沙利度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤

李迎春，張嶸，王慧涵，楊瑩，朱珂，吳斌，姚鯤，廖愛(ài)軍，楊威，劉卓剛

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽(yáng)110004）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是最常見(jiàn)的一種單克隆性惡性漿細(xì)胞病，盡管隨著新藥（硼替佐米、來(lái)那度胺）的出現(xiàn)以及現(xiàn)代的治療方式（包括大劑量化療和自體干細(xì)胞移植）的應(yīng)用，使得MM的治療效果以及預(yù)后有了明顯的改善［1～3］，但MM在大多數(shù)患者身上仍是一種無(wú)法治愈的疾病。傳統(tǒng)的同種異體移植能使患者長(zhǎng)期緩解，但其移植相關(guān)死亡率較高，不良反應(yīng)較大。而減低化療強(qiáng)度以達(dá)到減少化療毒性，并能使患者長(zhǎng)期受益的方法有待進(jìn)一步發(fā)掘。

近年來(lái)，大量研究表明沙利度胺不僅有抗骨髓瘤效應(yīng)，也可增加化療效果和克服耐藥性［4］，在復(fù)發(fā)和難治MM，沙利度胺單藥治療有效率（M蛋白下降>25%）32%～66%；與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用，部分緩解（partial response，PR）率為41%～55%［5］；聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松后產(chǎn)生更高的有效率及較長(zhǎng)的緩解期［6］。因此，我們用改良沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松（CTD）方案治療復(fù)發(fā)難治MM患者36例，取得了較好療效且不良反應(yīng)較小，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2007年8月至2012年8月，我科室共有36例復(fù)發(fā)難治MM患者接受了改良CTD方案治療。中位年齡53.5（25～73）歲，體力評(píng)分0～2分，沒(méi)有肝臟、肺和心臟功能的嚴(yán)重?fù)p害。治療前存在周圍神經(jīng)病變（2級(jí)或2級(jí)以上）的患者被排除。按照M蛋白分型，其中IgG型25例，IgA型8例；單純輕鏈型3例；Durie-Salmon分期為ⅡA期10例，ⅡB期3例，ⅢA期19例，ⅢB期4例；Hb≤100 g/L為22例?；颊呒韧委煱R法蘭+潑尼松（MP方案）、長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松（VAD方案）、脂質(zhì)體阿霉素+長(zhǎng)春新堿+地塞米松（DVD方案）等化療，其中2例患者為自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)。

1.2 治療方案

環(huán)磷酰胺200 mg·m-2·d-1，1～4 d 靜脈注射；地塞米松20～40 mg·d-1，1～4 d靜脈注射；沙利度胺睡前口服，起始劑量50 mg·d-1，逐漸加量，每周加量50 mg，最大劑量200 mg·d-1，28 d為1療程。CTD方案一直應(yīng)用直到達(dá)到最好療效。之后可用沙利度胺聯(lián)合小劑量強(qiáng)的松（10 mg，隔日1次）維持治療。所有患者均應(yīng)用二磷酸鹽藥物支持治療。應(yīng)用地塞米松同時(shí)給予質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑及補(bǔ)鈣治療。當(dāng)患者中性粒細(xì)胞<1×109/L時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg升白細(xì)胞治療，直至中性粒細(xì)胞>2×109/L停用。所有患者均服用小劑量阿司匹林預(yù)防深靜脈栓塞形成（deep vein thrombosis，DVT）。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià)

每周期化療前檢測(cè)血常規(guī)，肝腎功能，血糖，血、尿β2-微球蛋白，血清免疫球蛋白定量，血、尿輕鏈，血、尿免疫固定電泳，骨髓穿刺和（或）活檢，雙下肢靜脈超聲。參照國(guó)際統(tǒng)一評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［7］評(píng)定治療效果。按照NCI-CTC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 有效率

36例患者平均治療5（3～10）周期。從診斷到治療的平均時(shí)間是8（3～124）個(gè)月。獲得最大反應(yīng)的中位時(shí)間是4個(gè)月。7例（19.5%）完全緩解（complete response，CR），19例（52.8%）PR，3例（8.3%）微小緩解（minimal response，MR），3例（8.3%）病情穩(wěn)定（stable disease，SD），4例（11.1%）疾病進(jìn)展?？偡磻?yīng)率（≥MR）為80.6%。

在達(dá)到完全緩解的7例患者中有4例接受了2次自體造血干細(xì)胞移植，這4例在中位隨訪10個(gè)月時(shí)仍然存活且疾病穩(wěn)定。18例接受沙利度胺（100 mg/d）聯(lián)合小劑量強(qiáng)的松（10 mg，隔日1次）作為維持治療。5例在維持治療中M蛋白獲得進(jìn)一步減少。3例沒(méi)有得到維持治療，因?yàn)樗麄儾荒褪苌忱劝贰?4例（38.9%）在中位時(shí)間11.8（6～17）個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)，其中4例死于疾病進(jìn)展。

