慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病的研究進(jìn)展

葉博 胡良皞 廖專(zhuān) 李兆申

·綜述與講座·

慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病的研究進(jìn)展

葉博 胡良皞 廖專(zhuān) 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由各種不同原因引起的胰腺實(shí)質(zhì)彌漫性或局限性炎癥，由于炎癥持續(xù)不斷地發(fā)展，可引起胰腺壞死、纖維化，腺泡和胰島細(xì)胞萎縮消失，導(dǎo)致胰腺組織結(jié)構(gòu)和功能不可逆的損害,常伴有胰腺?gòu)浡遭}化、胰腺導(dǎo)管內(nèi)結(jié)石或假性囊腫形成，并在臨床上表現(xiàn)出進(jìn)行性的內(nèi)、外分泌功能衰退及多種臨床癥狀[1]。根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)最新指南，由胰腺外分泌疾病引起的繼發(fā)性糖尿病稱(chēng)為胰源性糖尿病或3c型糖尿病，其中CP繼發(fā)的糖尿病占到了該型的75%左右[2]。這種由CP繼發(fā)的糖尿病由于其發(fā)病機(jī)制與1型和2型糖尿病不同，其臨床表現(xiàn)和治療也有很大差異。本文就CP繼發(fā)糖尿病研究進(jìn)展做一綜述。

一、流行病特征

CP患者胰腺內(nèi)分泌功能不全主要表現(xiàn)為糖尿病，其發(fā)生時(shí)間主要與CP的類(lèi)型、胰腺鈣化以及病程的長(zhǎng)短相關(guān)。不同的研究中CP患者糖尿病患病率不同，從Mayo小組14～18年的38%[3]、Ammann等[4]5.7年內(nèi)的74%到Lankisch等[5]10年內(nèi)的78%，這可能與診斷和隨訪(fǎng)的方法不同有關(guān)。然而，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病在酒精性CP(平均12年)患者中出現(xiàn)最早，其次是遲發(fā)型特發(fā)性CP(平均20年)和早發(fā)型特發(fā)性CP(平均27年)[3]。上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科的研究[6]發(fā)現(xiàn)，CP患者20年的糖尿病累計(jì)發(fā)生率為51.5%，內(nèi)鏡治療或外科手術(shù)治療10年后糖尿病的累計(jì)發(fā)生率為27.8%。Malka等[7]對(duì)CP手術(shù)治療及糖尿病的發(fā)生率進(jìn)行了前瞻性的研究，其結(jié)果表明，手術(shù)患者和非手術(shù)患者糖尿病的發(fā)生率沒(méi)有顯著差別，但在手術(shù)組中，施行胰尾切除術(shù)的患者，其術(shù)后5年的糖尿病發(fā)生率比施行胰十二指腸切除術(shù)及胰管或膽管引流的患者要高。而胰腺引流對(duì)阻止糖尿病的發(fā)生沒(méi)有顯著影響。此外，熱帶性胰腺炎由于其病因的特殊性，糖尿病的發(fā)生率相對(duì)較高，5年內(nèi)的發(fā)生率大約為50%[8]。

二、發(fā)病機(jī)制

1．胰島細(xì)胞漸進(jìn)性損害：人體的胰腺中約有100萬(wàn)個(gè)胰島，每個(gè)胰島中含有1000～3000個(gè)細(xì)胞，其中β細(xì)胞占到了68%，其余為α細(xì)胞、δ細(xì)胞和PP細(xì)胞。在CP早期，患者的胰島細(xì)胞在形態(tài)和功能上都基本正常，一般不出現(xiàn)糖尿病。但在CP晚期，由于炎癥和纖維化的不斷進(jìn)展，胰島細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少導(dǎo)致胰島素分泌不足引起糖尿病。Govindarajan等[9]發(fā)現(xiàn)CP繼發(fā)糖尿病患者胰腺有輕到重度萎縮，實(shí)質(zhì)纖維化和導(dǎo)管退化，免疫組化分析發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞和α細(xì)胞大量減少。Schrader等[10]也發(fā)現(xiàn)CP患者的胰腺體積、β細(xì)胞區(qū)域與正常人相比大量減少，而且伴有大量腺泡細(xì)胞凋亡。

