髓樣細胞觸發(fā)受體-1在急性胰腺炎中的研究進展

梁垚 孫維佳

髓樣細胞觸發(fā)受體-1在急性胰腺炎中的研究進展

梁垚 孫維佳

重癥急性胰腺炎(SAP)早期的預測對指導治療，改善預后有著重要意義。目前常用于臨床預測SAP的指標包括多因素預后評價系統(tǒng)如APACHE Ⅱ、Ranson、Glasgow以及某些生物化學標記物[1]，但均存在時效局限以及敏感性、特異性較低，操作繁瑣等問題[2]。 因此尋找一種能夠準確、及時地判定AP嚴重程度及預測感染發(fā)生的指標是診治AP的主要問題之一。髓樣細胞觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1, TREM-1)是近年來發(fā)現(xiàn)的一個全身性細菌感染的特異性指標，在AP嚴重程度的評估及并發(fā)感染的診斷等方面越來越受到人們的重視。

一、TREM-1概述

2000年，Bouchon等[3]用NK細胞受體NKp44多肽序列檢測鼠cDNA序列基因庫，發(fā)現(xiàn)在17號染色體cDNAs上有重疊群，它可編碼1個新的蛋白，此蛋白只能由髓樣細胞觸發(fā)產生，故稱髓樣細胞觸發(fā)受體家族，主要包括3個激活型受體(TREM-1、TREM-2、TREM-3)和1個抑制型受體(TREM like transcript-1,TLT-1)[4]。TREM-1在細菌內的脂多糖(LPS)作用下表達上調，在擴大炎癥反應、介導感染性休克中成為關鍵介質[5]，日益受到關注。

1．分子結構：人的TREM-1屬于免疫球蛋白超家族，是一種由234個氨基酸組成的相對分子質量約為26 000的跨膜糖蛋白，其基因定位于染色體6p21.2，與主要組織相容性復合體Ⅱ(major histocompatibility complex, MHCⅡ)區(qū)域相鄰[6]。結構上由一個V形的含194個氨基酸殘基的免疫球蛋白樣胞外結構域、含29個帶有高電荷殘基氨基酸的跨膜結構域和含5個氨基酸的缺乏信號轉導基序的胞質結構域三部分組成[7]，與NKp44、白細胞受體MRF-3及多種免疫球蛋白受體有同源性。人和小鼠的TREM基因簇都包含有一類編碼一個TREM 相關分子的基因，這種基因在胞質尾部含有一個免疫受體酪氨酸活化基序(immune tyrosine activation motif, ITAM) 區(qū)，具有抑制受體的功能。

2．生物來源：TREM-1可以選擇性地在中性粒細胞和CD14+單核細胞中高表達，而在未分化骨髓干細胞中低表達。按照其所處位置不同，分為細胞表面TREM-1和可溶性TREM-1(sTREM-1)兩種形式。成人的TREM-1表達比胎兒高，但隨著胎齡的增長，TREM-1的濃度也會逐漸增加[8]。TREM-1在不同組織中的表達高低也不同。研究發(fā)現(xiàn)[9]，牛的骨髓、胸腺、脾臟、空腸、下頜淋巴結中TREM-1高表達，而舌、肺、肝、回腸、腸系膜淋巴結中低表達。在革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及真菌引起的感染性炎癥反應中，TREM-1廣泛表達于皮膚、淋巴結及肺組織[5]。在非感染性炎癥如分支桿菌屬結核菌或異質體肉芽腫引起的肉芽腫感染中很少或不表達。另外，研究證實，在肝細胞癌的巨噬細胞[10]和星狀細胞[11]以及幽門螺桿菌刺激下的胃上皮細胞[12]中也有TREM-1的表達。

TREM-1的表達不僅受胞外細菌以及脂磷壁酸、LPS調節(jié)，也受某些轉錄因子的控制，其中核因子κB(NF-κB)也可使TREM-l的表達上調[13]，而轉錄因子PU.1則相反[14]。

