完全型雄激素不敏感綜合征2例報道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

董曉超 金杭美

完全型雄激素不敏感綜合征2例報道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

董曉超 金杭美

雄激素不敏感綜合征（androgen insensitivity syndrome,AIS）又稱睪丸女性化綜合征（testicular feminization syndrome, TFS），是男性假兩性畸形中的常見類型，首先由John Morris于1953年報道并命名，而后根據(jù)雄激素不敏感程度又分為完全型（CAIS）、部分型（PAIS）及輕微型（MAIS）3類，發(fā)病率占出生男嬰的1/99000～1/20 000[1-2]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院近期收治2例CAIS，結(jié)合文獻(xiàn)對該病的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)及治療預(yù)后等進(jìn)行分析。

例1社會性別女性，34歲，已婚。因外陰腫痛來院就診。20歲時因月經(jīng)未來潮檢查發(fā)現(xiàn)子宮缺如但未進(jìn)一步診治，28歲結(jié)婚后性生活不滿意亦未就醫(yī)，否認(rèn)相關(guān)疾病家族史，母親染色體核型分析正常。體格檢查：身高163cm，體重60kg，女性表型，無胡須與喉結(jié)，腋毛稀少，乳房發(fā)育良好，但乳頭較小、乳暈色淺，雙側(cè)腹股溝區(qū)未觸及腫物。婦科檢查：女性外陰，陰毛稀少，左側(cè)大陰唇紅腫，皮下可觸及一直徑約4cm實(shí)性腫物，邊界欠清，壓痛明顯，右側(cè)大陰唇無紅腫，皮下可觸及一直徑約2.5cm實(shí)性腫物，邊界清，無壓痛，陰道深約4cm，頂端呈盲端，宮頸未見，子宮與雙側(cè)附件均未觸及。B超檢查：雙側(cè)大陰唇內(nèi)包塊（睪丸組織考慮，左側(cè)伴感染），盆腔內(nèi)未見子宮及卵巢樣回聲。血清性激素水平測定：黃體生成素16.87U/L，卵泡刺激素12.01U/L，睪酮16.2nmol/L，雌二醇136.2pmol/L，孕酮15.83 nmol/L，泌乳素12.6ng/ml。外周血染色體核型分析：46XY。外生殖器皮膚成纖維細(xì)胞雄激素結(jié)合能力測定：陰性。經(jīng)抗炎治療后行雙側(cè)性腺切除+雙側(cè)腹股溝環(huán)高位結(jié)扎+陰道成形術(shù)，術(shù)中見雙側(cè)性腺直徑均約3cm，其中左側(cè)性腺內(nèi)可觸及一直徑約0.5cm結(jié)節(jié)。術(shù)后病理檢查：雙側(cè)睪丸組織呈錯構(gòu)瘤樣增生（Pick腺瘤），未見生精現(xiàn)象，左側(cè)局部伴大量淋巴漿細(xì)胞浸潤及微膿腫形成。出院后繼續(xù)予雌激素治療。

例2社會性別女性，17歲，未婚；無性生活史。因月經(jīng)未來潮來院就診。否認(rèn)相關(guān)疾病家族史，母親染色體核型分析正常。體格檢查：身高165cm，體重46kg，女性表型，無胡須與喉結(jié)，腋毛稀少，乳房發(fā)育良好，但乳暈色淺，雙側(cè)腹股溝區(qū)均可觸及一直徑約2cm囊實(shí)性腫物，邊界清，無壓痛。婦科檢查：女性外陰，陰毛稀少，雙側(cè)大陰唇下未觸及腫物，處女膜完整，探針查陰道深約3cm，肛查子宮與雙側(cè)附件均未觸及。B超檢查：雙側(cè)腹股溝區(qū)囊性塊（睪丸組織可能），盆腔內(nèi)未見子宮及卵巢樣回聲。血清性激素水平測定：黃體生成素64.13U/L，卵泡刺激素61.28U/L，睪酮23.9nmol/L，雌二醇109.6pmol/L，孕酮1.72nmol/L，泌乳素7.4ng/ml。外周血染色體核型分析：46XY。外生殖器皮膚成纖維細(xì)胞雄激素結(jié)合能力測定：陰性。入院后行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)，術(shù)中見雙側(cè)性腺位于腹股溝管上方，直徑均約2cm，未觸及明顯結(jié)節(jié)。術(shù)后病理檢查：雙側(cè)睪丸組織伴左側(cè)腺瘤樣結(jié)節(jié)形成，未見生精現(xiàn)象。出院后繼續(xù)予雌激素治療。