2．胰腺β細(xì)胞功能不全：β細(xì)胞的主要功能是通過(guò)血糖和各種促分泌素在不同分子機(jī)制刺激下分泌和合成胰島素，從而達(dá)到調(diào)控血糖的目的。但是由于長(zhǎng)期處于炎癥反應(yīng)的環(huán)境中，β細(xì)胞功能進(jìn)一步受損而出現(xiàn)功能不全，主要表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷，即不能很好地應(yīng)答高血糖和一些促分泌素(如胰高血糖素樣肽-1、GLP-1)的刺激。研究發(fā)現(xiàn)晚期CP患者在發(fā)生糖尿病之前葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌量下降了47%，因此β細(xì)胞功能受損在CP早期就已經(jīng)發(fā)生[11]。

胰島細(xì)胞與其他組織相比抗氧化能力較弱，更容易受到氧化應(yīng)激的攻擊，因此有學(xué)者推測(cè)在CP早期，胰腺β細(xì)胞在各種炎癥因子的作用下，會(huì)出現(xiàn)不同程度的功能不全[12]。一過(guò)性IL-1受體激活可以在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平刺激胰島素合成和分泌，持續(xù)的白介素受體激活可以導(dǎo)致β細(xì)胞功能進(jìn)行性損壞，最終通過(guò)壞死和凋亡機(jī)制導(dǎo)致β細(xì)胞死亡[13]。此外，有證據(jù)表明IL-1β、TNF-α和IFN-γ等促炎癥因子可以阻斷促分泌素介導(dǎo)的胰島素分泌[14]。因此，CP病程中長(zhǎng)期慢性炎癥和氧化應(yīng)激等造成的胰腺β細(xì)胞功能不全是CP繼發(fā)糖尿病的重要機(jī)制。

3．胰島素抵抗：與2型糖尿病相比，CP繼發(fā)糖尿病也伴有胰島素抵抗。但這種胰島素抵抗主要存在于肝臟，而外周的胰島素敏感性是不變甚至是增加的[15]。為了進(jìn)一步探究肝胰島素抵抗的原因，Sive等[16]發(fā)現(xiàn)CP患者伴有胰多肽分泌不足。Sun等[17]發(fā)現(xiàn)口服胰多肽一段時(shí)間后可以使得CP動(dòng)物模型中的肝胰島素抵抗現(xiàn)象得到逆轉(zhuǎn)。Seymour等[18]將CP模型的大鼠肝臟取出后與正常大鼠肝臟對(duì)比，發(fā)現(xiàn)其胰島素反應(yīng)性明顯受損，且這種受損是由于肝胰島素受體(insulin receptor,IR)不足所造成。Goldstein等[19]在取出肝臟前至少2 h給大鼠口服胰多肽，發(fā)現(xiàn)離體大鼠肝臟的胰島素反應(yīng)恢復(fù)正常，IR也恢復(fù)正常。因此胰多肽分泌不足繼發(fā)肝臟IR表達(dá)減少是導(dǎo)致肝胰島素抵抗的重要原因。除此之外，有研究表明葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GLIU-2)在CP患者中也有受損。這種由網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的對(duì)IR-GLUT2復(fù)合體的胞吞作用并不能被胰多肽治療所緩解，因此這可能是胰島素抵抗的另一機(jī)制[20]。