3．生物學作用與機制：Gibot等[15]利用能與粒細胞特異結合的標記物來檢測膿毒癥鼠腹膜腔滲出細胞和外周血粒細胞，發(fā)現(xiàn)80%的細胞都與mTREM-1/IgG1結合，證明了膿毒癥鼠的腹膜腔和外周血中性粒細胞可表達TREM-1的內源性配體，但此配體目前還尚未明確。有實驗顯示，單核細胞系在LPS的刺激誘導下產生的熱休克蛋白70可能具有TREM-1配體的功能[16]。Haselmayer等[17]發(fā)現(xiàn)，sTREM-1能與血小板結合，而這種結合作用可由TREM-1抑制劑LP17所阻斷，且由多聚甲醛固定的血小板能增強LPS誘導的中性粒細胞的激活，從而認為其配體可能存在于內毒素血癥的中性粒細胞及血小板上。有學者還證實TLT-1可表達于血小板，并在血小板聚集[18]及棕櫚酸?；^程中發(fā)揮重要作用[19]。此外，在壞死細胞裂解液的研究中發(fā)現(xiàn)高遷移率族蛋白1(high mobility group box protein 1,HMGB1)可能為TREM-1的配體[16]。

研究顯示，在TREM-1激活后的胞內信號轉導過程中，DAP12(DNAX activation protein of 12 kDa)扮演一個重要角色。DAP12是一個表達在自然殺傷細胞、單核細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞表面的帶有ITAM的跨膜銜接蛋白[20]。當TREM-1與其配體結合后，TREM-1跨膜結構域中1個帶正電荷的賴氨酸殘基與DAP12跨膜區(qū)上帶負電荷的天冬氨酸殘基非共價結合組成受體復合物(TREM-1/ DAP12)，使DAP12胞質區(qū)域的ITAM 酪氨酸殘基磷酸化并與脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)的SH2(Src Homology 2)結構域相結合，激活Zeta鏈相關蛋白-70(ζ-chain-associated protein 70,ZAP70)。而SYK能使大麻素受體CB-1、生長因子受體結合蛋白(growth factor receptor binding protein 2,GRB-2)磷酸化，可分別激活胞內磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)以及胞外信號調節(jié)激酶(extracellular-signal-regulated kinase,ERK)-1/2的轉導途徑[17, 20]，最終激活中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞，促進炎癥因子如TNF-α、IFN-γ和IL-8等的分泌[21]。最近有研究還發(fā)現(xiàn)，TREM-1可通過轉導信號PI3Ks 和SYK抑制基質金屬蛋白酶(MMPs)作用，從而阻礙促炎因子的下調機制[22]。另外，TREM-1結合配體后，還可以引起細胞內鈣的增加，并激活鈣激活蛋白激酶CaMK，CaMK通過賴氨酸激酶Pyk2的作用增強信號轉導與轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)-1的表達，最后也可促進細胞因子的產生，并與下游細胞因子之間形成一個正反饋的自分泌調節(jié)回路，從而激發(fā)和放大炎癥反應[23-24]，這是目前已經較明確的TREM-1在宿主細菌感染免疫應答中的細胞內信號轉導通路。也有研究發(fā)現(xiàn)TREM-1與配體結合使多形核中性粒細胞(PMN)迅速脫顆粒，釋放水解酶和細胞毒物質，還可增強PMN呼吸爆發(fā)的程度，使得過氧化氫等活性氧族產物大大增加，從而促進PMN對病原體的吞噬作用。近期有學者證實，部分病毒[25]和真菌感染[26]時也可通過上述反應激活中性粒細胞上的TREM-1，釋放前炎癥反應因子。

與TREM-1 /DAP12信號轉導機制有關的物質還包括Toll樣受體(TLR)、 非T細胞活化轉接蛋白(non-T cell activation linker, NTAL)。TLR4識別LPS后，通過TLR-4介導的信號轉導途徑激活了NF-κB，從而上調TREM-1分子的表達[20]，如果阻斷TLR-4則抑制TREM-1的表達[27]。而Omatowska等[28]研究發(fā)現(xiàn)TREM-1表達水平又可改變 TLR-4信號轉導途徑關鍵受體和效應蛋白的表達，進而調節(jié) TLR-4。因此認為TREM-1與TLR之間可互相影響，形成一復雜的網絡協(xié)同作用，抗菌肽LL-37則可阻斷兩者的相互作用[29]。此外有實驗表明，低水平NTAL可減輕 TREM-1激活后的鈣活化，也可降低TREM-1誘導的炎癥因子的釋放，起到負性調節(jié)作用，抑制NTAL則導致髓樣細胞和人類粒細胞ERK1/ERK2酪氨酸磷酸化增強。因此，TREM-1/DAP12信號轉導途徑可能由NTAL控制平衡，NTAL作為“守門人”的角色發(fā)揮作用[30]。

