趨化因子CXC在上皮性卵巢癌形成中的作用

崔開宇 仝進毅

趨化因子CXC在上皮性卵巢癌形成中的作用

崔開宇 仝進毅

趨化因子作為炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)引起了各領(lǐng)域廣泛的研究興趣。白細(xì)胞向炎癥部位趨化并使其復(fù)原的現(xiàn)象受多種類型細(xì)胞和組織的影響。它們除了具有已知的使細(xì)胞趨化聚集的功能，還有越來越多的證據(jù)表明，干擾這些相應(yīng)的功能可能會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移[1]。需要特別指出的是，趨化因子復(fù)雜的信號網(wǎng)可能會影響上皮性卵巢癌（epithelial ovarian caner，EOC）的發(fā)生與進展，因此對于趨化因子的研究在EOC的診斷與治療方面具有越來越重要的意義。

1 概述趨化因子CXC及其功能

趨化因子是一類結(jié)合肝素的細(xì)胞因子超家族，分子量在8～10kDa，由配體及其相應(yīng)受體組成[1]。趨化因子是新生血管形成的重要介質(zhì)。新生血管既包括正常生理性血管形成（如胚胎發(fā)育和月經(jīng)中的血管形成），也包括病理性血管生成。趨化因子在其中的作用并不僅是單純促血管生成，而是通過復(fù)雜的血管生成與抑制間相互作用的信號傳導(dǎo)來改變血管內(nèi)皮的性狀。趨化因子的配體通過其同源的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，該受體是由表達在細(xì)胞表面的7個跨膜蛋白組成，屬于A-視紫紅質(zhì)類家族[2]。

趨化因子在一級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上被分類為C、CC、CXC或CX3C，其中“X”代表可替換的非保守氨基酸，除“C”亞組以外所有趨化因子均含有共同的4個位置保守的半胱氨酸殘基，其中第1個與第3個和第2個與第4個半胱氨酸殘基之間以二硫鍵相連，形成三鏈的β-折疊結(jié)構(gòu)。對于趨化因子的命名是受體加“R”（如CXCR1），相應(yīng)的配體加“L”（如CXCL8）。依據(jù)CXC序列前是否存在“ELR（Glu-Leu-Arg）”谷氨酸-亮氨酸-精氨酸三個基序進一步將趨化因子CXC分為ELR+或ELR-亞族。

在過去的二十幾年里有許多關(guān)于趨化因子CXC在促進和抑制血管生成方面雙重作用的研究。新生成的血管和薄壁毛細(xì)血管網(wǎng)來自于原有血管是腫瘤生長與擴散的關(guān)鍵因素。一般來說ELR+CXC趨化因子通常通過與受體CXCR2相互作用介導(dǎo)血管生成，同時ELR+CXC還在諸如干細(xì)胞移植、淋巴細(xì)胞遷移和淋巴組織再生等方面起著不同的作用[2]。CXCR2通常在血管內(nèi)皮細(xì)胞和一些特殊的組織和細(xì)胞中表達，而ELR-CXC趨化因子與共同的受體CXCR3結(jié)合抑制血管新生[1]。ELR-趨化因子配體通過聚集固有性和適應(yīng)性免疫效應(yīng)細(xì)胞來達到抗腫瘤的效果（如CXCL9和CXCL10就可以來自腫瘤細(xì)胞的分泌），同時也可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖[2]。然而有兩種例外情況，一是CXCL4是ELR+趨化因子，它卻可以結(jié)合CXCR3起到抑制血管新生的作用；二是ELR-趨化因子CXCL12可與受體CXCR4結(jié)合促使血管生成[2]。因此，在評估趨化因子CXC家族功能時，必須考慮到ELR的狀態(tài)以及各趨化因子的同源受體情況。趨化因子的功能還可以通過廣泛的翻譯水平后修飾進行調(diào)控，從而對相應(yīng)的生物活性及功能進行調(diào)節(jié)與監(jiān)督[3]。

已有研究表明，除白細(xì)胞以外，成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都可以表達趨化因子及其受體[1-2]。重要的是癌組織的惡性部分及基質(zhì)有分泌趨化因子的功能，成對的趨化因子受體和配體能直接對腫瘤的存在與增殖起作用。來自于基質(zhì)細(xì)胞的趨化因子可能通過結(jié)合獲得性癌細(xì)胞受體這一功能來影響惡性細(xì)胞的生存狀態(tài)，加強其向富含趨化因子的環(huán)境轉(zhuǎn)移[4]。

