尾加壓素Ⅱ與心血管疾病關(guān)系研究進(jìn)展

方 放，錢曉明

尾加壓素Ⅱ（Urotensin，U－Ⅱ）最早是在硬骨魚的脊髓尾部神經(jīng)分泌系統(tǒng)分離出來的一種生長(zhǎng)抑素環(huán)肽，1998年Coulouarn等首次在人體中克隆出U－Ⅱ（hU－Ⅱ）。hU－Ⅱ及其受體的分布提示它們可能在心血管系統(tǒng)的生理功能和病理生理功能方面發(fā)揮著重要作用。本文就U－Ⅱ與心血管疾病的關(guān)系作一綜述。

1 尾加壓素及其受體在心血管系統(tǒng)中的分布

目前已知，不同物種U－Ⅱ的結(jié)構(gòu)有差異；如魚類U－Ⅱ由11個(gè)氨基酸殘基組成，蛙類U－Ⅱ由13個(gè)氨基酸殘基組成，而人類U－Ⅱ是由其前體水解形成的唯一具有生物活性的11個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)肽。不同物種的U－Ⅱ都有一環(huán)形結(jié)構(gòu)，即C末端的六肽序列：半胱氨酸－苯丙氨酸－色氨酸－賴氨酸－酪氨酸－半胱氨酸（C－W－F－K－Y－C）［1］。此環(huán)狀中心高度保守，是 U－Ⅱ的活性中心。

U－Ⅱ及其受體分布很廣泛。在心血管系統(tǒng)中，Ames等［2］采用免疫擴(kuò)散法觀察到心肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、脂質(zhì)沉積的平滑肌細(xì)胞和吞噬細(xì)胞內(nèi)都含有U－Ⅱ，提示U－Ⅱ在心血管疾病中可能發(fā)揮重要作用。hU－Ⅱ受體（UT）在人類多種組織中表達(dá)，特別是心血管系統(tǒng)，包括左心房、左心室、冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈等［2－4］。

2 尾加壓素Ⅱ在心血管系統(tǒng)中的生理效應(yīng)

2.1 尾加壓素Ⅱ的心臟效應(yīng) U－Ⅱ有調(diào)節(jié)心肌功能的效應(yīng)。Russell等［5］體外實(shí)驗(yàn)表明U－Ⅱ?qū)θ说男姆亢托氖矣姓约×ψ饔茫籙－Ⅱ呈濃度依賴性增加右心房肌小梁的收縮力，同時(shí)，20 nmol／L hU－Ⅱ可輕度增加右心室肌小梁的收縮力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Le Mevel等［6］向清醒鱒魚動(dòng)脈內(nèi)注射小劑量U－Ⅱ引起鱒魚心率減慢，而大劑量U－Ⅱ除引起鱒魚心動(dòng)過緩?fù)?，還引起持續(xù)的心輸出量減少，該效應(yīng)能被α－腎上腺素能受體阻斷劑酚妥拉明阻斷。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小劑量的U－Ⅱ可使心輸出量輕度增加，大劑量U－Ⅱ（＞30mol／L）則使心功能呈劑量依賴性下降，心排出量減少，心率減慢，心室內(nèi)壓上升速率降低，心肌收縮功能抑制［2］。