二、sTREM-1

sTREM-1是一種缺乏跨膜結構域的分泌型蛋白。最初認為sTREM-1是TREM-1的mRNA剪切突變體編碼的一種分泌亞型[31]，但Comez-pina等[32]后來發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的單核細胞在經過MMPs抑制劑GM6001進行預處理后，其sTREM-1的表達減少，而膜結合蛋白TREM-1表達維持不變。由此認為，sTREM-1可能是膜結合蛋白TREM-1在MMPs作用下的裂解產物。隨著膜結合蛋白TREM-1的表達增加，更多的sTREM-1可從細胞中分泌釋放出來，在細胞的培養(yǎng)液及動物模型或患者的血漿、肺泡灌洗液、腦脊液、胸腹水、羊水、關節(jié)腔滑液及尿液中均檢測到了sTREM-1的表達[8, 33]。最新的研究發(fā)現(xiàn)[32]，sTREM-1可以抵抗膜表面TREM-1的促炎作用，從而發(fā)揮抗炎效應，是一種早期診斷炎癥性疾病的新指標[34-35]，并可以用來協(xié)助診斷重癥患者的菌血癥及判斷預后[36-37]。但值得注意的是，雖然在膿毒癥患者早期sTREM-1就明顯升高，但單核細胞表面的TREM-1 mRNA表達并沒有增加[38]。

三、TREM-1與急性胰腺炎

1．TREM-1對AP早期嚴重程度的評估：早在2004年就有學者[39]通過RT-PCR檢測了18例AP患者及10例健康者外周血白細胞TREM-1 mRNA 的含量，結果發(fā)現(xiàn)其在SAP患者白細胞中的表達明顯高于輕癥胰腺炎患者和健康者，且表達量與疾病的嚴重程度及病程相關。最近邵子力等[40]發(fā)現(xiàn)SAP患者外周血中TREM-1 mRNA的表達顯著高于對照組，與血TNF-α和IL-10的含量呈正相關。但也有學者認為sTREM-1并不是早期評估AP嚴重性的可靠指標，也不能預測胰腺感染壞死的發(fā)生[41]。這種差別可能與患者入選和排除標準、檢測技術及方法、標本獲取的時機、病情評估標準的不同有關。

2．TREM-1與AP合并感染：胰腺組織的壞死感染(infected pancreatic necrosis,IPN)一般發(fā)生在AP發(fā)病的第2周，發(fā)病率為10%～40%[42]，可增加器官衰竭的發(fā)生率及病死率。目前臨床上以超聲或CT引導下細針穿刺抽吸(FNA)作為診斷IPN的“金標準”。然而由于FNA存在出血、感染及重復性差等缺點使其臨床應用受限。Dang等[43]發(fā)現(xiàn)，SAP大鼠腸組織內TREM-1 mRNA表達比假手術組顯著增高，并與TNF-α、IL-1β mRNA表達水平呈正相關。路箏等[44]研究了34例SAP患者，以腹水、B超或CT引導下囊腫穿刺物的細菌培養(yǎng)結果或外科手術結果為判斷SAP繼發(fā)腹腔感染的標準，將患者分為感染組和未感染組，通過ROC曲線下面積發(fā)現(xiàn)，TREM-1判斷SAP繼發(fā)腹腔感染的敏感性和特異性分別為83.8%和81.8%，高于CRP的50%和86.4%，對SAP繼發(fā)腹腔感染有較好的診斷能力。

3．TREM-1與Ranson、APACHEⅡ評分：Ranson和APACHEⅡ評分是目前國際常用的對SAP病情觀察、預后判斷的指標之一，但敏感性和特異性均不理想。Yasuda等[45]檢測48例AP患者血sTREM-1濃度，發(fā)現(xiàn)患者的sTREM-1水平較健康對照者明顯增高，且與Ranson、APACHEⅡ評分呈正相關，早期發(fā)生器官功能障礙的AP患者的sTREM-1水平比無器官功能障礙患者高，預測AP早期器官功能障礙優(yōu)于Ranson及APACHEⅡ。

