人胎盤生乳素、分娩動因與早產(chǎn)關(guān)系的研究

張立宇王桂香游存厚

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，010010；2.內(nèi)蒙古婦幼保健院婦產(chǎn)科，010020)

人胎盤生乳素、分娩動因與早產(chǎn)關(guān)系的研究

張立宇1王桂香2游存厚2

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，010010；2.內(nèi)蒙古婦幼保健院婦產(chǎn)科，010020)

早產(chǎn)是指妊娠滿28周至不滿37足周(196～259 d)間分娩者。此時娩出的新生兒體質(zhì)量1 000～2 499 g。早產(chǎn)是圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。早產(chǎn)的發(fā)生源于分娩的過早發(fā)動，也就是源于子宮組織由靜止期向激活期的過早轉(zhuǎn)化。因此，早產(chǎn)的研究與分娩動因的研究密不可分。分娩動因的研究雖仍然有許多環(huán)節(jié)有待進一步探索，但是近幾年來取得的成果是顯著的，子宮如何維持靜息狀態(tài)及這種狀態(tài)的失衡，是一個極其復雜的生理過程。人胎盤生乳素(HPL)是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞合成釋放的蛋白激素，具有抑制母體對胎兒的排異作用，促蛋白、黃體生成。不僅是判斷胎兒生長情況的指標，也是判斷胎盤功能的指標。HPL可促蛋白及黃體生成、抑制母體對胎兒的排斥，可見其與早產(chǎn)有密切的關(guān)系。本文就HPL與早產(chǎn)的關(guān)系作一綜述。

人胎盤生乳素；早產(chǎn)；綜述

1 早產(chǎn)

早產(chǎn)是指妊娠滿28周至不滿37足周(196～259 d)間分娩者。此時娩出的新生兒體質(zhì)量1 000～2 499 g，各器官發(fā)育不成熟，因而呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸炎、高膽紅素血癥、腦室出血、動脈導管持續(xù)開放、視網(wǎng)膜病變、腦癱等發(fā)病率增高。分娩孕周越小，出生體質(zhì)量越低，圍生兒預后越差。早產(chǎn)是圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。目前雖然早產(chǎn)兒存活率得到提高，但是絕大多數(shù)與早產(chǎn)相關(guān)的短期并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯下降[1]。而且早產(chǎn)兒的長期預后日益引起人們的關(guān)注。在絕大多數(shù)發(fā)達國家早產(chǎn)的發(fā)生率約為5%～7%，在美國約12.5%的出生嬰兒是早產(chǎn)兒，每年診斷的約6 000名腦癱患者中，40%的病例是低體質(zhì)量患兒[2]。那些處于生死邊緣的極低體質(zhì)量患兒更是由于長期預后不良，引起了人們對搶救這些嬰兒的倫理討論。是否應該開發(fā)醫(yī)療資源，怎樣提升早產(chǎn)兒的存活率，是否能進一步改善早產(chǎn)兒的預后日益引起重視。因此預測早產(chǎn)的發(fā)生已經(jīng)成為一項重要的課題。

早產(chǎn)是部分病理妊娠及合并癥所導致的。主要涉及到子宮、胎膜、胎盤和胎兒，其發(fā)病主要與以下因素有關(guān)：①激活母胎下丘腦-垂體-腎上腺軸；②絨毛膜蛻膜炎癥；③子宮病理性擴張；④蛻膜出血，導致子宮規(guī)則收縮、宮頸進行性消退，分娩發(fā)動。上述因素最終導致孕激素的功能性抑制作用消失，子宮的靜息狀態(tài)而轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ芴K醒和收縮活躍狀態(tài)，進而早產(chǎn)得以發(fā)生。早產(chǎn)按照病因可分為自發(fā)性早產(chǎn)、醫(yī)源性早產(chǎn)、胎膜早破早產(chǎn)[3]。胎膜早破早產(chǎn)占早產(chǎn)的首位；許多研究表明[4-5]導致胎膜早破的主要原因是感染，大部分感染為亞臨床感染，原本患有生殖道感染的孕婦胎膜早破的發(fā)生率較正常孕婦升高明顯。因此加強產(chǎn)前檢查，重視細菌性陰道病[6]，積極預防和治療感染可以避免此類早產(chǎn)的發(fā)生。自發(fā)性早產(chǎn)一般是自然臨產(chǎn)，這種早產(chǎn)有70%～80%是屬于無法控制的，這與很多因素有關(guān)，其最主要原因是分娩發(fā)動[3]。醫(yī)源性早產(chǎn)，是指妊娠合并癥與并發(fā)癥，如：妊娠期高血壓疾病，肝內(nèi)膽汁淤積癥，妊娠合并糖尿病，妊娠合并心臟病等必須短時間內(nèi)終止妊娠而導致的早產(chǎn)者。胎盤因素，如：前置胎盤、胎盤早剝、胎盤功能減退等。子宮因素，如：縱隔子宮、雙角子宮、宮頸內(nèi)口松弛等。羊水過多，多胎妊娠可使子宮張力增大引起宮縮發(fā)動導致早產(chǎn)。因此一些離子、激素、細胞因子、細胞信號轉(zhuǎn)導成為人們研究早產(chǎn)發(fā)病機制的突破點。