2 趨化因子CXC在正常卵巢功能中的作用

卵巢的表面沒有腹膜覆蓋，直接暴露于腹腔的代謝與應(yīng)激環(huán)境中。女性整個生育期由于卵巢周期性排卵使卵巢上皮組織經(jīng)歷周期性損傷與修復(fù)，這個過程通常被認(rèn)為是炎癥引起的反應(yīng)，分泌大量的趨化因子、細(xì)胞因子、酶和生長因子。

趨化因子和細(xì)胞因子通過參與卵泡的發(fā)育與排卵、黃體的形成、功能與退化來調(diào)節(jié)卵巢功能。例如CXCL8可以通過介導(dǎo)中性粒細(xì)胞增加正常卵泡的形成，而抗CXCL8血清則可以抑制人絨毛膜促性腺激素誘導(dǎo)的排卵和中性粒細(xì)胞的活性。CXCL1也是中性粒細(xì)胞趨化因子，存在于卵泡液中并由卵巢基質(zhì)細(xì)胞表達，排卵后破裂的上皮細(xì)胞形成黃體，使白細(xì)胞浸潤和血管新生明顯增加。最近有研究表明，在正常輸卵管和卵巢表面的上皮細(xì)胞可表達CXCL12，而卵泡和卵母細(xì)胞中卻不表達[5]。還有報道稱經(jīng)過對卵巢周期的觀察，在排卵期正常卵巢組織中有CXCL10的表達。盡管這些趨化因子在卵巢的生理機制中所起的作用尚不明確，但可以肯定地是它們的存在對卵巢正常功能的維持有著極其重要的意義。

3 EOC

EOC占所有卵巢腫瘤的80%～95%，是婦科腫瘤中病死率最高的疾病。根據(jù)組織病理學(xué)通常將EOC分為透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性癌、漿液性癌等；其中漿液性上皮性癌是最常見的腫瘤類型，其他罕見的卵巢腫瘤包括混合型、未分化型和勃勒納瘤（Brenner）等[6]。一般習(xí)慣以FIGO對腫瘤進行分期，但現(xiàn)在有越來越多的證據(jù)表明，低分化和高分化腫瘤是由不相關(guān)的分子病理學(xué)引起不同的病因所致[7]。低度惡性腫瘤通常具有微乳頭狀結(jié)構(gòu)并多來源于交界性腫瘤，這些腫瘤被認(rèn)為是良性向惡性的進展的階段，通常表達KRAS或BRAF基因突變，并有明確的突變途徑，一般預(yù)后良好[8]。相比之下，在高度惡性的漿液性腫瘤中發(fā)現(xiàn)有大量的TP53基因突變，同時發(fā)現(xiàn)對于TP53的突變表達有高達80%的情況下無法明確其突變途徑，它們似乎是自發(fā)產(chǎn)生并在早期就發(fā)生了轉(zhuǎn)移且預(yù)后不良[8-9]。

4 趨化因子在卵巢癌的發(fā)生與進展中的作用

4.1 炎癥與卵巢表皮細(xì)胞 與其他類型的腫瘤類似，慢性炎癥是卵巢腫瘤生長與進展過程中及其重要的基本條件[10]。趨化因子作為炎癥的重要介質(zhì)發(fā)揮兩個主要作用：（1）負(fù)責(zé)激活免疫細(xì)胞并將其向腫瘤的惡性部位聚集；（2）在腫瘤的形成和進展過程中有調(diào)節(jié)、親和與抗血管生成效應(yīng)。腫瘤通過趨化因子CXC可以表現(xiàn)出多樣的生物學(xué)效應(yīng)且相互間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，因此鑒定趨化因子的分子類型是極其重要的，可以明確其到底具有抗腫瘤和防止復(fù)發(fā)的作用，還是相反具有促進腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用。

普遍認(rèn)為卵巢癌起源于卵巢表皮細(xì)胞，但目前有新的證據(jù)表明輸卵管纖毛也參與了卵巢癌形成，伴隨BRCA基因突變的女性卵巢癌癌前病變組織中往往含有輸卵管纖毛[11]。在Dicer-Pten去除鼠中，發(fā)生在輸卵管的漿液性上皮性腫瘤能夠轉(zhuǎn)移到卵巢并迅速擴散，該項研究中的小鼠表現(xiàn)出一致性的腫瘤臨床癥狀且病死率為100%[12]。因此有學(xué)者提出與輸卵管的增殖與增生相關(guān)的病變，可能在本質(zhì)上也會導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生。含有炎性因子如CXCL8、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage Colony-stimulating factor,EMCSF）的子宮內(nèi)膜液隨月經(jīng)逆流通過輸卵管，這種常見的現(xiàn)象卻可以使卵巢癌的發(fā)病率增加。因此，子宮切除加輸卵管結(jié)扎術(shù)能在一定程度上降低卵巢癌的發(fā)生。以上研究結(jié)果有力的支持了卵巢癌的進展是由輸卵管和卵巢兩方面的炎癥因素引起的這一觀點。

