P-糖蛋白及其逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的研究進(jìn)展

王清 劉倩 張學(xué)梅

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧大連116622）

P-糖蛋白及其逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的研究進(jìn)展

王清 劉倩 張學(xué)梅

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧大連116622）

隨著化療藥物的廣泛使用，腫瘤多藥耐藥性是導(dǎo)致化療失敗的主要原因之一。而P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的多藥耐藥性已成為目前的研究熱點(diǎn)，本文就P-gp的結(jié)構(gòu)、組織分布、P-gp介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性及其逆轉(zhuǎn)的研究現(xiàn)狀作一綜述。

P-糖蛋白；腫瘤細(xì)胞；多藥耐藥性

在目前的腫瘤治療過程中，經(jīng)常會出現(xiàn)這樣的情況，有些腫瘤在經(jīng)歷最初的化療后仍會復(fù)發(fā)，可能的一種原因是腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生了多藥耐藥性（MDR）導(dǎo)致化療失敗。MDR是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥的同時(shí)，也會對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的化療藥物產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象，這是一種獲得性耐藥。在1976年，Juliano RL和Ling V證明了MDR現(xiàn)象的存在與細(xì)胞膜表面的一個(gè)170 kDa的糖蛋白有關(guān)，因其能夠降低藥物的細(xì)胞通透性，故命名P-糖蛋白（P-gp，也稱為多藥耐藥蛋白）[1]。很快發(fā)現(xiàn)，P-gp需要依靠能量將藥物從細(xì)胞中去除，即它是一種腺苷三磷酸（ATP）依賴性外排泵。隨著對P-gp的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)其不僅在人體正常組織表達(dá)，也在許多哺乳動物和人類組織的培養(yǎng)細(xì)胞包括各種腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。而且人類幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都有不同程度的P-gp表達(dá)，但對化療不敏感或療效差的腫瘤細(xì)胞往往有較高水平的P-gp表達(dá)[2]。因此P-gp介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞MDR已成為目前的研究熱點(diǎn)之一。本文就P-gp的基本研究及其逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR的研究進(jìn)展作一綜述。

1 P-gp的組織分布和生理特性

盡管P-gp在大部分人類和嚙齒動物組織中的表達(dá)水平很低，但發(fā)現(xiàn)其在具有排泌作用的大腸、小腸、肝膽管和腎近端小管的上皮細(xì)胞表面有很高的表達(dá)量。而且在腎上腺、胎盤和大腦等組織器官也發(fā)現(xiàn)了這種轉(zhuǎn)運(yùn)體。在大腦中，P-gp主要分布于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成的一個(gè)連續(xù)的單分子層即血腦屏障中，它不僅可以阻止血液里的藥物成分進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，還可以參與腦外源性物質(zhì)外排入血液循環(huán)，因此P-gp是限制藥物等外源性物質(zhì)進(jìn)入腦的一個(gè)重要影響因素[3]。同樣，它也可以保護(hù)胎兒和其他敏感組織，避免各種內(nèi)源性和外源性毒素的侵襲。為進(jìn)一步驗(yàn)證P-gp的功能，制備并觀察P-gp基因敲除小鼠，這些小鼠壽命正常，健康，生殖能力正常，然而當(dāng)給予藥物時(shí)，與野生型鼠相比其腦部藥物的積累將達(dá)到很高的水平，產(chǎn)生一定的神經(jīng)毒性。例如，P-gp基因敲除的小鼠對伊維菌素和莫昔克丁的藥物敏感性均有提高[4]。

眾所周知，P-gp可以影響許多臨床藥物的特性，在藥物的吸收、分布、代謝、排泄方面有很重要的作用。在小腸中，P-gp作為一個(gè)泵可將藥物外排入腸腔中，降低了藥物的吸收和口服生物利用度。據(jù)預(yù)測，P-gp基因敲除的小鼠表現(xiàn)出從消化道攝取藥物的能力明顯增強(qiáng)，并能顯著減慢藥物從血液循環(huán)的消除，也能導(dǎo)致一些藥物突然出現(xiàn)藥物毒性[3]。這說明P-gp基因敲除小鼠在識別和證明藥物在體內(nèi)分布代謝方面具有很大的作用，因此可以利用基因敲除小鼠模型進(jìn)行相關(guān)研究。

為保護(hù)機(jī)體免受外源物質(zhì)的損害，P-gp在運(yùn)輸內(nèi)源分子和代謝產(chǎn)物時(shí)也起了很重要的作用[5]。常見的內(nèi)源性分子包括磷脂質(zhì)、糖脂、血小板活性因子、β-淀粉樣肽以及一些白介素類的細(xì)胞因子等。P-gp也可運(yùn)輸一些類固醇激素，如腎上腺分泌的醛固酮和子宮上皮分泌的黃體酮等。但是目前對于體內(nèi)的這些內(nèi)源性分子的P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)體的信息是很少的。