2 分娩動因

早產(chǎn)的發(fā)生源于分娩的提前發(fā)動，也就是子宮組織由靜止期向激活期的提前轉(zhuǎn)化。因此，早產(chǎn)的發(fā)生與分娩動因的關(guān)系是密不可分的。分娩的動因目前尚不明確，有待進一步探索，但是近幾年來所取得的成果是顯著的，是什么原因使子宮維持靜息狀態(tài)及這種狀態(tài)的失衡，是一個極復雜的生理過程，可能與下列因素有關(guān)。

2.1 子宮肌細胞間隙連接增多 細胞間隙連接由肌細胞膜蛋白-結(jié)合素構(gòu)成。cDNA克隆和特異性抗體檢測證明：構(gòu)成子宮肌細胞間隙連接的主要膜蛋白是結(jié)合素43間隙連接時細胞間的一種跨膜通道，可允許分子量＜1 000的分子通過[7]，如氨基酸，核苷酸及鈣離子等。細胞間一定量的間隙連接可使肌細胞興奮同步化，協(xié)調(diào)肌細胞收縮活動，增強子宮收縮力；并可增加肌細胞對縮宮素的敏感性。妊娠期間，肌細胞間隙連接數(shù)量少，且體積??；分娩發(fā)動前，間隙連接數(shù)量及體積增加[8]，并持續(xù)增加至整個分娩過程；產(chǎn)后其量急劇下降。孕激素可以減少結(jié)合素43 cDNA，并降低間隙連接的通透性。雌激素和前列腺素可以促進間隙連接蛋白的合成，使肌細胞緊密接觸，肌細胞之間興奮迅速傳導，是子宮平滑肌發(fā)生協(xié)調(diào)收縮的必備條件[9-10]。

2.2 子宮肌細胞鈣離子濃度增加 子宮肌細胞收縮需要肌動蛋白和磷酸化的肌漿球蛋白和能量供應。肌細胞的肌漿蛋白磷酸化需要肌漿球蛋白輕鏈酶和Ca2+激活，而PGs能使細胞內(nèi)Ca2+電離，鈣庫釋放，同時使細胞外Ca2+進入細胞內(nèi)，使細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，激活肌漿球蛋白輕鏈激酶，加速肌漿球蛋白磷酸化與肌動蛋白集合形成調(diào)節(jié)單位使ATP酶活化，ATP轉(zhuǎn)化為ADP，提供能量，使肌細胞收縮[11]。cAMP與cGMP能引起細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，cAMP能促進Ca2+分離，抑制肌漿球蛋白輕鏈激酶的活化。當肌細胞內(nèi)Ca2+濃度降低時，使磷酸化的肌漿球蛋白輕鏈激酶失活，肌細胞舒張，引發(fā)子宮收縮。

2.3 母體內(nèi)分泌調(diào)控 隨著孕周的增加，胎兒逐漸成熟，胎兒丘腦-垂體-腎上腺軸的功能逐漸脫離母體控制，在促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的作用下，胎兒腎上腺分泌的皮質(zhì)醇和脫氫表雄酮(DHEA)增加[7]，刺激胎盤的17-α水解酶減少孕激素的產(chǎn)生，并增加雌激素的生成，從而使雌激素和孕激素的比值增加，激活蛻膜產(chǎn)生大量細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、GCSF、TNF-α、TGF-β及EGF等，通過加強前列腺素的合成和分泌，刺激子宮頸成熟和子宮收縮[12]。孕激素生成減少而雌激素生成增加也促進子宮平滑肌縮宮素受體和間隙連接(gap junctions，GJs)的形成，而間隙連接明顯增加、電協(xié)調(diào)性加強是有效宮縮所不可缺少的[13]；同時還可促進鈣離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，加強子宮肌的收縮，促使分娩發(fā)動。近年來人們對孕激素維持子宮靜息期的作用以及孕激素撤退發(fā)動分娩已達成共識[14]。但是研究證實分娩前孕激素水平并沒有明顯變化，專家們就此提出了“功能性孕激素撤退”的觀點，并試圖從非基因水平和基因水平進行論證，但目前并無定論。孕酮對于分娩發(fā)動的作用有待進一步研究[15-16]。

2.4 炎癥反應 分娩前子宮蛻膜、宮頸均出現(xiàn)中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，以及炎性細胞因子表達的增加。中性粒細胞與巨噬細胞主要通過釋放水解酶，引起膠原組織降解，促進絨毛蛻膜間松動及宮頸成熟，為分娩的發(fā)動而準備。分娩前子宮肌及蛻膜組織由于多種細胞因子表達的增加包括IL-1、IL-6、IL-8、GCSF、TNF-α、TGF-β及EGF等，通過加強前列腺素的作用而誘發(fā)分娩。其中IL-8、GCSF在促進宮頸成熟中起重要作用[17]。

