2型糖尿病的外科治療進(jìn)展

盧洪軍，張大鵬，崔乃強(qiáng)

目前我國(guó)成年糖尿病患者總數(shù)約9000 萬(wàn)，患病率約9.7%，其中2 型糖尿病約占90%。2 型糖尿病的發(fā)生主要是胰島素抵抗的結(jié)果，以內(nèi)科治療為主，但無(wú)法長(zhǎng)期控制血糖水平，避免并發(fā)癥的產(chǎn)生。近年來(lái)，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，胃腸轉(zhuǎn)流術(shù)等外科手術(shù)可以導(dǎo)致2 型糖尿病患者多種胃腸道激素水平的改變，血糖水平也明顯下降,不再需要任何降糖措施?，F(xiàn)就2型糖尿病外科治療的機(jī)制和現(xiàn)狀作如下綜述：

1 2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

目前普遍認(rèn)為，2型糖尿病是由多種因素共同作用所引發(fā)的，胰島素抵抗、B 細(xì)胞分泌功能受損和肝糖原的產(chǎn)生過(guò)多是主要的病理改變[1]。肥胖、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝等與糖代謝異常密切相關(guān)的病理狀態(tài)，均伴有胰島素抵抗，在這些人群中，2型糖尿病的發(fā)生比例明顯增高[2]。2 型糖尿病胰島素抵抗發(fā)生之前, 機(jī)體為了維持血糖水平的穩(wěn)定, 胰島B 細(xì)胞分泌更多的胰島素進(jìn)行代償，一旦代償性的胰島素分泌不能與胰島素抵抗相抗衡，血糖就不可避免地升高，從而發(fā)生糖尿病[3-4]。從糖尿病的演變過(guò)程看，可分為兩個(gè)階段: 第一階段為胰島素抵抗，從糖耐量正常演變?yōu)樘钦{(diào)節(jié)受損；第二階段為胰島素抵抗和B細(xì)胞功能不足, 從糖調(diào)節(jié)受損演變?yōu)樘悄虿5]。2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要為胰島素抵抗與胰島B細(xì)胞分泌功能受損，二者相互依存、相互作用，使干擾胰島素信號(hào)的細(xì)胞因子病理性升高，導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生[6]。

2 胰島素抵抗的主要機(jī)制

正常狀態(tài)下，胰島B 細(xì)胞分泌結(jié)構(gòu)正常和足量的胰島素，所分泌的胰島素運(yùn)轉(zhuǎn)到胰島素的靶細(xì)胞，與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合，發(fā)生相關(guān)的效應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)血糖。當(dāng)胰島素的靶組織(主要為骨骼肌、肝臟和脂肪組織)對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，導(dǎo)致生理劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng)時(shí)，便形成了胰島素抵抗。目前認(rèn)為，胰島素抵抗形成的主要機(jī)制有3種。

2.1 氧化應(yīng)激 高血糖、高血脂可導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生大量活性氧簇（reactive oxygen species,ROS），過(guò)多的ROS 可以導(dǎo)致絲或蘇氨酸激酶(如JNK、p38-MAPK) 的活化[7]，這些活化的激酶可以通過(guò)大量的靶點(diǎn)，直接提高胰島素受體底物1(insulin receptor substrat1,IRS-1)和IRS-2 絲氨酸磷酸化水平，或間接通過(guò)NF-kB 介導(dǎo)的一系列轉(zhuǎn)錄事件,使機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低從而產(chǎn)生胰島素抵抗[8]。

2.2 炎癥因子 Pickup等[9]認(rèn)為，慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動(dòng)因子。各種細(xì)胞因子刺激,如TNF-α的分泌增加，作用于肝臟導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白增加,并且通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗。C 反應(yīng)蛋白的增加可促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子(migration inhibitory factor,MIF)的產(chǎn)生,而MIF 又可誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生，兩者共同調(diào)節(jié)胰島的作用。當(dāng)調(diào)節(jié)紊亂時(shí),產(chǎn)生了胰島素抵抗。

2.3 微量元素 有些學(xué)者[10]認(rèn)為，微量元素如鎂、鉻，在葡萄糖代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。胰島素抵抗和糖尿病狀態(tài)下存在著鎂、鉻等微量元素缺乏現(xiàn)象。鎂作為高能磷酸化代謝途徑酶的必需輔助因子，參與能量代謝、蛋白質(zhì)合成和調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。細(xì)胞內(nèi)鎂離子濃度太低，可導(dǎo)致胰島素受體酪氨酸激酶活性下降, 并抑制GLUT-4 的轉(zhuǎn)位,引起外周組織攝取葡萄糖能力的下降。