2 P-gp的結(jié)構(gòu)和對功能的影響

P-gp是一種 ATP依賴性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員之一，也是目前研究最多和了解最清楚的轉(zhuǎn)運(yùn)體。P-gp位于7號染色體長臂2區(qū)1帶，由MDR基因1（MDR1）編碼，是一個(gè)分子量為170 kDa的糖基化細(xì)胞膜蛋白。盡管其三維晶體結(jié)構(gòu)尚未確定，但將它和其他ABC家族進(jìn)行基因序列比較，發(fā)現(xiàn)它由兩個(gè)同源的單體組成，每個(gè)單體包括1個(gè)含6個(gè)跨膜α螺旋的疏水性跨膜區(qū)（TMD）和1個(gè)位于胞漿內(nèi)的ATP結(jié)合區(qū)也就是核苷酸結(jié)合區(qū)（NBD），這兩個(gè)單體組合成位于細(xì)胞膜上的一個(gè)能量依賴性泵。近年來發(fā)現(xiàn)P-gp有多種的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，這些不同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可能反映了其本身存在的多種結(jié)構(gòu)，也可能反映其在藥物運(yùn)輸中的不同構(gòu)象，這都值得進(jìn)一步研究[6]。

目前認(rèn)為P-gp在分解ATP供給能量的同時(shí)，可以將腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的親脂性化學(xué)藥物排到細(xì)胞外，致使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低于殺傷濃度而使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR，因此一些親脂性藥物可以競爭性抑制P-gp外排化療藥物的功能。同時(shí)P-gp誘導(dǎo)的MDR腫瘤中可同時(shí)檢測到高水平的蛋白激酶C（PKC），PKC主要通過磷酸化P-gp藥物結(jié)合位點(diǎn)的絲氨酸而增強(qiáng)其外排化療藥物的功能[7-8]。

P-gp也可與一些與其功能上不相關(guān)的復(fù)合物發(fā)生相互作用，包括化療藥物、類固醇、線形或環(huán)形多肽、熒光染料、親離子基等，這些復(fù)合物的結(jié)構(gòu)大多是含有苯環(huán)而且是相對疏水性的。然而，只有少數(shù)的受體可以直接檢測到，大多數(shù)是通過細(xì)胞過表達(dá)P-gp識別的。

3 P-gp與腫瘤MDR

研究表明：許多腫瘤原發(fā)性或獲得性耐藥均與 P-gp高水平表達(dá)密切相關(guān)[9-10]。基于對正常組織中P-gp表達(dá)水平的研究，人們根據(jù)腫瘤組織不同的P-gp表達(dá)水平，可將腫瘤分為三大類：第1類為化療前就高水平表達(dá)P-gp的腫瘤群，而且這些腫瘤一般起源于高度或中度表達(dá)P-gp的正常組織或器官，臨床表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥，包括肝癌、胰腺癌、腎癌、結(jié)腸癌等；第2類為中度水平表達(dá)P-gp的腫瘤，包括乳腺癌、軟組織肉瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤等，該類腫瘤最初對化療敏感并可達(dá)到完全緩解，但復(fù)發(fā)率較高而且易產(chǎn)生獲得性耐藥；第3類則為P-gp表達(dá)水平較低或檢測陰性的腫瘤，如頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌、急性白血病等，它們對化療藥物極為敏感，一般效果顯著，但和第2類相似，也易產(chǎn)生獲得性耐藥。因此在化療前后檢測病人腫瘤組織的P-gp表達(dá)情況不僅可以根據(jù)腫瘤對化療藥物的敏感度有針對性地選擇化療藥物，也可以根據(jù)治療過程中P-gp水平的變化判斷是否發(fā)生MDR，以便及時(shí)調(diào)整化療方案，而且某些腫瘤P-gp的水平還可以作為一項(xiàng)預(yù)后檢測指標(biāo)。所以在臨床治療過程中檢測P-gp表達(dá)水平具有一定的意義。

在腫瘤治療過程中化療藥物是引起 P-gp過表達(dá)的一個(gè)重要原因，同時(shí)化療過程中的輔助用藥也可誘導(dǎo)P-gp的過表達(dá)，這就加大了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR的發(fā)生率。如通過抑制P-gp的過表達(dá)來逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR，將大大提高臨床惡性腫瘤化療的治療效果。目前針對P-gp介導(dǎo)的MDR的逆轉(zhuǎn)研究主要圍繞著以下幾個(gè)方面。