2.2 尾加壓素Ⅱ的血管效應(yīng) U－Ⅱ是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。然而對(duì)于不同的種屬、不同的作用部位，U－Ⅱ?qū)ρ艿淖饔糜泻艽蟛町?。Ames等［2］使用U－Ⅱ靜脈注射麻醉非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)U－Ⅱ可顯著增加總外周阻力。另一組研究在離體血管的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，U－Ⅱ刺激大鼠胸主動(dòng)脈的收縮，其收縮效應(yīng)呈濃度依賴性［7］。然而用U－Ⅱ靜脈注射清醒大鼠，發(fā)現(xiàn)U－Ⅱ可劑量依賴性引起大鼠腸系膜及后肢血管舒張［8］。另外，U－Ⅱ可舒張大鼠離體冠狀動(dòng)脈，此效應(yīng)可被一氧化氮合酶抑制劑阻斷［9］。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，U－Ⅱ可引起動(dòng)脈血管廣泛收縮，但是其對(duì)靜脈血管效應(yīng)較差［10］。對(duì)于人體血管的作用，U－Ⅱ可引起人冠狀動(dòng)脈、乳動(dòng)脈、隱靜脈和臍靜脈的收縮，其收縮動(dòng)脈血管作用是內(nèi)皮素1的50多倍，縮靜脈血管作用約為內(nèi)皮素1的10倍［11］。健康人肱動(dòng)脈注入 U－Ⅱ后發(fā)現(xiàn)前臂血流量降低，提示U－Ⅱ可引起人體肱動(dòng)脈起收縮［12］；U－Ⅱ?qū)θ祟愋》蝿?dòng)脈（內(nèi)徑大約70μm）和人類腹部主動(dòng)脈（內(nèi)徑大約20μm）也有較強(qiáng)的舒張效應(yīng)［13］。有研究表明U－Ⅱ有能收縮臍靜脈和隱靜脈［11，14］，且其效應(yīng)強(qiáng)于內(nèi)皮素1的靜脈收縮作用。

2.3 尾加壓素Ⅱ的促細(xì)胞增殖效應(yīng) U－Ⅱ是一種強(qiáng)烈的絲裂原，可以刺激多種細(xì)胞增殖。張勇剛等［15］采用3H－胸腺嘧啶摻入法研究U－Ⅱ?qū)?xì)胞的促絲裂作用，發(fā)現(xiàn)U－Ⅱ能促進(jìn)體外培養(yǎng)的大鼠動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞以及腎系膜細(xì)胞DNA合成，3H－胸腺嘧啶摻入增加，并在一定濃度范圍呈劑量依賴性。彭公永等［16］在兔實(shí)驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)U－Ⅱ能促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖。另外，U－Ⅱ還能促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、心肌成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成增加，促進(jìn)心肌膠原沉積，并參與了心肌重塑過程。Tzanidis等［17］對(duì)心肌梗死后大鼠心力衰竭模型研究發(fā)現(xiàn)，梗死后心肌重構(gòu)與心臟中U－Ⅱ受體基因表達(dá)明顯增加有關(guān)。

3 尾加壓素Ⅱ與心血管疾病

3.1 尾加壓素Ⅱ與充血性心力衰竭 Douglas等［18］2002年提出hU－Ⅱ和充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)hU－Ⅱ及其受體mRNA在終末期CHF患者的心肌細(xì)胞中明顯表達(dá)，而在早期CHF患者心肌細(xì)胞中表達(dá)明顯減少，在健康對(duì)照組心肌細(xì)胞中沒有或極少有表達(dá)，心內(nèi)膜下心肌細(xì)胞較心外膜下和心肌細(xì)胞有更強(qiáng)的hU－Ⅱ表達(dá)。該研究中終末期CHF患者心臟U－Ⅱ表達(dá)上調(diào)，而且其表達(dá)集中在受損的心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，提示hU－Ⅱ可能在CHF的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。Russell等［19］研究表明充血性心力衰竭患者主動(dòng)脈根部血中hU－Ⅱ含量明顯高于無心力衰竭胸痛患者；同時(shí)，無論非缺血性心肌病心力衰竭患者還是缺血性心肌病心力衰竭患者，其主動(dòng)脈根部hU－Ⅱ含量均高于同類無心力衰竭的患者，提示hU－Ⅱ含量升高與疾病原因并無明顯關(guān)系而與心功能密切相關(guān)。Lapp等［20］研究發(fā)現(xiàn)hU－Ⅱ與左心室舒張末壓正相關(guān)，與紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)，NYHAⅢ級(jí)患者循環(huán)hU－Ⅱ明顯高于NYHAⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者，而NYHAⅠ級(jí)和Ⅱ級(jí)之間無明顯差別，hU－Ⅱ與腦利鈉肽明顯相關(guān)，表明血漿hU－Ⅱ明顯升高與冠心病患者心功能損害成正比。因此，多項(xiàng)研究表明，血漿hU－Ⅱ水平升高對(duì)診斷充血性心力衰竭可能是有效的生物學(xué)指標(biāo)，干預(yù)hU－Ⅱ通路的藥物可能在治療充血性心力衰竭中發(fā)揮作用。