3 外科手術(shù)治療2型糖尿病可能的機(jī)制

上世紀(jì)八十年代，人們?cè)谑中g(shù)治療病態(tài)肥胖時(shí)發(fā)現(xiàn)合并有2型糖尿病的患者接受減肥治療手術(shù)后，體重顯著減輕的同時(shí)血糖也恢復(fù)了正常，2型糖尿病的治愈率達(dá)90%。當(dāng)時(shí)分析手術(shù)治療糖尿病的機(jī)制有：體重減輕，降低身體脂肪負(fù)荷；糾正高血脂，改善胰島β細(xì)胞的功能；改變腸-胰軸；腸-腦軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，消除胰島素抵抗，提高胰島素敏感性等。近年來(lái)，隨著對(duì)糖尿病機(jī)制研究的不斷深入，動(dòng)物外科實(shí)驗(yàn)及分子生物學(xué)的不斷成熟，外科手術(shù)治療2型糖尿病機(jī)制不斷更新，目前認(rèn)為的機(jī)制主要有：

3.1 脂肪-胰島軸學(xué)說(shuō) 認(rèn)為脂肪組織通過(guò)釋放脂肪細(xì)胞因子,參與調(diào)節(jié)葡萄糖與胰島素的代謝。目前公認(rèn)的脂肪細(xì)胞因子主要有瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素，且已證實(shí)胰島B 細(xì)胞上有瘦素受體。有資料[11]表明,瘦素可能直接影響糖和脂肪代謝，影響胰島素的敏感性。Pacheco 等[12]研究G-K大鼠非肥胖糖尿病模型的糖代謝的激素水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，十二指腸空腸曠置術(shù)后血清瘦素水平有明顯的下降，從而導(dǎo)致糖代謝的恢復(fù)。胃轉(zhuǎn)流術(shù)后瘦素水平下降、脂聯(lián)素水平升高，提高了胰島素的敏感性，緩解了胰島素抵抗，從而長(zhǎng)期緩解2型糖尿病[13]。

3.2 腸-胰島軸機(jī)制 在食物特別是碳水化合物的刺激下，腸道通過(guò)釋放內(nèi)分泌遞質(zhì)來(lái)促使胰島素釋放。而且葡萄糖經(jīng)腸道攝入，可以引起比經(jīng)靜脈注射更高的B細(xì)胞分泌胰島素反應(yīng)。這種胃腸激素與胰島素分泌之間的關(guān)系，稱為“腸-胰島軸”。調(diào)節(jié)胰島素分泌的胃腸道激素可分為兩類，一類是抑制胰島素分泌的激素，即胰島素拮抗因子，如生長(zhǎng)抑素等。另一類是刺激胰島素分泌的激素，又稱為腸促胰島素，包括胰高血糖素樣肽I(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)等。

Rubino[14]首先提出“近端小腸假說(shuō)”，認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)病主要是未消化或者部分消化的食物通過(guò)近端小腸，刺激近端小腸壁上的K 細(xì)胞，使其釋放GIP 水平增加，產(chǎn)生過(guò)多的胰島素，從而造成胰島素敏感性降低和胰島素抵抗，引起血糖水平增加。胃旁路術(shù)后，食糜則被較早被送至回腸，抑制了GIP的分泌[15]，使得胰島素抵抗消失和胰島素敏感性的提高，使2型糖尿病得到改善或治愈。

Masont[16]首先提出“遠(yuǎn)端小腸假說(shuō)”，認(rèn)為胃旁路術(shù)使食糜較快接觸遠(yuǎn)端小腸，從而刺激小腸上皮L細(xì)胞分泌GLP-1，而GLP-1能促進(jìn)B細(xì)胞增生并抑制其凋亡，引起胰島素分泌增加，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗和糖耐量，從而降低血糖。

4 外科手術(shù)方式

大部分治療糖尿病的外科手術(shù)仍然沿用肥胖外科手術(shù)，歷史上曾經(jīng)使用過(guò)的手術(shù)方式包括單純胃改造手術(shù)與旁路手術(shù)兩類。單純胃改造手術(shù)主要有可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)、袖狀胃切除術(shù)和胃球囊術(shù)等。隨著認(rèn)識(shí)的成熟和技術(shù)進(jìn)步，衍射出效應(yīng)更佳的旁路手術(shù)，主要有十二指腸-空腸曠置術(shù)、胃旁路術(shù)和膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)等。

4.1 Roux-en-Y胃轉(zhuǎn)流術(shù) Roux-en-Y胃轉(zhuǎn)流術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYBP)手術(shù)方法為，分離胃體部，于胃中部閉合胃遠(yuǎn)端及近端胃小彎側(cè)。Trietz韌帶下50 cm處分離、切斷空腸袢，遠(yuǎn)端空腸與近端胃大彎側(cè)吻合。近端空腸吻合于距胃空腸吻合口遠(yuǎn)端50～150 cm 處空腸壁。術(shù)后可使病理性肥胖患者的過(guò)多體重下降60%～70%，手術(shù)死亡率為0%～1.5%，主要并發(fā)癥為吻合口漏、肺栓塞、腸梗阻，發(fā)生率為0.6%～6%[17]。近年來(lái)，相關(guān)研究[18]發(fā)現(xiàn)Roux-en-Y 胃轉(zhuǎn)流術(shù)在降低血糖、改善糖耐量和胰島功能以及對(duì)T2DM 的有效率方面優(yōu)于畢Ⅱ式和畢Ⅰ式胃轉(zhuǎn)流術(shù)。

