兔頸內動脈不同濃度丙泊酚輸注藥效學研究

尹紅，陳衛(wèi)民，朱俊超，洪濤

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽110004）

目前應用最廣泛的動脈內選擇性給藥系統(tǒng)是頸動脈內給予麻醉藥物，進行腦功能定位，即禾田試驗（Wada test）［1］。隨著現(xiàn)代微導管技術及其安全性的發(fā)展，動脈給藥技術應用愈發(fā)廣泛?，F(xiàn)階段研究最多的是頸動脈丙泊酚單次給藥，主要研究藥物在腦內分布，對腦功能、腦代謝、血腦屏障及全身系統(tǒng)的影響［2，3］。靜脈麻醉藥物丙泊酚具有高脂溶性、高蛋白結合率、超短效等特點，常用于禾田實驗［4，5］。藥物頸內動脈選擇性給藥藥效及藥代動力學特點目前還未完全明了，取決于所給藥物的種類、劑量、給藥速度及解剖結構的差異等等［6］。有學者報道頸動脈給藥的藥效關系和藥物分布存在很大變異［7］，故有必要進一步研究動脈內單次給藥及持續(xù)給藥的量效關系，以指導并進一步優(yōu)化頸動脈給藥臨床療效。本文旨在通過研究不同濃度丙泊酚對腦電的抑制作用，而揭示動脈內持續(xù)輸注麻醉藥物對大腦功能及其他系統(tǒng)的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

動物：經中國醫(yī)科大學盛京醫(yī)院實驗中心動物室提供大耳白兔25只，體質量2.0～2.5 kg，雌雄不限。

1.2 方法

前瞻性實驗研究，隨機對照盲法。

實驗前2 h禁食水，實驗時間均選擇在9：00～12：00間進行。前1 d備皮、剃毛，麻醉狀態(tài)下頸部及右股部血管神經分離。具體如下：頸部切開，仔細分離右側頸總動脈及頸內靜脈及其伴行的頸部神經，向上分離頸總動脈直至乳突部分叉處。分離頸總動脈向上外分支即頸外動脈，創(chuàng)面用慶大霉素沖洗以防感染，備第2天使用。第2天耳緣靜脈芬太尼5.0 μg/kg，地塞米松10 mg給藥，右股動脈連接多功能監(jiān)護儀（Life Scope 9，NIHON KOHDEN，日本），監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓（MAP）、心率（HR）、呼吸（RR）（SIEMENS·ELEMA AB，瑞典）。大腦狀態(tài)指數(shù)（cerebral state index，CSI）。監(jiān)測按照說明（Danmeter，DK-5000 Odense C，丹麥）、兔腦電預實驗結果［8］及Pellegrino等［9］CSI用于犬的研究前額正中（Fp）為額中央電極（正極），頂正中（Cz）為負極，左側顳乳突為參考電極，連續(xù)監(jiān)測CSI、BS（Burst suppression ratio）值的變化。持續(xù)微量泵給予0.9%乳酸林格液10 mL·kg-1·h-1，恒溫頭燈保持體溫在（36.0±0.5）°C。靜脈內丙泊酚 8 mg/kg［10］誘導氣管插管（ID3.0），自主呼吸，必要時輔助控制呼吸，維持EtCO2在35～45之間。動脈給藥之前1.5%（V/V）異氟醚吸入維持麻醉狀態(tài)（CSI保持在 60～75間）［11］，打開頸部，分離顯露右頸總動脈，結扎其分叉頸外動脈，置入套管針，針頭位置定在頸總動脈分叉處下方約0.5 cm處固定，連接肝素封管雙管連接管及預充丙泊酚及其微量泵備用。

按Dixon序貫法選擇6個劑量組，頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚。以每10 mL·kg-1·h-1為單位，每組實驗（G1：0.33%；G2：0.5%；G3：1%丙泊酚）均10 s內推注1%丙泊酚3 mg/kg動脈內給藥（bolus）誘導。繼以60 mL·kg-1·h-1速度持續(xù)輸注丙泊酚，若大腦狀態(tài)指數(shù)（CSI）降低到50以下并出現(xiàn)BS＞0維持10分以上者，同一組下一動物選擇下一劑量組，即同一bolus后以50 mL·kg-1·h-1速度持續(xù)輸注觀察。若未出現(xiàn)CSI＜50或BS＞0或未維持10分以上者，同一組下一實驗升高1個劑量。每一組以第一次變號的前一個動物作為實驗開始，依次直到每組均出現(xiàn)6個交叉點后結束試驗。每一實驗動物接受3組實驗，隨機選擇組別，前一組實驗結束，恢復期觀察CSI、BS及MAP、HR等生命體征變化?；謴推谥辽儆^察10 min，若期間實驗兔出現(xiàn)麻醉變淺征象，則輔用異氟醚維持淺麻醉使CSI保持在70上下?；謴推诮Y束后開始下一組實驗。