3.2 尾加壓素Ⅱ與冠心病 近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化病變處hU－Ⅱ及其受體表達(dá)增多，提示hU－Ⅱ在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病中可能發(fā)揮著重要作用。Maguire等［21］認(rèn)為hU－Ⅱ?qū)跔顒?dòng)脈小血管的收縮作用明顯大于心外膜的大血管，hU－Ⅱ有致冠狀動(dòng)脈痙攣的作用。方石虎等［22］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者血漿U－Ⅱ水平逐漸減低，并且較正常人U－Ⅱ水平顯著降低，推測(cè)血漿U－Ⅱ減少的機(jī)制可能為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊聚集了更多的U－Ⅱ，使血漿U－Ⅱ含量就相對(duì)減少，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。提示血漿U－Ⅱ水平的這種變化可能與冠心病的病情程度及斑塊的穩(wěn)定與否有關(guān)，可作為冠心病患者突發(fā)事件的臨床觀察指標(biāo)。同時(shí)，由于其血漿濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于組織濃度，推測(cè)U－Ⅱ可能主要以自分泌／旁分泌途徑發(fā)揮作用。張麗芳等［23］研究發(fā)現(xiàn)血漿尾加壓素Ⅱ濃度與冠狀動(dòng)脈病變?cè)u(píng)分正相關(guān)，是繼年齡、血糖異常、高血壓之后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在嚴(yán)重冠脈病變患者血漿中尾加壓素Ⅱ水平顯著升高，并且尾加壓素Ⅱ水平與冠脈病變程度明顯正相關(guān)。

已知經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）后再狹窄的發(fā)生與血管的彈性回縮、血管新生內(nèi)膜增厚及血管平滑肌細(xì)胞增生的關(guān)系密切，有研究發(fā)現(xiàn)U－Ⅱ可能參與這一病理過程。方石虎等［24］采用放射免疫法測(cè)定50例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血漿U－Ⅱ水平，結(jié)果表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療前后比較U－Ⅱ水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PTCA或支架置入造成局部血管內(nèi)膜撕裂和斑塊破裂釋放U－Ⅱ，導(dǎo)致血漿U－Ⅱ水平升高，從而反饋致冠狀動(dòng)脈血管收縮，并刺激血管平滑肌增殖，參與再狹窄的發(fā)病過程。U－Ⅱ在PTCA后再狹窄中的地位、作用、機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.3 尾加壓素Ⅱ與高血壓病 國(guó)內(nèi)外許多研究表明U－Ⅱ在高血壓的發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用，但是對(duì)血壓的影響較為復(fù)雜。Cheung等［25］研究表明，高血壓患者血漿U－Ⅱ明顯高于正常對(duì)照組，收縮壓與血漿U－Ⅱ明顯相關(guān)。另一組研究則證實(shí)血漿U－Ⅱ水平高的高血壓組患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及頸動(dòng)脈斑塊、收縮壓水平均高于對(duì)照組［26］。說明在高血壓及頸動(dòng)脈粥樣硬化中血漿U－Ⅱ的增高可能起重要作用。但周啟林等［27］研究結(jié)果顯示hU－Ⅱ可能未參與原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展。

4 展 望

U－Ⅱ是近年來發(fā)現(xiàn)的新的血管活性肽，U－Ⅱ?qū)π?、腎、肝等器官功能作用的研究日益引起了人們熱切關(guān)注，尤其在心血管領(lǐng)域，U－Ⅱ?qū)Χ喾N疾病的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮著重要的作用，隨著研究的進(jìn)一步深入，相信通過對(duì)U－Ⅱ受體、抗體的相關(guān)研究，挖掘出U－Ⅱ受體阻滯劑及拮抗劑，將會(huì)為心血管疾病的預(yù)防、診斷及治療提供新的靶點(diǎn)。

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