3.1 P-gp抑制劑

P-gp抑制劑作為逆轉(zhuǎn)的一種方法，已被廣泛深入研究，根據(jù)其研發(fā)的時(shí)間順序分為三代。20世紀(jì)80年代生產(chǎn)了第1代P-gp抑制劑，如免疫抑制劑環(huán)孢素A等；鈣通道阻滯藥維拉帕米等；鈣調(diào)蛋白阻滯藥氯丙嗪等，它們均為親脂性化合物，可通過與化療藥物競爭性或非競爭性結(jié)合P-gp，抑制其跨膜泵作用，減少化療藥物的外排。但是它們與P-gp的結(jié)合特異性非常低，而且需要增大應(yīng)用劑量才能達(dá)到抑制P-gp的功能，這對人體將產(chǎn)生很強(qiáng)的毒副作用，而某些逆轉(zhuǎn)劑本身就是體內(nèi)其他轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和酶系統(tǒng)的底物，這樣會干擾體內(nèi)的一些正常代謝，特別是與化療藥物之間可產(chǎn)生藥物代謝動力學(xué)方面的影響。這在很大程度上限制了它們的臨床應(yīng)用[11]。

第2代P-gp抑制劑是在第1代抑制劑結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上改造合成的，主要包括PSC-833（環(huán)孢素D衍生物）、Biricodar和 VX-710等，雖然它們和P-gp親和力更強(qiáng)，并且沒有免疫抑制副作用，細(xì)胞毒性副作用也較低；但是它們?nèi)狈μ禺愋?，同樣抑制正常組織P-gp功能，而且還抑制細(xì)胞色素P450 3A的功能，影響藥物代謝[12]，因此它們的研究也受到一定的限制。

以 tariquidar、OC144-093、zosuquidar、elacridar為代表的第3代P-gp抑制藥物對P-gp親和力更高，而且對依賴細(xì)胞色素P450 3A的藥物代謝影響很小[13]，然而它們在達(dá)到抑制 P-gp功能劑量時(shí)，仍有一定的細(xì)胞毒性，目前 tariquidar、zosuquidar等第 3代 P-gp抑制藥物還處于臨床試驗(yàn)階段[14]。腸上皮細(xì)胞中的P-gp是影響新藥研發(fā)的一個(gè)重要問題，因其可導(dǎo)致新藥物的吸收不良，從而使臨床治療無效?，F(xiàn)在許多制藥公司通常將檢測藥物與P-gp的相互作用作為其藥物研發(fā)過程中的一部分。而目前的P-gp抑制劑在治療癌癥的臨床試驗(yàn)中的結(jié)果是令人失望的[15-16]，可能是因?yàn)檫@些研究受到了一定的限制，如病人選擇標(biāo)準(zhǔn)限制等。此外，目前的研究對探索應(yīng)用食物或植物的天然成分作為P-gp抑制劑有很大興趣，這可為第4代產(chǎn)品的發(fā)展提供一個(gè)有用的指導(dǎo)[16]。

3.2 抑制P-gp表達(dá)

除了上述的藥物抑制劑外，還可以通過抑制P-gp的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR。除了化療藥物和輔助藥物可以誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)外，腫瘤細(xì)胞的某些生物學(xué)改變也會影響P-gp的表達(dá)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)P-gp在轉(zhuǎn)錄水平受多種信號機(jī)制調(diào)節(jié)，如缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）[17]、p53[18]、染色體重排[19]、基因的甲基化修飾及乙酰化修飾等[20-21]；轉(zhuǎn)錄后受微小RNA（microRNA）調(diào)節(jié)[22-23]，這些信號的改變最終都會影響 P-gp的表達(dá)水平。