剔除標準：試驗中不耐受氣管導管，出現(xiàn)體動，血壓變化大于基礎值的30%以上或者出血過多，CSI數(shù)值異常變化，不符合麻醉深度者剔除。

觀察指標：5個時間點（T1：基礎值；T2：丙泊酚輸注前，T3：輸注后2 min；T4：輸注后5 min時點；T5：恢復5 min）記錄兔 MAP、HR、CSI、BS 的變化，同時監(jiān)測RR及EtCO2、SpO2、體溫，并記錄實驗過程中出現(xiàn)的不良反應，如呼吸抑制、血壓波動大于30%基礎值、體動反應、出血等。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般資料

3組各完成24、25、24例，一般資料見表1。每例實驗兔完成3組實驗過程中未出現(xiàn)呼吸抑制、循環(huán)紊亂、體動反應、出血過多等并發(fā)癥。整個實驗過程中 EtCO2保持在35～45，體溫維持在（36.0±0.5）℃間。麻醉開始后3組呼吸頻率均顯著降低，組間比較無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 血液動力學變化

3組MAP在麻醉期間均有所降低（P<0.05），丙泊酚輸注開始后2 min、5 min時點0.33%組HR降低（P<0.05），1.0%組 HR 則升高 P<0.05），且均高于前2組（P<0.05）。0.5%組HR變化無統(tǒng)計學意義。見表2。

T2時點CSI3組基本均維持在70～75間，均未出現(xiàn)BS值。丙泊酚輸注開始后2 min CSI均降低，1%組CSI小于前2組（P<0.05），而此時BS組間比較差異無統(tǒng)計學意義。5 min時點3組CSI比較無明顯差異，而1%組BS高于其他2組（P<0.05）。見表2。

2.3 序貫實驗結果

經回歸分析Probit檢驗得出0.5%組50%實驗兔達到CSI<50，BS>0且維持10 min所需速度3組中最低，為29.263 mg·kg-1·h-1（95%可信區(qū)間為19.692～37.061），0.33%組為 41.761（95%CI：29.233～50.930），1.0%組為31.939 mg·kg-1·h-1（95%CI：9.116～42.320）。95%的實驗兔達到此標準的速度0.5%組為在3組中最低，為45.320 mg·kg-1·h-1（95%CI：37.365～92.497）。0.33%組為 60.745 mg·kg-1·h-1（95%CI：51.344～128.895），1.0%組為54.969 mg·kg-1·h-1（95%CI：43.755～173.179）。見表3。

圖1～3所示為實驗兔達到鎖定麻醉深度時的3組丙泊酚速度反應曲線。

3 討論

與靜脈給藥比較，頸內動脈給藥的臨床意義在于：藥物直接進入腦血管，通過血腦屏障發(fā)揮藥效，具有起效更快、局部藥物濃度更高、效果確切、用藥量很少、全身毒副作用低等優(yōu)點。因此，凡臨床上靶器官是腦的藥物，理論上均可通過頸內動脈直接給藥。重要的是，經頸內動脈給藥途徑，目前尚未證明存在腦血管及腦組織不良反應的報道［12，13］。Wang等［14］實驗表明頸內動脈輸注丙泊酚為靜脈用量的1/5左右，且無全身低血壓和腦血流量的下降。所以在腦灌注危險因素存在的時候，頸內動脈給藥更具潛在的優(yōu)勢。預實驗中，我們嘗試頸內動脈直接輸注丙泊酚達到一定的麻醉深度，結果需要很高的持續(xù)輸注速度才可達到腦電爆發(fā)抑制深度。同時我們注意到其他系統(tǒng)并發(fā)癥（低血壓、呼吸抑制等）隨之出現(xiàn)。經過改進，預先頸內動脈給予負荷量達到一定的腦電抑制后再進行持續(xù)輸注維持麻醉深度是可行的，并且循環(huán)方面也顯示出比較穩(wěn)定的特點。經本實驗證實，頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚可以維持一定的麻醉深度，達到腦電爆發(fā)抑制，同時循環(huán)、呼吸相對穩(wěn)定，無明顯不良反應出現(xiàn)。

CSI是一種新的麻醉深度/鎮(zhèn)靜程度監(jiān)測指標，是采用腦電信號的子參數(shù)作為一種自適應神經模糊推理系統(tǒng)的輸入，經證實CSI可以反映丙泊酚麻醉狀態(tài)下腦電抑制情況及鎮(zhèn)靜程度［15］。已成功應用于臨床麻醉深度監(jiān)測以外［16，17］Ribeiro及其他學者研究CSI用于犬腦電監(jiān)測，研究CSI反映丙泊酚TCI麻醉效應室濃度方面，CSI表現(xiàn)出與效應室丙泊酚濃度呈現(xiàn)負相關，說明CSI可以反映丙泊酚靜脈誘導時犬腦電變化狀態(tài)［18，19］。兔丙泊酚、異氟醚全麻狀態(tài)下CSI保持在50～75之間，當傷害性刺激時表現(xiàn)出瞬間上升的趨勢。試驗當中只要阻抗控制在3 kΩ以內，即可得到較滿意的監(jiān)測結果［8］。而且兔頸動脈存在靈長類相似的頸內動脈和頸外動脈分叉，故我們選擇兔作為實驗對象［20］。