2.2 相關(guān)并發(fā)癥治療及處理

2.2.1 血液學(xué)不良反應(yīng)及處理：為使患者能順利完成化療和減少化療期間出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的時(shí)間，當(dāng)患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/L時(shí)給予皮下注射G-CSF。所以沒(méi)有出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少引起的敗血癥和感染相關(guān)性死亡。有8例患者（22.2%）出現(xiàn)血小板減少（35～89）×109/L，不需輸注血小板。

2.2.2 非血液學(xué)不良反應(yīng)及處理：8例（22.2%）因神經(jīng)病變?cè)驅(qū)⑸忱劝窚p量。胃腸道毒性主要是便秘，大多數(shù)患者經(jīng)應(yīng)用開(kāi)塞露、番瀉葉和乳果糖可以緩解。3例（8.3%）出現(xiàn)中度周身浮腫，間斷應(yīng)用利尿劑可緩解。8例（22.2%）出現(xiàn)血糖增高，經(jīng)調(diào)節(jié)飲食、口服降糖藥物或胰島素治療后血糖恢復(fù)正常。2例（5.6%）出現(xiàn)輕度皮疹，應(yīng)用抗過(guò)敏藥物后治愈。2例（5.6%）出現(xiàn)單側(cè)小腿深靜脈血栓，經(jīng)低分子肝素抗凝治療后緩解。1例（2.8%）出現(xiàn)腰部帶狀皰疹，經(jīng)抗病毒治療后治愈。另外需要說(shuō)明的是，治療前存在腎功能損害的患者在經(jīng)過(guò)數(shù)個(gè)CTD方案化療后，腎功能沒(méi)有進(jìn)一步惡化，有3例患者腎功能得到進(jìn)一步改善。

3 討論

MM目前仍是一種不可治愈的疾病，傳統(tǒng)化療的中位存活期僅為3～4年，大部分患者將會(huì)復(fù)發(fā)，以致難治［8］。自1999年Singhal等報(bào)道沙利度胺治療難治、復(fù)發(fā)MM有較好的療效以來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)證實(shí)沙利度胺聯(lián)合化療會(huì)使難治、復(fù)發(fā)MM的療效進(jìn)一步提高［9］。對(duì)于這些復(fù)發(fā)難治的患者，主要目標(biāo)就是用不良反應(yīng)較小的治療方案盡量來(lái)維持疾病穩(wěn)定。

有研究報(bào)道，使用沙利度胺、地塞米松，環(huán)磷酰胺，依托泊苷、順鉑（T-DCEP）方案治療伴有不良預(yù)后因素的復(fù)發(fā)MM，添加沙利度胺的DCEP方案有效率翻了1倍［10］。使用沙利度胺、環(huán)磷酰胺，依托泊苷和地塞米松（T-CED）方案治療進(jìn)展期的MM患者，總體反應(yīng)率為86%［11］。上面提到的所有研究報(bào)道患者都有死于感染或敗血癥，至少10%的患者因?yàn)榉桨赶嚓P(guān)的毒性而終止治療。本研究中，我們采用改良的CTD方案治療難治復(fù)發(fā)MM患者，得到了一個(gè)令人滿意的反應(yīng)率（80.6%），并且毒性較低，沒(méi)有出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少引起的敗血癥和感染相關(guān)性死亡。在大多數(shù)國(guó)外報(bào)道的研究中［12］，沙利度胺劑量是逐步上升到最大劑量（400～800 mg/d），不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度與沙利度胺劑量強(qiáng)度有明顯相關(guān)性。而我們選擇使用低劑量的沙利度胺，不但取得了相似的臨床療效，而且不良反應(yīng)明顯降低。

沙利度胺與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合療法會(huì)增加DVT的危險(xiǎn)性［13］，尤其在患者接受沙利度胺+阿霉素方案治療時(shí)靜脈血栓栓塞的發(fā)生率會(huì)增加［14］。有研究表明，不論何種治療方案，MM患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)似乎在早期治療時(shí)更大，這種現(xiàn)象說(shuō)明血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)可能與在治療時(shí)期的腫瘤負(fù)荷有關(guān)［15］。在我們的研究中，2例患者（5.6%）出現(xiàn)單側(cè)小腿深靜脈血栓，且發(fā)生在前2個(gè)治療周期，經(jīng)低分子肝素抗凝治療后緩解。這提示我們，MM患者在前2個(gè)治療周期中，除了應(yīng)用阿司匹林預(yù)防DVT外，還應(yīng)該加用其他藥物進(jìn)行抗凝治療，從臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，在其他抗凝藥物中低分子肝素相對(duì)華法令來(lái)說(shuō)更安全些。

綜上所述，改良的CTD對(duì)復(fù)發(fā)、難治MM患者可以取得較好的療效，而且不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好。目前尚不清楚CTD方案對(duì)初治MM患者誘導(dǎo)緩解或鞏固治療或維持治療的療效如何，有待我們今后進(jìn)一步研究。

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