由炎癥介導(dǎo)的趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子的釋放還能促進白細(xì)胞、上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖[1]。氧化應(yīng)激、細(xì)胞壞死和細(xì)胞快速分裂是慢性炎癥的標(biāo)志[10]。細(xì)胞的快速分裂可能導(dǎo)致復(fù)制錯誤并需要DNA修復(fù)，如果恰好發(fā)生在類似TP53這樣的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點，則基因突變的風(fēng)險將大大增加，這進一步說明了在對高度惡性的漿液性EOC的普遍觀察中TP53基因突變率高的原因。

最近對于卵巢癌微環(huán)境中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生以自分泌細(xì)胞因子網(wǎng)進行描述。TNF網(wǎng)包括TNF-α、IL-6和CXCL12等，特別是CXCL12/CXCR4軸在卵巢腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移中起著重要作用。與血管生成、炎癥和白細(xì)胞浸潤相關(guān)的基因可使TNF網(wǎng)的活性增強，通過小干擾RNA（Small interfering RNA,siRNA）或中和抗體對TNF網(wǎng)進行靶向試驗，發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤的腹膜生長減少，這在人類腫瘤和小鼠轉(zhuǎn)移瘤模型中得到了證實[13]。

核因子-kB（nuclear factor-kB,NF-kB）是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中炎性標(biāo)記物自分泌和旁分泌之間信號傳導(dǎo)的重要因素，尤其是NF-kB能調(diào)控卵巢癌細(xì)胞中的自分泌信號傳遞通路CXCL12/CXCR4軸[14]。前列腺素的過表達改變了細(xì)胞因子和趨化因子表達狀態(tài)，使卵巢腫瘤細(xì)胞的侵襲性增強。

4.2 T細(xì)胞向EOC的聚集 正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)是CXCL9（即MiG）、CXCL10（即IP10）及其受體CXCR3相互作用影響了自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell,NK）、激活的Ⅰ型輔助T（helper T,Th）細(xì)胞、γ-δ-T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞等向腫瘤的化學(xué)趨向性。IL-12是一種有效的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，CXCL9和CXCL10所產(chǎn)生的抗腫瘤反應(yīng)正是通過對IL-12進行調(diào)節(jié)而起作用的[15]。此外，通過研究凝血和炎癥之間的聯(lián)系還發(fā)現(xiàn)卵巢癌腹水培養(yǎng)的細(xì)胞和健康獻血者的外周血單核細(xì)胞同樣可隨CCL2和CXCL8一起誘導(dǎo)使炎癥細(xì)胞因子顯著增加[16]。這表明卵巢癌的微環(huán)境從本質(zhì)上來說是炎性反應(yīng)。

最近對489例高度惡性漿液性EOC患者的基因表達進行研究，發(fā)現(xiàn)CXCL10、CXCL11及其受體CXCR3含量增多，該研究將這類腫瘤定義為“免疫反應(yīng)性腫瘤”，提示上述趨化因子在腫瘤的微環(huán)境中具有重要作用，這些趨化因子配體的主要功能是向炎癥部位運送白細(xì)胞以及聚集激活的CD4+Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞[17]。浸潤淋巴細(xì)胞的腫瘤（tumor-infiltrating lymphocytes,TILs）中CD8+T細(xì)胞與CD4+或CD3+T細(xì)胞結(jié)合存在時EOC患者的生存率明顯提高，相反與控制T細(xì)胞（Treg）結(jié)合則患者一般預(yù)后不良，該研究還發(fā)現(xiàn)TILs中上皮內(nèi)CD4+或其他CD3+T細(xì)胞單獨存在與生存率無關(guān)[18]。

EOC的組織和腹水中含有高濃度的CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞，而正常的卵巢組織中是不存在這些細(xì)胞的，F(xiàn)OXP3是Treg細(xì)胞的標(biāo)志物，可防止正常免疫環(huán)境中自身免疫的發(fā)生，對于維持機體免疫環(huán)境的穩(wěn)定性具有重要的作用[19]。在一項對腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤腹水中含有高濃度的趨化因子CCL22（由腫瘤巨噬細(xì)胞分泌），其可將Treg向腫瘤誘導(dǎo)并抑制TILs的應(yīng)答。