根據Chatrian等編著的《國際腦電圖和臨床神經生理學會的聯(lián)盟術語匯編》，爆發(fā)性抑制波形（burst suppression pattern，BSP）定義為 θ波及（或）δ波有時混雜有更快的快波，呈爆發(fā)與介于其間的相對靜止期的賦有特征的波形，通常是上述的高波幅爆發(fā)與10 μV以下近于平坦的低波幅腦電活動以數(shù)秒間隔相互交替出現(xiàn)的波形［21］。腦電爆發(fā)抑制波形定量描述即爆發(fā)性抑制比率（burst suppression ratio，BSR）：是腦電圖為量化這一特殊現(xiàn)象發(fā)展而成的一個時域參數(shù)。為了計算這一參數(shù)，定義抑制波為那些持續(xù)時間大于0.50 s，且在此期間波幅不能夠超過約±5.0 μV的周期。計算抑制周期占整個爆發(fā)性抑制模式持續(xù)時間長度的比率即為BSR。

爆發(fā)性抑制模式不僅可作為大腦皮層電生理抑制的標志，而且可成為使用全身麻醉藥保護腦組織合適劑量的指示。之前有報道稱丙泊酚達到腦電50%爆發(fā)性抑制時，腦血流已接近最大程度的降低［22］。為降低因丙泊酚頸內動脈輸注所引起的腦血流改變，及先前所預測的頸動脈給藥藥代動力學不確定性，本實驗僅以BS出現(xiàn)＞0、CSI<50達到10 min為所要達到的麻醉深度，研究不同濃度丙泊酚不同輸注速度所產生的麻醉效應。

兔靜脈麻醉丙泊酚用量一般為7～8 mg/kg，維持濃度為0.7 mg·kg·-1·min-1［23］。蓋成林等［24，25］研究犬及人頸內動脈丙泊酚麻醉可行性得出動脈麻醉誘導及維持用量為靜脈所需用量的1/3～1/5。在預實驗中，丙泊酚頸內動脈輸注達到腦電爆發(fā)抑制的藥量比較大，幾乎達到80 mg·kg-1·h-1。我們注意到如果預先給予負荷量，單次劑量繼以持續(xù)輸注模式，所需藥量會大大降低。故我們選擇動脈單次給藥量為靜脈誘導藥量的1/3，探討持續(xù)輸注達到一定麻醉深度，即達到腦電爆發(fā)抑制的同時CSI＜50，維持10 min以上所需的最佳濃度，速度組合。從序貫實驗Probit檢驗結果分析：0.5%丙泊酚組50%實驗動物達到所需麻醉深度的有效速度是29.26 mg·kg-1·h-1，1.0%組與之相差不多為31.939 mg·kg-1·h-1。而0.5%丙泊酚組95%可信區(qū)間較集中，在19.692～37.061 mg·kg-1·h-1間，說明0.5%丙泊酚頸內動脈持續(xù)輸注速度在29.26 mg·kg-1·h-1左右時可以達到相對穩(wěn)定的麻醉深度。而1.0%組95%可信區(qū)間較離散，在9.116～42.320 mg·kg-1·h-1間，從藥代藥效學理論分析有可能是高濃度丙泊酚直接通過血腦屏障，除了一部分發(fā)揮麻醉效應外，高濃度藥物未被腦組織全部吸收，動脈血流不斷稀釋，藥物再分布，蛋白結合及腦內局部分布不平衡等因素出現(xiàn)速度范圍較廣［26，27］。而降低給藥濃度，提高給藥速率，會降低因動脈血流所產生的局部藥物分布不均的現(xiàn)象，產生相對穩(wěn)定的腦組織效應室濃度。0.33%組所需給藥速度相當于靜脈給藥速度，為 41.761 mg·kg-1·h-1，其濃度只是靜脈用藥的1/3，這樣在達到同一藥效的同時可以降低因藥物余量所引起的其他系統(tǒng)不良反應。理論上，頸內動脈所給藥物濃度高于單位時間內腦攝取的最大能力，則藥物多余部分直接入靜脈系統(tǒng)再分布。這樣進入循環(huán)而產生所不希望的不良反應如循環(huán)抑制等。從本研究結果分析，0.5%丙泊酚頸內動脈持續(xù)輸注所需速度為靜脈用藥的1/2，同時總藥量也降低1/2，總體上僅為靜脈用藥量的1/4，而且術后觀察未見其他不良反應。

因為尚缺乏對頸內動脈持續(xù)給藥藥代動力學特點的深入研究，本實驗僅持續(xù)給藥10 min觀察所能達到的藥效及所需藥量。在今后的研究中還需擴大實驗例數(shù)及有關頸內動脈長時間給藥有可能存在的不良反應如血腦屏障，腦血管功能及其微觀變化等的研究。

綜上，頸內動脈持續(xù)輸注不同濃度丙泊酚可以達到腦電爆發(fā)抑制的麻醉深度，高濃度丙泊酚持續(xù)輸注10 min達到一定麻醉深度所需給藥速度范圍較廣，而降低給藥濃度，可以提高所需藥物速度的穩(wěn)定性，與靜脈持續(xù)給藥相比，降低麻醉藥用量而避免藥物余量所產生的不良反應。

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