4.2 膽胰轉(zhuǎn)流術(shù) 膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(bi1liopancreatic diversion，BPD) 由Scopinaro 于1978 年介紹[19]，切斷胃，于Trietz 韌帶下約50 cm 處分離、切斷空腸，空腸遠(yuǎn)端與胃近端吻合。近端空腸吻合于距回盲瓣50 cm～100 cm處。將膽胰液轉(zhuǎn)流到遠(yuǎn)段回腸，以減少營(yíng)養(yǎng)的吸收。該手術(shù)可使病理性肥胖患者的過(guò)多體重平均下降75%，手術(shù)死亡率為0.5%。最新的臨床報(bào)道顯示：膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)對(duì)代謝性疾病有較好的治療效果，除了能降低體重外，還能降低肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率及死亡率[20]。由于重建了消化道術(shù)后患者有可能導(dǎo)致吻合口潰瘍、出血，導(dǎo)致鐵、鈣、維生素以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收不良。術(shù)后需要對(duì)患者精心隨訪，定期進(jìn)行各項(xiàng)相關(guān)化驗(yàn)檢查，及時(shí)補(bǔ)充維生素和微量元素，避免代謝并發(fā)癥的發(fā)生。

4.3 胃成形術(shù) 胃成形術(shù)包括胃捆綁術(shù)和垂直捆綁胃成形術(shù)，分別通過(guò)環(huán)狀捆綁胃和縱行縫合胃，使胃的容積減少，而不引起食物生理性通道的變小。術(shù)后5 年可使患者的過(guò)多體重下降65%，但各家報(bào)道的療效有很大的差異[21]。胃轉(zhuǎn)流手術(shù)，在肥胖患者降低體重方面作用明顯，但要特別注意其并發(fā)癥，尤其是對(duì)于糖尿病的病人，要慎重選擇手術(shù)適應(yīng)者，避免只降低體重，起不到降糖的作用[22]。

近期的研究[23]普遍認(rèn)為，胃腸道手術(shù)治療糖尿病的關(guān)鍵是，通過(guò)轉(zhuǎn)流使未被完全消化的食物減少與近端消化道接觸的機(jī)會(huì)，同時(shí)增加未消化食物與遠(yuǎn)端消化道的接觸，進(jìn)而產(chǎn)生一系列胃腸道激素的變化，從而對(duì)糖尿病產(chǎn)生治療效果。RYGB的出現(xiàn)有著劃時(shí)代的意義，將代謝病外科和肥胖外科劃清界限。

5 外科治療的適應(yīng)證

轉(zhuǎn)流手術(shù)后，糖尿病的改善甚至優(yōu)于減重本身，已被稱為“糖尿病外科”或“代謝外科”。中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組、胃腸外科學(xué)組等共同發(fā)布了《中國(guó)糖尿病外科治療專家指導(dǎo)意見(jiàn)（2010）》[24]，提出適應(yīng)證包括：（1）患者年齡≤65 歲；（2）患者2 型糖尿病的病程≤15 年；（3）患者胰島儲(chǔ)備功能在正常下限1/2 以上，C 肽≥2。身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞28G/M2僅作為參考指標(biāo)，對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)、有條件的中心，可放寬BMI指標(biāo)。

6 展望

2型糖尿病的外科治療取得了可喜的效果，有望改變其不能根治的現(xiàn)狀。目前缺乏大樣本的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，而且并非臨床實(shí)踐中所有的2型糖尿病患者都得到了痊愈，加上術(shù)后吻合口漏、胃癱、內(nèi)疝、切口感染、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥導(dǎo)致一定的手術(shù)死亡率，因此這類手術(shù)只能夠在條件和技術(shù)比較成熟的醫(yī)院開(kāi)展。

術(shù)后多種激素水平的變化，是否都有助于2型糖尿病的改善；還是其中一種或幾種激素水平的改變抑制了胰島素抵抗；還是手術(shù)的其他未知因素降低了血糖。而上述激素水平的變化只是一種繼發(fā)的現(xiàn)象，這些都需要進(jìn)一步的研究。這些機(jī)制的研究和闡明，不僅有助于對(duì)2型糖尿病病理生理的正確認(rèn)識(shí)和手術(shù)方式的改進(jìn)，將更有助于2型糖尿病的治療療效的改善，而且將會(huì)是人類在認(rèn)識(shí)和治療糖尿病史上的里程碑。

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