4．其他：目前研究發(fā)現(xiàn)，胰蛋白酶原(PRSS1)基因、囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因和胰分泌性胰蛋白酶抑制劑Kazall型(SPINK1)基因突變可顯著提高個(gè)體對(duì)CP的易感性[21]。但影響β細(xì)胞功能的基因迄今還未發(fā)現(xiàn)，盡管位于9號(hào)常染色體上的Reg基因在受體介導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞生長(zhǎng)和再生方面起著重要的作用，但目前仍未發(fā)現(xiàn)其變異與CP繼發(fā)糖尿病相關(guān)[22]。最近，上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科的研究發(fā)現(xiàn)，SPINK1基因c.194+2T>C突變與特發(fā)性CP糖尿病早發(fā)相關(guān)，特發(fā)性CP繼發(fā)糖尿病的患者SPINK1基因c.194+2T>C突變率為39.6%，顯著高于無(wú)糖尿病患者(9.2%)，且突變者發(fā)生糖尿病的年齡為(38.3±9.5)歲，顯著低于無(wú)突變組(49.7±6.7)歲[23]。Raeder等[24]發(fā)現(xiàn)兩個(gè)遺傳性糖尿病家族中9號(hào)染色體上的羧基酯脂肪酶(carboxyl ester lipase，CEL)基因上可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(variable number of tandem repeats，VNTR)的單個(gè)堿基缺失與糖尿病和胰腺外分泌功能不全相關(guān)。

miRNA在胰腺中的作用越來(lái)越受到人們重視，許多組織特異性miRNA在胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞中特異性表達(dá)[25]。Poy等[26]發(fā)現(xiàn)miR-375可以調(diào)節(jié)大鼠胰島細(xì)胞瘤和人胰島中胰島素的分泌。miR-375的過(guò)表達(dá)可以導(dǎo)致葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌減少，而抑制內(nèi)源性miR-375可以促進(jìn)胰島素表達(dá)。miR-375的這種調(diào)節(jié)作用與葡萄糖代謝和細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號(hào)通路無(wú)關(guān)，但與胰島素的胞吐作用相關(guān)。重組胰島素生長(zhǎng)因子1被認(rèn)為是miR-375的作用靶點(diǎn)，通過(guò)小干擾RNA(siRNA)阻斷重組胰島素生長(zhǎng)因子1可以模仿miR-375對(duì)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌和胞吐作用的影響[27]。最近的研究認(rèn)為，miR-375過(guò)表達(dá)可以通過(guò)PI-3激酶通路減少Pdx-1磷酸化蛋白Pdk1。而Pavan等[28]發(fā)現(xiàn)Pdk1作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在維持β細(xì)胞功能中起著重要的作用，它的減少可以導(dǎo)致CP患者β細(xì)胞功能缺失。因此對(duì)CP患者胰腺β細(xì)胞中miR-375和Pdx-1的聯(lián)系進(jìn)行進(jìn)一步的研究，可能會(huì)為以后siRNA治療CP繼發(fā)糖尿病提供新的靶點(diǎn)。

三、臨床表現(xiàn)

CP繼發(fā)糖尿病的患者也會(huì)表現(xiàn)為多飲、多食和多尿等癥狀，但血糖往往輕度升高，胰島素水平降低，一些促胰島素分泌的激素水平(如胰多肽、胰高血糖素)也是降低的。在并發(fā)癥方面，酮癥酸中毒發(fā)生的比例非常低，視網(wǎng)膜、腎和神經(jīng)等微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與2型糖尿病相似[29]。但心、腦血管等大血管病變并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[30]。而在胰島素治療過(guò)程中，這類(lèi)患者由于胰高血糖素分泌缺乏經(jīng)常出現(xiàn)低血糖癥狀。

四、治療

目前治療3型糖尿病的藥物與2型糖尿病相似。除胰島素之外主要分為三類(lèi)：(1)促胰島素分泌劑；(2)胰島素增敏劑；(3)α-葡萄糖苷酶抑制劑。目前關(guān)于胰源性糖尿病的治療尚無(wú)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究[31]，主要是依據(jù)2型糖尿病的治療指南和各自的臨床經(jīng)驗(yàn)。治療目標(biāo)是將糖化血紅蛋白降到7%以下，使大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生率降至最低。

1．二甲雙胍：二甲雙胍治療2型糖尿病已有50年的歷史，它可以通過(guò)激活LKB1-AMP信號(hào)通路抑制肝臟的糖異生、胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和腫瘤細(xì)胞的增殖[32]。Evans等[33]2005年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病可以顯著減少癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(標(biāo)準(zhǔn)化率RR0.77)。馬里蘭州Anderson癌癥中心的一項(xiàng)最新研究也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病可以顯著減少胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(RR0.30)，相反胰島素治療卻增加了患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)(RR2.78)[34]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，Schneider等[35]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在倉(cāng)鼠模型中可以治療胰腺癌，它能顯著減少胰島細(xì)胞增生和胰腺導(dǎo)管細(xì)胞增殖從而完全阻止胰腺癌發(fā)展。因此鑒于二甲雙胍良好的降血糖和抗腫瘤作用，對(duì)于CP繼發(fā)糖尿病者應(yīng)作為首選。