4.3 抑制血管生成的趨化因子配體能夠抑制EOC的進展 ELR-趨化因子CXCL9、CXCL10和CXCL11能夠通過抑制血管生成來影響腫瘤的進展。由Th17細(xì)胞分泌的IL-17和干擾素-γ能夠刺激原發(fā)性卵巢癌細(xì)胞誘導(dǎo)其分泌CXCL9和CXCL10[20]。這些結(jié)合CXCR3的趨化因子能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，吸引固有性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，提高Ⅰ型主要組織相容性復(fù)合體對腫瘤細(xì)胞的處理，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別能力[21]。CXC對EOC微環(huán)境的調(diào)節(jié)主要由CXCL9和CXCL10來實現(xiàn)，CXCL11對EOC的抗腫瘤作用很小，它主要是使抗腫瘤反應(yīng)逐漸增強。

4.4 刺激血管生成的趨化因子配體能夠促進EOC的進展 通過觀察創(chuàng)口愈合、關(guān)節(jié)炎和糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)現(xiàn)病理性血管生成有多種類型細(xì)胞和生長因子參與，而癌癥的進展和擴散其中重要一點是與慢性炎癥密切相關(guān)[2]。CXCL8（即IL-8）、CXCL5（即ENA-78）和CXCL1（即GRO-α）等ELR+趨化因子通過結(jié)合CXCR2誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，從而導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴散[1]，它們也能間接通過白細(xì)胞表達CXCR2導(dǎo)致促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的分泌[2]。上述3種CXC趨化因子都有吸引多形核白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞的能力[1]。

一項研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞分泌的廣譜蛋白酶包括組織蛋白酶G能夠裂解CXCL5，截斷CXCL5的N-端能夠顯著提高其在體內(nèi)外的趨化能力，增加卵巢癌細(xì)胞的黏附性[3]。中性粒細(xì)胞聚集黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞上并使其發(fā)生重建，從而使腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

CXCL1與CXCL5相似對中性粒細(xì)胞有趨化活性，截斷其N-端也能使其體外趨化性增強。有研究顯示CXCL1通過復(fù)雜的腎素-血管緊張素系統(tǒng)通路促使上皮細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)正常的基質(zhì)發(fā)生“重排”并成瘤，在卵巢癌患者的血清和腫瘤組織中CXCL1均有高表達。目前CXCL1（結(jié)合CCL18）已被認(rèn)為是卵巢癌的血清學(xué)標(biāo)記物，將其應(yīng)用于多元酶聯(lián)免疫吸附法檢測卵巢癌敏感性為92%，特異性為97%，這明顯高于單用CA125的測定[22]。

EOC患者腹水中CXCL8的含量較高，晚期EOC患者的血清中存在CXCL8蛋白和抗CXCL8抗體。CXCL8能夠刺激多種卵巢腫瘤細(xì)胞株使其在體外增殖，對血管生成也有直接作用，它可以通過CXCR1和CXCR2刺激毛細(xì)血管形成。

5 趨化因子CXC是未來EOC治療的新方向

趨化因子CXC在信號傳遞方面具有重要特性，因而利用這一特性來降低EOC相關(guān)的發(fā)病率與病死率有著極其深遠(yuǎn)的意義，其中之一就包括對Th17細(xì)胞的刺激，即利用疫苗或免疫療法刺激干擾素-γ和IL-17，結(jié)果使CXCL9和CXCL10水平升高[23-24]。在小鼠EOC模型的研究中，給予AMD3100的小鼠（臨床批準(zhǔn)的CXCR4抑制劑）顯著降低了腹腔內(nèi)的播散和血管生成，增強了T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，減少了腫瘤內(nèi)FoxP3+Treg細(xì)胞的數(shù)量[25]。隨后證實AMD3100是通過阻斷CXCL12/CXCR4的結(jié)合而使播散性卵巢癌小鼠減少了腫瘤的生長，延長了生存時間[26]。目前尚未有該趨化因子抑制劑在人體試驗中的報道，因此在各種不同類型癌癥中應(yīng)用趨化因子CXC的抑制劑和拮抗劑，是未來癌癥靶向治療新的有前景的發(fā)展方向。

綜上所述，趨化因子CXC對EOC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的各個過程都有重要的影響，特別是它們在炎癥中促使血管生成和聚集免疫細(xì)胞的作用已經(jīng)被證實對腫瘤的微環(huán)境產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，另外這些因素之間復(fù)雜的相互作用也改變著臨床結(jié)果。利用這些趨化因子信號傳導(dǎo)通路進行研究可以在早期就發(fā)現(xiàn)臨床環(huán)境的異常。趨化因子CXC在EOC中的活動機制和相互間的聯(lián)合作用現(xiàn)在還處于基礎(chǔ)研究中，對于CXC信號傳導(dǎo)通路的研究將成為減少EOC的發(fā)病率和病死率、改善該病患者預(yù)后的重要途徑。

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2012-11-22）

（本文編輯：沈昱平）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

仝進毅，E-mail：tongjinyi@sohu.com