4．TREM-1與AP治療及預后評估：有學者[46]構建了小鼠TREM-1重組融合蛋白的原核表達載體，將TREM-1融合蛋白用于治療SAP小鼠，結果顯示治療組生存率明顯增高，胰腺及肺臟的水腫出血、炎癥、壞死明顯減輕，NF-κB陽性率及染色強度較SAP組顯著降低，血清炎癥因子含量顯著降低，因此認為TREM-1可作為分子靶點治療SAP。Kamei等[47]發(fā)現(xiàn)，SAP大鼠的血清、腹水中的sTREM-1水平及胰腺、肝臟、腎臟等組織中TREM-1 mRNA表達均明顯升高，而TREM-1抑制劑LP17可以明顯改善SAP時的肝、腎功能障礙，這可能成為SAP并發(fā)MODS的潛在治療靶點。另外，TREM-1 mRNA及sTREM-1在AP發(fā)病早期處于高水平，隨著病情的緩解則逐漸降低，變化曲線與CRP類似，還可用于AP預后的評估[45]。

四、展望

綜上所述，TREM-1在早期預測AP的嚴重程度、IPN的發(fā)生及預后評估等方面都有非常重要的價值。從已有的動物實驗中看到了阻斷TREM-1治療AP的曙光，也為藥物開發(fā)提供了新的線索。但TREM-1在AP中作用的研究尚處于初級階段，作為炎癥遞質，其參與AP的病因是否有直接關系，配體究竟是什么樣結構尚待深入研究。雖然已經有學者研究出了多種TREM-1的拮抗劑[48-49]及重組質粒[50]，但在臨床上該如何成熟應用TREM-1靶點來治療AP等諸多問題尚待解決。相信隨著對TREM-1的深入了解和研究，定會為AP的臨床診斷、治療及預后評估探索出一條新的途徑。

[1] Carroll JK, Herrick B, Gipson T, et al. Acute pancreatitis: diagnosis, prognosis, and treatment. Am Fam Physician, 2007, 75: 1513-1520.

[2] Tonsi AF, Bacchion M, Crippa S, et al. Acute pancreatitis at the beginning of the 21st century: the state of the art. World J Gastroenterol, 2009, 15: 2945-2959.

[3] Bouchon A, Dietrich J, Colonna M. Cutting edge: inflammatory responses can be triggered by TREM-1, a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes. J Immunol, 2000, 164: 4991-4995.

[4] Derive M, Bouazza Y, Sennoun N, et al. Soluble TREM-like transcript-1 regulates leukocyte activation and controls microbial sepsis. J Immunol, 2012, 188: 5585-5592.

[5] Bouchon A, Facchetti F, Wwigand MA, et al. TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock. Nature, 2001, 410: 1103-1107.

[6] Allcock RJ, Barrow AD, Forbes S, et al. The human TREM gene cluster at 6p21.1 encodes both activating and inhibitory single IgV domain receptors and includes NKp44. Eur J Immunol, 2003, 33: 567-577.

[7] Radaev S, Kattah M, Rostro B, et al. Crystal structure of the human myeloid cell activating receptor TREM-1. Structure, 2003, 11: 1527-1535.

[8] Kusanovic JP, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. Amniotic fluid sTREM-1 in normal pregnancy, spontaneous parturition at term and preterm, and intra-amniotic infection/inflammation. J Matern Fetal Neonatal Med, 2010, 23: 34-47.

[9] Ramanathan B, Minton JE, Ross CR, et al. Characterization of bovine cDNA encoding triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (TREM-1). Vet Immunol Immunopathol, 2004, 102: 85-89.

[10] Wu J, Li J, Salcedo R, et al. The Proinflammatory Myeloid Cell Receptor TREM-1 Controls Kupffer Cell Activation and Development of Hepatocellular Carcinoma. Cancer Res, 2012, 72: 3977-3986.