討論AIS是一種與雄激素受體編碼基因突變密切相關(guān)的疾病，目前已知的突變類型已超過800種[1]?；颊呷旧w核型為46XY，使胚胎性腺發(fā)育成睪丸并分泌雄激素，但雄激素受體卻因基因突變而缺失或減少，導(dǎo)致靶器官對雄激素不敏感（雄激素抵抗），雄激素的生物學(xué)效應(yīng)完全或部分喪失，使睪丸下降受限成為隱睪，中腎管發(fā)育障礙難以形成附睪、精囊及輸精管，而睪丸分泌的副中腎管抑制因子又能阻礙子宮、輸卵管及陰道上部的分化，從而在睪丸分泌的雌激素與雄激素外周轉(zhuǎn)化的雌激素共同作用下最終形成不同程度的女性化外觀與外生殖器表型。研究還發(fā)現(xiàn)，CAIS中70%是X連鎖隱性遺傳病，通過女性攜帶者遺傳給后代，后代中女性50%為攜帶者，男性50%患病，另有30%為基因新生突變所致[2-3]。本文中2例患者均無AIS家族史，且母親染色體核型正常，故考慮為基因突變致病。目前對AIS的研究已深入到分子水平，但其臨床診斷尚需結(jié)合癥狀體征、性激素水平、染色體檢查及家族遺傳病史綜合考慮，并排除先天性無陰道綜合征與單純性腺發(fā)育不全綜合征引起的原發(fā)性閉經(jīng)、先天性腎上腺皮質(zhì)增生導(dǎo)致的男性化現(xiàn)象以及其他原因造成的男性假兩性畸形，有條件者還可取外生殖器皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)測定雄激素結(jié)合能力并應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)鑒定基因突變明確病因?qū)W診斷[4]。

AIS的臨床表現(xiàn)變異性較大，患者常因原發(fā)性閉經(jīng)、生殖器畸形、腹股溝或大陰唇腫物就診，其體征的多樣性取決于雄激素不敏感的程度，臨床上據(jù)此將AIS分為3類，即CAIS、PAIS及MAIS[5-6]。CAIS患者的女性化程度高，無胡須與喉結(jié)，乳房發(fā)育較好，但通常乳頭偏小、乳暈色淺，腋毛和陰毛稀疏，外陰呈女性，陰道呈短淺盲端，無子宮與輸卵管，睪丸可位于腹盆腔、腹股溝管或大陰唇等睪丸下降途徑中的任何部位，血清性激素水平測定顯示睪酮與卵泡刺激素多正常或高于正常男性水平，雌二醇高于正常男性但相當(dāng)于女性卵泡期水平，黃體生成素水平因睪酮對下丘腦-垂體系統(tǒng)的負(fù)反饋異常而升高，睪丸病理檢查可見大量無生精功能的曲細(xì)精管，無附睪和輸精管。相比之下，PAIS患者因雄激素受體活性部分存留而具有不同程度的男性化表現(xiàn)，如有胡須與喉結(jié)、聲音增粗、皮膚粗糙，外生殖器形成從類似正常女性到接近正常男性的廣泛表型，如陰蒂肥大、陰唇融合、尿道下裂。MAIS患者因僅有輕微的雄激素抵抗而呈男性表型，在青春期后出現(xiàn)男性化不足，如男性乳房發(fā)育、陰莖偏小、性毛稀疏、少精液癥或男性不育。

AIS患者出生后應(yīng)根據(jù)外陰性別傾向與手術(shù)治療預(yù)期選擇合適的社會性別撫養(yǎng)，在生長發(fā)育期間給予必要的心理調(diào)節(jié)，并盡早重建外生殖器使之與撫養(yǎng)性別一致。對于女性社會性別的CAIS患者，臨床治療的關(guān)鍵在于適時的睪丸切除和必要的陰道重建。