而拮抗P-gp表達(dá)最直接的方法就是反義核酸技術(shù)，如反義寡核苷酸技術(shù)、反義RNA技術(shù)、核酶技術(shù)等。反義寡核苷酸是一類廣泛存在于生物體的基因調(diào)控分子，能通過堿基對與互補(bǔ)鏈雜交，特異地與靶細(xì)胞mRNA結(jié)合，阻止mRNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯，使蛋白質(zhì)表達(dá)受阻，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤的MDR。Nadali F[24]等利用反義寡核苷酸在轉(zhuǎn)錄水平逆轉(zhuǎn)了白血病細(xì)胞的MDR。但是反義寡核苷酸容易發(fā)生降解，以致作用短暫。核酶是正常存在于細(xì)胞內(nèi)的一類具有RNA限制性內(nèi)切酶活性的小分子RNA，它能與靶RNA分子特定位點(diǎn)特異結(jié)合，切割阻斷目的基因的表達(dá)，因此可以設(shè)計(jì)針對MDR1基因的核酶，使其在特定位點(diǎn)對靶RNA進(jìn)行切割，阻斷P-gp的形成，從而逆轉(zhuǎn)MDR。目前在下調(diào) P-gp表達(dá)方面，研究較多的是 RNA干擾（RNA interference，RNAi）技術(shù)，其基本原理是內(nèi)源性或外源性雙鏈短RNA與細(xì)胞內(nèi)切酶形成誘導(dǎo)沉默復(fù)合體 （RNA induced silencing complex，RISC），然后以干擾小RNA（siRNA）為模板，特異識別與其同源的靶mRNA，誘導(dǎo)其產(chǎn)生特異性降解，從而抑制基因表達(dá)。siRNA是一段長為20～25個(gè)核苷酸組成的雙股RNA，具有很高的特異性，既不影響其他蛋白表達(dá)，也不會影響體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)，在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。近年來，關(guān)于P-gp siRNA在逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR方面的研究也比較多[25-27]，也得到肯定的結(jié)果，為逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR開辟了新的途徑。

3.3 基因工程抗體

抗 P-gp單克隆抗體也可以作為抑制腫瘤MDR的藥物[28]。單克隆抗體可特異性結(jié)合P-gp抗原表位，且不會影響細(xì)胞色素P450 3A依賴的藥物代謝。目前通過基因工程手段已經(jīng)可以制備人源化單克隆抗體、完全人源抗體、小分子人源抗體等。例如：以耐藥細(xì)胞或耐藥組織細(xì)胞膜蛋白作為抗原，篩選通過噬菌體展示技術(shù)制備的小分子抗體庫，從庫中篩選出抗P-gp的小分子人源抗體，可特異性識別、結(jié)合P-gp的胞外膜部分，從而逆轉(zhuǎn)MDR。將具有細(xì)胞毒性的化療藥物與小分子抗體相連，借助抗原抗體結(jié)合的特性可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向運(yùn)輸，因小分子抗體的分子量小，在體內(nèi)更容易進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而深入到表達(dá)P-gp的腫瘤組織中，同時(shí)其代謝速度快對正常的組織細(xì)胞影響小，而且人源小分子抗體在逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的同時(shí)不會引起機(jī)體的變態(tài)性免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)在取得良好的靶向化療治療效果的同時(shí)，將不良反應(yīng)控制在最低水平?？筆-gp的小分子抗體無論是在制定化療方案前對個(gè)體是否產(chǎn)生MDR的診斷上，還是在已產(chǎn)生MDR的個(gè)體治療上，都具有深遠(yuǎn)的開發(fā)和應(yīng)用前景及較高的應(yīng)用價(jià)值。

4 展望

腫瘤細(xì)胞MDR已成為腫瘤病人化療失敗的主要因素，目前研究已經(jīng)證明腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)MDR多與P-gp過量表達(dá)有關(guān)，它已成為腫瘤化療的最主要障礙之一。通過競爭性或非競爭性抑制P-gp功能，或直接降低P-gp的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR具有重要的臨床應(yīng)用意義?，F(xiàn)在使用的逆轉(zhuǎn)劑大多副作用比較大，臨床應(yīng)用受到很大限制，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，將來可能找到更多的辦法來克服腫瘤的耐藥性，更好地指導(dǎo)臨床化療，使腫瘤的治療取得突破性的進(jìn)展。

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P-glycoprotein and the Research Progress on Reversal of P-glycoprotein-mediated Multidrug Resistance of Tumor Cells

Wang Qing，Liu Qian，Zhang Xuemei
（Medical College of Dalian University,Liaoning Dalian 116622，China）

With the wide use of chemotherapy drugs，multidrug resistance （MDR）is considered as one o f the major reasons causing chemotherapy failure.The multidrug resistance mediated by P-glycoprotein （P-gp）has recently become a hot research topic.This paper briefly introduced the structure and organization distribution of P-gp and the research progress of P-gp mediated multidrug resistance of tumor cells and its reversal strategy.

P-glycoprotein（P-gp）；Tumor Cell；Multidrug Resistance（MDR）

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.03.009

2012-09-06）

國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目課題（2009BAK61B04）

王清，女，在讀碩士。研究方向：基因工程抗體。E-mail：wangqing_5566@163.com

張學(xué)梅，女，副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：基因工程抗體和糖尿病發(fā)病免疫學(xué)機(jī)制研究。通訊作者E-mail：zhangxue_m@163.com