǎn)［12］。

馬來(lái)西亞的前瞻性研究證實(shí)，發(fā)熱溫度≥38.5℃、嗜睡、發(fā)熱時(shí)間≥3天，是EV71感染患兒神經(jīng)性并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)。當(dāng)這三項(xiàng)或其中的兩項(xiàng)存在時(shí)，就能預(yù)測(cè)該患兒即將發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［13］，該結(jié)論和以前的回顧性研究結(jié)果是相同的；但沒(méi)有口腔潰瘍表現(xiàn)的EV71感染患兒病情易迅速轉(zhuǎn)化成重癥的結(jié)論［14］沒(méi)有在此次研究中得到驗(yàn)證。前面曾提到EV71感染重癥患兒會(huì)發(fā)生高血糖和白血球增多［9］，此結(jié)論已在前瞻性的研究中得到驗(yàn)證［13］.但高血糖和白血球增多是EV71感染重癥患兒的晚期癥狀，不能作為患兒即將發(fā)生并發(fā)癥和死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)［15］。對(duì)于EV71感染伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病人，并不都惡化進(jìn)展成心肺衰竭。一項(xiàng)小標(biāo)本量的研究顯示，心率變異性異常會(huì)在患兒發(fā)生心肺功能紊亂前7小時(shí)發(fā)生［16］，提示應(yīng)對(duì)伴有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的EV71感染患兒應(yīng)檢查其心率變異性，可以預(yù)測(cè)心肺衰竭的發(fā)生，以便采取適當(dāng)?shù)拇胧＜♀}蛋白－I是心肌損傷時(shí)的特異性標(biāo)志物，通常對(duì)懷疑有冠狀動(dòng)脈綜合癥的成人進(jìn)行該指標(biāo)的檢測(cè)。對(duì)伴有腦干腦炎，心功能紊亂和肺水腫的EV71感染患兒來(lái)說(shuō) ，其肌鈣蛋白－Ⅰ的檢測(cè)濃度增高可以預(yù)測(cè)心肺衰竭的發(fā)生［11］.有大量研究證實(shí)［17］，EV71感染患兒外周血及腦脊液IL－10、IFN－γ、IL－6、TNF－α、IL－1β、IL－8等細(xì)胞因子或前炎癥細(xì)胞因子明顯升高，CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞及NK細(xì)胞數(shù)量下降，合并肺水腫者尤著，提示EV71感染患兒免疫功能紊亂，推測(cè)可能炎癥細(xì)胞因子改變肺血管通透性、加重肺毛細(xì)血管滲漏有關(guān)。2011年WX Khong等人病毒研究領(lǐng)域著名學(xué)術(shù)期刊Journal of virology在線發(fā)表了最新研究成果，也發(fā)現(xiàn)EV71感染時(shí)高持續(xù)水平的IL－6可以導(dǎo)致乳鼠的免疫反應(yīng)加重或者死亡［18］。因此探討IL－6在神經(jīng)源性肺水腫發(fā)病機(jī)制中的作用，探討EV71感染并發(fā)腦炎患兒IL－6含量水平升高是否與肺水腫的發(fā)生密切相關(guān)，是否可以把EV71感染并發(fā)腦炎患兒體內(nèi)IL－6含量水平的升高來(lái)預(yù)測(cè)EV71感染并發(fā)腦炎患兒即將或剛剛開(kāi)始了其神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)生，可為早期臨床無(wú)特異性臨床表現(xiàn)的神經(jīng)源性肺水腫的早期預(yù)警提供幫助。

通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)和回顧性的研究，一些臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)已被用于EV71感染重癥病例的診斷和治療；但判斷這些特征和指標(biāo)與重癥病例關(guān)系的前瞻性研究很少，大部分診斷特征和指標(biāo)并沒(méi)有經(jīng)過(guò)前瞻性研究的證實(shí)［19］；有的并發(fā)癥缺少早期的特異性臨床表現(xiàn)，和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。面對(duì)EV71感染患兒，醫(yī)務(wù)人員最迫切需要的是揭示病情變化的預(yù)測(cè)和診斷指標(biāo)，來(lái)識(shí)別判斷那些患兒將發(fā)展成重癥，那些重癥將繼續(xù)惡化，以便對(duì)患兒早干預(yù)、早治療，最大程度地挽救患兒的生命。因此根據(jù)EV71感染重癥的相關(guān)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像學(xué)表現(xiàn)，利用Logistic回歸分析的方法分析重癥手足口病的高危因素，并用前瞻性研究進(jìn)行證實(shí)，篩選EV71感染重癥病例的預(yù)警指標(biāo)，具有非常重要的意義。

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