CAIS患者的睪丸有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險，主要是睪丸發(fā)育異常導(dǎo)致原始生殖細(xì)胞成熟障礙，可在曲細(xì)精管內(nèi)逐漸形成腫瘤前驅(qū)病變（小管內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤未定類型/原位癌），繼續(xù)發(fā)展可形成精原細(xì)胞瘤、性母細(xì)胞瘤等多種生殖細(xì)胞腫瘤，而持續(xù)高水平的黃體生成素還可使睪丸間質(zhì)異常增生，形成支持細(xì)胞瘤、間質(zhì)細(xì)胞瘤等非生殖細(xì)胞腫瘤[1，5-6]。由于研究范圍的限制與調(diào)查方法的差異，CAIS患者的睪丸腫瘤發(fā)病率尚無準(zhǔn)確估計，以往報道為0.8%～22%[7]，最近研究顯示為14%[8]，且在青春期前僅為0.8%～2%[9]，至青春期后隨年齡增長可高達(dá)30%以上[1]，可見早期切除睪丸可預(yù)防腫瘤發(fā)生。然而過早切除睪丸會導(dǎo)致患者雌激素缺乏，不利于青春期骨骼生長和女性第二性征發(fā)育。因此，睪丸切除的具體時機(jī)尚無定論，預(yù)防性睪丸切除的時機(jī)選擇受到腫瘤篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性、家族其他患者睪丸惡變的病史及患者對手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的承受力等多因素影響[8]。目前對CAIS患者多建議在青春期后切除睪丸，一旦身高與乳房發(fā)育成熟即可行睪丸切除術(shù)，但若在青春期前發(fā)現(xiàn)睪丸惡變傾向則需及時切除，而無論何時切除睪丸，術(shù)后均需補(bǔ)充雌激素以維持女性性征，預(yù)防骨質(zhì)疏松[1-2]。腹腔內(nèi)的睪丸可在腹腔鏡下切除，腹股溝或大陰唇內(nèi)的睪丸可行腹股溝管探查術(shù)或在疝修補(bǔ)術(shù)中切除，必要時可聯(lián)合使用腹腔鏡手術(shù)[1，5，8]。本文中2例患者均已適應(yīng)女性社會性別，且身高與乳房也已發(fā)育良好，治療上即行睪丸切除術(shù)。2例患者的睪丸病理檢查均提示有支持細(xì)胞良性腫瘤，其中第1例已形成Pick腺瘤，而第2例也已有腺瘤樣改變，這種現(xiàn)象似又證實(shí)了CAIS患者的睪丸確有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險，且腫瘤的性質(zhì)可能隨年齡增長而逐漸衍變或轉(zhuǎn)化，但何時轉(zhuǎn)化尚待進(jìn)一步研究。

CAIS患者的外生殖器呈女性表型，若選擇女性社會性別多無需外陰整形。但患者的陰道往往較短或僅呈淺窩狀，有研究發(fā)現(xiàn)CAIS患者青春期后的平均陰道長度僅2.5～3cm[10]，故在必要時需重建陰道以滿足其正常性生活與心理發(fā)育所需。陰道重建的方法包括陰道擴(kuò)張非手術(shù)療法與陰道成形手術(shù)療法兩類。陰道擴(kuò)張術(shù)是患者自行使用陰道擴(kuò)張器具（陰道模具）對有一定長度的陰道盲端進(jìn)行持續(xù)頂壓從而逐漸使陰道達(dá)到理想深度的方法，而陰道成形術(shù)是通過手術(shù)進(jìn)行陰道造穴并選擇適宜的陰道替代組織覆蓋人工腔穴從而延長陰道。已有研究表明[1-2]，即使陰道盲端僅為一淺窩，使用陰道擴(kuò)張術(shù)也多能成功糾正陰道發(fā)育不全，甚至有部分患者通過性交也能使陰道得以自然擴(kuò)張達(dá)到與使用陰道模具相似的效果。一旦患者開始有規(guī)律的性生活即可暫緩使用陰道擴(kuò)張器，但若長時間缺乏性生活就應(yīng)繼續(xù)行陰道擴(kuò)張。陰道擴(kuò)張療法雖然療程較長，而且可能會對患者帶來身體與心理上的不適，但仍不失為一種簡單、安全、有效的方法，現(xiàn)已被視為是CAIS患者陰道重建的一線療法，而陰道成形術(shù)因術(shù)后可能出現(xiàn)感染、出血、組織壞死、瘢痕狹窄等并發(fā)癥，且患者同樣需要使用陰道模具輔助治療，故僅建議在陰道擴(kuò)張治療無效，患者主動要求并充分了解手術(shù)風(fēng)險，同時具備術(shù)后獨(dú)立放置陰道模具的能力時實(shí)施。因此，對于陰道短淺的CAIS患者，應(yīng)根據(jù)病情與意愿選擇適當(dāng)?shù)年幍乐亟ǚ椒?。本文中?患者因婚后長期性生活不滿意要求陰道手術(shù)整形，故術(shù)中加行陰道成形術(shù)，且為預(yù)防術(shù)后發(fā)生腹股溝疝，在切除睪丸的同時行腹股溝環(huán)高位結(jié)扎術(shù)。相對而言，例2患者雖陰道也較短淺，但因其年齡較小，目前無性生活需求與手術(shù)意愿，故暫未作處理，建議婚前評估，必要時可再行陰道重建治療。

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2012-09-07）

（本文編輯：胥昀）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（董曉超）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科（金杭美）

金杭美，E-mail:jinhm@zju. edu.cn