性激素結(jié)合球蛋白在代謝綜合征中的作用

龐曉娜 胡予

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海 200032）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是與代謝有關(guān)的導(dǎo)致心血管疾病的多種危險(xiǎn)因素在個(gè)體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)，主要表現(xiàn)為以肥胖（尤其是內(nèi)臟型肥胖）、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損及高三酰甘油血癥及低高密度脂蛋白膽固醇（high density lipid－cholesterol，HDL－C）血癥為特點(diǎn)的血脂紊亂以及高血壓。此外，MS亦涉及胰島素抵抗、高尿酸血癥、微量白蛋白尿、持續(xù)低度炎性反應(yīng)及血液纖溶系統(tǒng)異常［1］。性激素與MS的發(fā)生有著密切的關(guān)系，而性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone－binding globulin，SHBG）與性激素的濃度、生物活性密切相關(guān)。

1 SHBG簡(jiǎn)介

SHBG的主要作用是結(jié)合性激素，避免其被血管吸附以及受到生物和化學(xué)的破壞降解以及防止血液循環(huán)中性激素的濃度過高，并調(diào)節(jié)性激素在骨骼、脂肪、肌肉等靶組織中的生物學(xué)效應(yīng)。血液循環(huán)中約38.0%的雌激素和44.0%的雄激素與SHBG結(jié)合，還有小部分性激素與血清白蛋白結(jié)合，僅有極少量游離型性激素可以進(jìn)入細(xì)胞并激活相應(yīng)的受體而發(fā)揮生物效應(yīng)。血清SHBG水平受代謝、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和激素等的調(diào)節(jié)。血清SHBG水平的降低可能是高血糖、高血脂等代謝紊亂的危險(xiǎn)因素。

2 SHBG與MS發(fā)病的關(guān)系

20世紀(jì)60年代就有文獻(xiàn)報(bào)道SHBG和胰島素抵抗的關(guān)系，指出糖耐量受損、2型糖尿病、多囊卵巢綜合征患者血清中SHBG水平顯著降低，而且SHBG與肥胖、高脂血癥、高血壓等也有關(guān)。

一項(xiàng)針對(duì)20歲以上成年男性的研究［2］發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、種族、吸煙、飲酒、體育鍛煉、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipid－cholesterol，LDL－C）水平、C反應(yīng)蛋白水平、胰島素抵抗后，總睪酮和SHBG水平的降低均與MS的發(fā)生率增高相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因素和胰島素抵抗。Rodriguez等［3］對(duì)參加巴爾的摩老齡化縱向研究的部分老年男性隨訪平均5.8年，發(fā)現(xiàn)總睪酮、SHBG與MS的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，游離睪酮、體質(zhì)量指數(shù)與MS的發(fā)生率呈正相關(guān)。一項(xiàng)基于2502例70歲以上非糖尿病男性社區(qū)人群的橫斷面研究［4］發(fā)現(xiàn)，SHBG水平與MS的各組分均相關(guān)；而相比于總睪酮，SHBG與MS相關(guān)性更高，且可能是這些關(guān)聯(lián)的起始因素。薈萃分析關(guān)于總睪酮、游離睪酮、SHBG與MS的52項(xiàng)觀察性研究［5］發(fā)現(xiàn)，較之健康人群，MS男性患者中總睪酮、游離睪酮水平較低，女性患者總睪酮、游離睪酮水平較高，高SHBG水平可以降低MS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3 SHBG對(duì)MS的作用機(jī)制

SHBG主要由肝細(xì)胞合成，肝細(xì)胞核因子－4α（hepatocyte nuclear factor－4alpha，HNF－4α）是調(diào)節(jié)SHBG啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄因子，HNF－4α水平可能影響SHBG的轉(zhuǎn)錄活性與合成。Selva等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠和HepG2細(xì)胞中，單糖（葡萄糖或果糖）可下調(diào) HNF－4α，降低SHBG的合成。在HepG2細(xì)胞中，HNF－4α的下降與單糖呈劑量依賴關(guān)系，同時(shí)平行增加的還有細(xì)胞內(nèi)棕櫚酸酯。單糖誘導(dǎo)的脂類合成降低了HNF－4α，進(jìn)而降低了SHBG的表達(dá)。由此解釋了SHBG作為MS的敏感生物指標(biāo)的原因。此外，甲狀腺激素以及過氧化物酶增殖體激活受體－γ（peroxisome proliferator－activated receptor－γ，PPAR－γ）拮抗劑可能通過減少肝內(nèi)脂肪生成以及游離脂肪酸合成，從而增加SHBG的表達(dá)［7］。有研究［8］認(rèn)為，SHBG 與 MS的關(guān)系是通過脂聯(lián)素介導(dǎo)的。

人類SHBG啟動(dòng)子包含PPAR的反應(yīng)原件（PPAR－response element，PPAR－RE），而PPAR具有調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和脂肪酸代謝的作用。多囊卵巢綜合征患者服用羅格列酮（PPAR－γ激動(dòng)劑）后，血清SHBG 水 平 升 高。研 究［9］表 明，PPAR－γ 抑 制 了SHBG在肝細(xì)胞中的表達(dá)，PPAR－γ水平和活性的差異影響了血清SHBG的水平，并且血清SHBG水平與PPAR－γ2編碼序列的基因多態(tài)性有關(guān)。PPAR－γ2密碼子12脯氨酸替換為丙氨酸與胰島素的敏感性有關(guān)。Mousavinasab等［10］對(duì)202例芬蘭青年人的研究發(fā)現(xiàn)，PPAR－γ2的基因多態(tài)性影響血清SHBG的水平。