[11] Liao R, Sun TW, Yi Y, et al. Expression of TREM-1 in hepatic stellate cells and prognostic value in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma. Cancer Sci, 2012, 103: 984-992.

[12] Schmausser B, Endrich S, Beier D, et al. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) expression on gastric epithelium: implication for a role of TREM-1 in Helicobacter pylori infection. Clin Exp Immunol, 2008, 152: 88-94.

[13] Jiang WL, Yong Xu, Zhang SP, et al. Forsythoside B protects against experimental sepsis by modulating inflammatory factors. Phytother Res, 2012, 26: 981-987.

[14] Weigelt K, Carvalho LA, Drexhage RC, et al. TREM-1 and DAP12 expression in monocytes of patients with severe psychiatric disorders. EGR3, ATF3 and PU.1 as important transcription factors. Brain Behav Immun, 2011, 25: 1162-1169.

[15] Gibot S, Buonsanti C, Massin F, et al. Modulation of the triggering receptor expressed on the myeloid cell type 1 pathway in murine septic shock. Infect Immun, 2006, 74: 2823-2830.

[16] EL Mezayen R, EL Gazzar M, Seeds MC, et al. Endogenous signals released from necrotic cells augment inflammatory responses to bacterial endotoxin. Immunol lett, 2007, 111: 36-44.

[17] Haselmayer P, Grosse-Hovest L, VON Landenbepg P, et al. TREM-1 ligand expression on platelets enhances neutrophil activation. Blood, 2007, 110: 1029-1035.

[18] Morales J, Villa K, Gattis J, et al. Soluble TLT-1 modulates platelet-endothelial cell interactions and actin polymerization. Blood Coagul Fibrinolysis, 2010, 21: 229-236.

[19] Dowal L, Yang W, Freeman MR, et al. Proteomic analysis of palmitoylated platelet proteins. Blood, 2011, 118: e62-e73.

[20] Tessarz AS, Cerwenka A. The TREM-1/DAP12 pathway. Immunol Lett, 2008, 116: 111-116.

[21] Hara H, Saito T. CARD9 versus CARMA1 in innate and adaptive immunity. Trends Immunol, 2009, 30: 234-242.

[22] Gomez-Pina V, Martinez E, Fernandez-Ruiz I, et al. Role of MMPs in orchestrating inflammatory response in human monocytes via a TREM-1-PI3K-NF-kappaB pathway. J Leukoc Biol, 2012, 91: 933-945.

[23] Ford JW, Mcvicar DW. TREM and TREM-like receptors in inflammation and disease. Curr Opin Immunol, 2009, 21: 38-46.

[24] Wang YS, Li XJ, Zhao WO. TREM-1 is a positive regulator of TNF-alpha and IL-8 production in U937 foam cells. Bosn J Basic Med Sci, 2012, 12: 94-101.

[25] Zhang X, Wang XG, Xie YQ, et al. Role of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 on coxcackievirus B3-induced inflammation and cardiomyocyte injury. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, 2012, 40: 411-415.

[26] Buckland KF, Ramaprakash H, Murray LA, et al. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1(TREM-1) modulates immune responses to Aspergillus fumigatus during fungal asthma in mice. Immunol Invest, 2011, 40: 692-722.

[27] Arts RJ, Joosten LA, Dinarello CA, et al. TREM-1 interaction with the LPS/TLR4 receptor complex. Eur Cytokine Netw, 2011, 22: 11-14.

[28] Ornatowska M, Azim AC, Wang X, et al. Functional genomics of silencing TREM-1 on TLR4 signaling in macrophages. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2007, 293: L1377-L1384.

[29] Amatngalim GD, Nijnik A, Hiemstra PS, et al. Cathelicidin peptide LL-37 modulates TREM-1 expression and inflammatory responses to microbial compounds. Inflammation, 2011, 34: 412-425.

[30] Tessarz AS, Weiler S, Zanzinger K, et al. Non-T cell activation linker (NTAL) negatively regulates TREM-1/DAP12-induced inflammatory cytokine production in myeloid cells. J Immunol, 2007, 178: 1991-1999.

[31] Mahdy AM, Lowes DA, Galley HF, et al. Production of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells by lipopolysaccharide-stimulated human neutrophils involves de novo protein synthesis. Clin Vaccine Immunol, 2006, 13: 492-495.