2．胰島素：最新的一些流行病學(xué)研究表明，胰島素治療可以增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其具體機(jī)制可能是通過(guò)IGF-1受體介導(dǎo)的信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。Ding等[36]發(fā)現(xiàn)胰島素可以通過(guò)激活MAP激酶、PI3激酶和GLTU1的表達(dá)增加胰腺癌細(xì)胞增殖和對(duì)葡萄糖的利用。意大利的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可使胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加2.86倍，而胰島素治療卻使胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加6.49倍[37]。Maisonneuve等[38]的研究也證實(shí)了胰島素治療與非胰島素治療相比增加了胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。由于CP和糖尿病都為胰腺癌的高危因素，CP繼發(fā)糖尿病者需謹(jǐn)慎使用胰島素治療。只有當(dāng)患者空腹血糖>10 mmol/L，糖化血紅蛋白>8.5%，并伴有尿糖和體重減輕，糖尿病繼發(fā)微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才首選胰島素治療。

3．促胰島素分泌劑：目前治療糖尿病的促胰島素分泌劑主要包括磺酰脲類(lèi)、GLP-1激動(dòng)劑、DPP-IV抑制劑。其中DPP-IV是一種二肽基肽酶，其作用是使GLP-1分裂、降解。而DPP-IV抑制劑就是通過(guò)抑制DPP-IV，提高GLP-1及其他生物活性肽的激素活性，從而刺激胰島素的釋放，減少胰高血糖素的分泌，達(dá)到降低血糖的目的[39]。目前應(yīng)用于臨床的有加魯維亞和西他列汀。由于促胰島素分泌劑可以增加胰島素的分泌，而慢性高胰島素血癥已成為胰腺癌發(fā)生的高危因素，因此促胰島素分泌劑也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

4．其他：CP患者大多伴有不同程度的胰腺外分泌功能不全，而小腸吸收的物質(zhì)對(duì)于胃腸激素的釋放有很大影響。研究發(fā)現(xiàn)胰酶替代治療可以通過(guò)增加蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，刺激腸降血糖素GIP和GLP-1的釋放，從而達(dá)到降低餐后血糖的目的[40]。因此對(duì)于伴有胰腺外分泌功能不全的患者，推薦胰酶替代治療。

糖尿病是CP的重要并發(fā)癥，這種胰源性糖尿病的發(fā)生主要是由于長(zhǎng)期慢性炎癥、纖維化和胰腺鈣化等造成胰島細(xì)胞漸進(jìn)性破壞、胰島素分泌不足和胰腺β細(xì)胞功能不全所造成。而胰多肽分泌不足繼發(fā)肝臟IR表達(dá)減少導(dǎo)致的肝胰島素抵抗是其發(fā)生的又一機(jī)制。此外，CP繼發(fā)糖尿病可能與SPINK1、CEL基因突變以及miR-375過(guò)表達(dá)等相關(guān)，但具體機(jī)制仍不清楚。由于CP和糖尿病都是胰腺癌的高危因素，而胰島素治療可以增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此胰島素和促胰島素分泌劑在治療此類(lèi)糖尿病時(shí)需小心使用。二甲雙胍由于其出色的降血糖和抗腫瘤作用，對(duì)于血糖輕度升高者應(yīng)作為首選。當(dāng)血糖重度升高或控制不佳時(shí)，應(yīng)強(qiáng)制使用胰島素，同時(shí)二甲雙胍、胰多肽等可作為輔助用藥。此外，胰酶替代治療在改善胰腺外分泌功能的同時(shí)，可以降低餐后血糖，因此推薦使用。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.05.022

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhsli@81890.net

2012-11-20)

(本文編輯：屠振興)