4 SHBG與MS主要表現(xiàn)的關(guān)系

4.1 SHBG與肥胖 脂肪分布存在性別差異，男性脂肪多分布于腹部，而女性脂肪多積于臀部，這種差別在一定程度上解釋了男女代謝譜和心血管疾病危險(xiǎn)的差異。相關(guān)研究［11］表明，男性內(nèi)臟脂肪的堆積與血清雄激素呈負(fù)相關(guān)，這也部分解釋了低雄激素與MS的關(guān)系；女性血清低SHBG水平與內(nèi)臟脂肪具有更大的相關(guān)性。

Akin等［12］測(cè)定350例絕經(jīng)前期肥胖女性的SHBG水平，發(fā)現(xiàn)低SHBG組體質(zhì)量、腰圍均高于高SHBG組。線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)前期的婦女中，體質(zhì)量指數(shù)是SHBG顯著的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在健康青年男性中，體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、體脂量、軀干脂肪含量與SHBG水平成反比。這種關(guān)系可能由脂肪因子介導(dǎo)，瘦素和脂聯(lián)素與SHBG水平分別成反比和正比關(guān)系。SHBG水平隨著體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、體脂量的增加而降低，其中與軀干脂肪含量關(guān)聯(lián)最大［13］。

4.2 SHBG與高脂血癥 血清HDL－C與 MS的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用；而LDL－C可作為MS致病危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)老年人的橫斷面研究［14］發(fā)現(xiàn)，在男性、女性中，獨(dú)立于腰圍、胰島素抵抗，低SHBG與高三酰甘油、低HDL－C的血脂異常均相關(guān)。Lewis等［15］對(duì)1137例血脂異常的門診病人進(jìn)行研究，在男性、女性中，SHBG均與三酰甘油成反比，與HDL－C成正比。

4.3 SHBG與高血壓 流行病學(xué)研究表明，男性和女性在血壓水平、原發(fā)性高血壓患病率等方面存在著差異，提示性激素與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。雌二醇可能通過對(duì)血管內(nèi)皮的有利影響而對(duì)女性高血壓起保護(hù)作用，而男性高血壓患者中雄激素水平明顯降低。關(guān)于SHBG與血壓的直接研究較少，結(jié)論不一。

Cuadros等［16］對(duì)574例絕經(jīng)期婦女進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)SHBG水平與收縮壓成反比。在一項(xiàng)基于瑞典人群的隊(duì)列研究［17］中，對(duì)中年女性進(jìn)行橫斷面分析，MS組SHBG水平與舒張壓成反比，非MS組雌二醇與收縮壓成反比，SHBG與舒張壓成反比。在西班牙青少年橫斷面研究［18］中分析發(fā)現(xiàn)，SHBG水平與高血壓發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。De Sousa等［19］發(fā)現(xiàn)，肥胖的青春期女性中，睪酮與收縮壓、舒張壓均密切相關(guān)，而SHBG與血壓相關(guān)性較弱。

4.4 SHBG與胰島素抵抗、血糖異常以及2型糖尿病 胰島素抵抗是2型糖尿病和MS的易患因素，同時(shí)也是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究［20］發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)女性中低SHBG與胰島素抵抗有顯著的相關(guān)性。Rajala等［21］報(bào)告了一項(xiàng)438例55歲男性的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與總睪酮和SHBG均呈正相關(guān)，經(jīng)過體質(zhì)量指數(shù)、總睪酮等因素匹配后，SHBG與胰島素抵抗仍具有顯著的關(guān)聯(lián)，由此推斷，總睪酮與胰島素抵抗之間的關(guān)聯(lián)可能是由SHBG介導(dǎo)的。另外，Tsai等［22］關(guān)于非糖尿病中年男性的研究發(fā)現(xiàn)，校正體脂因素后，SHBG仍與胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)，而總睪酮、游離睪酮與胰島素抵抗的關(guān)聯(lián)不能獨(dú)立于體脂因素。然而，也有相反的結(jié)果，Yeap等［23］關(guān)于非糖尿病老年男性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，總睪酮和游離睪酮的降低和胰島素抵抗的發(fā)生均有相關(guān)性，而調(diào)整可能的混雜因素后，SHBG與胰島素抵抗不相關(guān)。這兩種不同的結(jié)果可能與樣本量、年齡、種族等因素有關(guān)。

SHBG可能通過非雄性激素依賴的機(jī)制參與2型糖尿病的發(fā)生。一項(xiàng)美國(guó)馬薩諸塞州男性老齡化研究［24］對(duì)1709例40～70歲的男性隨訪7～17年，發(fā)現(xiàn)調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓等因素后，SHBG與2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，匹配總睪酮或者游離睪酮后，兩者仍有顯著的相關(guān)性?；赑izarra隊(duì)列的前瞻性研究［25］發(fā)現(xiàn)，在男性中總睪酮水平與肥胖、2型糖尿病以及MS的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而女性的總睪酮水平與胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。無論男性還是女性，SHBG水平與2型糖尿病、肥胖的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。發(fā)表于JAMA雜志的薈萃分析［26］得出這樣的結(jié)論：高水平的SHBG對(duì)男性和女性2型糖尿病的發(fā)生均具有保護(hù)作用，前瞻性研究發(fā)現(xiàn)在女性中高SHBG水平可降低80.0%的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而男性中較高的SHBG水平可降低52.0%的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。非糖尿病患者中，經(jīng)過多變量調(diào)整后，糖化血紅蛋白與SHBG呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，SHBG與2型糖尿病、MS的發(fā)生具有相關(guān)性，血清SHBG水平降低可能是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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