[32] Gomez-Pina V, Soares-Schanoski A, Rodriguez-Rojas A, et al. Metalloproteinases shed TREM-1 ectodomain from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes. J Immunol, 2007, 179: 4065-4073.

[33] Siranovic M, Kovac J, Gopcevic S, et al. Human soluble TREM-1: lung and serum levels in patients with bacterial ventilator associated pneumonia. Acta Clin Croat, 2011, 50: 345-349.

[34] Kim TH, Choi SJ, Lee YH, et al. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a new therapeutic molecule in rheumatoid arthritis. Med Hypotheses, 2012, 78: 270-272.

[35] Tintinger GR, VAN DER Merwe JJ, Fickl H, et al. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in sputum of patients with community-acquired pneumonia or pulmonary tuberculosis: a pilot study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012, 31: 73-76.

[36] Jeong SJ, Song YG, Kim CO, et al. Measurement of plasma sTREM-1 in patients with severe sepsis receiving early goal-directed therapy and evaluation of its usefulness. Shock, 2012, 37: 574-578.

[37] Zhang J, She D, Feng D, et al. Dynamic changes of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1(sTREM-1) reflect sepsis severity and can predict prognosis: a prospective study. BMC Infect Dis, 2011, 11:53.

[38] Dimopoulou I, Pelekanou A, Mavrou I, et al. Early serum levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in septic patients: correlation with monocyte gene expression. J Crit Care, 2012, 27: 294-300.

[39] Wang DY, Qin RY, Liu ZR, et al. Expression of TREM-1 mRNA in acute pancreatitis. World J Gastroenterol, 2004, 10: 2744-2746.

[40] 邵子力, 曹良啟, 彭和平,等.髓樣細胞表達觸發(fā)受體1在重癥急性胰腺炎中的表達和意義. 中華普通外科學文獻(電子版),2010, 4: 328-331.

[41] Ferat-Osorio E, Wong-Baeza I, Esquivel-Callejas N, et al. Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 expression on monocytes is associated with inflammation but not with infection in acute pancreatitis. Crit Care, 2009, 13: R69.

[42] Haney JC, Pappas TN. Necrotizing pancreatitis: diagnosis and management. Surg Clin North Am, 2007, 87: 1431-1446.

[43] Dang S, Shen Y, Yin K, et al. TREM-1 Promotes Pancreatitis-Associated Intestinal Barrier Dysfunction. Gastroenterol Res Pract, 2012, 2012:720865.

[44] 路箏. 髓樣細胞表達激發(fā)受體-1(TREM-1)對重癥急性胰腺炎繼發(fā)感染的診斷價值和分子治療應用. 上海： 第二軍醫(yī)大學, 2008.

[45] Yasuda T, Takeyama Y, Ueda T, et al. Increased levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in patients with acute pancreatitis. Criti Care Med, 2008, 36: 2048-2053.

[46] 許愛平，路箏，高軍，等. 髓樣細胞表達激發(fā)受體-1(TREM-1)在急性壞死性胰腺炎小鼠中的表達. 中華胰腺病雜志, 2010,10:345-347.

[47] Kamei K, Yasuda T, Ueda T, et al. Role of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in experimental severe acute pancreatitis. J Hepato Biliary Pancreat Sci, 2010, 17: 305-312.

[48] Noboru YYS. Inspection method of relapsing polychondritis and inspection kit used for the same. 2010-6-2. http://d.wanfangdata.com.cn/Patent_JP2010126487.aspx.

[49] Yuan Z, Syed MA, Panchal D, et al. Curcumin mediated epigenetic modulation inhibits TREM-1 expression in response to lipopolysaccharide. Int J Biochem Cell Biol, 2012,44:2032-2043.

[50] Hu Y, Shu LQ, Chen QX, et al.Construction and evaluation of recombinant plasmid containing human triggering receptor expressed on myeloid cells-1 gene. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2010, 39: 477-482.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.05.024

410008 湖南長沙，中南大學湘雅醫(yī)院普外科

孫維佳，Email:sunweijia2009@126.com

2012-12-20)

(本文編輯：屠振興)