3 人胎盤生乳素與早產(chǎn)

人胎盤生乳素(Human Placental Latogen，HPL)是由胎盤合體滋養(yǎng)層細胞合成釋放的蛋白激素，妊娠6周時便可在母體血中檢測出，孕34周時母體血中水平達高峰，以后維持此水平直至分娩。是反映胎盤功能的重要指標，也是孕期維持妊娠的主要激素。其在妊娠中、晚期的高危妊娠中研究較多，而在早孕中的報道尚少。目前認為HPL的功能：①促進乳腺腺泡發(fā)育，并且刺激乳腺上皮細胞合成乳蛋白。②有促進胰島素生成功能，使母血胰島素濃度增高。③降解脂肪，是蛋白合成的主要來源。④抑制母體對胎兒的排異作用。⑤促黃體生成。該激素臨床上廣泛用于產(chǎn)前監(jiān)護[18]，在高危妊娠中研究居多[19]。妊娠期母體體內(nèi)HPL和uE3水平隨妊娠進展和胎盤發(fā)育而逐漸升高，其分泌量也持續(xù)增加，且均是胎兒胎盤單位產(chǎn)生的主要激素[20]。目前HPL的研究主要在促進胎兒生長發(fā)育的功能上。陰春霞等[20]發(fā)現(xiàn)妊高征組胎盤組織及外周血中HPL mRNA的表達均低于對照組，且隨著妊高征病情加重HPL下降顯著，HPL水平與胎盤功能、體積、重量呈正相關(guān)。可見，HPL不僅可判斷胎兒生長的情況，也可以判斷胎盤的功能。

目前關(guān)于HPL在早產(chǎn)中的研究較少，國內(nèi)研究HPL與胎兒宮內(nèi)生長受限較多，在研究HPL與流產(chǎn)[21]、高危妊娠的關(guān)系中有關(guān)于早產(chǎn)的報道[22-23]尚無系統(tǒng)的研究。有報道稱[24]HPL可抑制母體對胎兒的排斥，可見其與流產(chǎn)或早產(chǎn)有密切的關(guān)系。HPL由胎盤分泌，血清中含量與妊娠時間、胎盤重量、體積呈正比[25]，若早產(chǎn)孕婦HPL量與正常孕婦有所差別，可推斷胎盤功能不正常容易導致流產(chǎn)或者早產(chǎn)，因此動態(tài)檢測孕婦血HPL的含量，可以預測早產(chǎn)的結(jié)局，可為臨床監(jiān)測晚期妊娠的安危提供新的監(jiān)測指標。Banaczek[26]在評價HPL與先兆早產(chǎn)的研究中表明：先兆早產(chǎn)孕婦血清HPL值，統(tǒng)計學顯著降低，其可能參與早產(chǎn)的發(fā)生。Franczak等[27]報道：在陰道分娩的情況下發(fā)現(xiàn)的HPL水平較低可能是由于胎盤灌注減少，但較低的HPL濃度在早產(chǎn)的情況下，不排除它們可能有關(guān)聯(lián)。早產(chǎn)的發(fā)生源于分娩的發(fā)動，而HPL可促黃體生成，黃體分泌孕激素。可能是HPL的降低影響了胎兒發(fā)育，導致母體對胎兒產(chǎn)生排斥作用。同時HPL降低影響了蛋白與孕激素的生成，從而使子宮細胞間隙連接明顯增加[28]，電協(xié)調(diào)性加強，引起較強的宮縮，分娩發(fā)動，最終引發(fā)早產(chǎn)。

4 展望

目前由于分娩的動因尚不清楚，早產(chǎn)的發(fā)病機制研究一直是產(chǎn)科臨床研究的熱點之一。綜上所述，母體內(nèi)HPL參與早產(chǎn)的部分發(fā)病機制，并發(fā)揮特定作用。HPL在早產(chǎn)中的變化規(guī)律，為早產(chǎn)的病因及預防的研究提供研究基礎。HPL含量可作為預測早產(chǎn)發(fā)生的指標，對于孕中晚期的孕婦應進行HPL監(jiān)測，能夠提高對早產(chǎn)的預防、診斷，臨床上值得進一步深入研究。

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Premature delivery is a pregnancy to at least 28 weeks to less than 37 completed weeks(196 to 259 days).Neonates weight was between 1 000～2 499 g at this time.Perinatal morbidity and mortality，mainly due to premature delivery.Premature delivery from the Parturition prematurely launched，which is derived from uterine tissue from quiescent to the activation of the premature conversion.Therefore，premature delivery and childbirth move due to the research are inseparable.The study on the initial causes of labor is still under further exploration in many links，nut the achievement in recent years is remarkable.How uterus maintains a quiescent condition and its imbalance is an extremely complicated physiological process.Human placental lactogen(HPL)is protein hormones synthesized and released by placenta plasmoditrophoblast cells，which can restrain the maternal rejection to embryo and promote the generation of protein and corpus luteum.It is not only an indicator to judge the growth situation of embryo，but also an indicator to judge the placental function.HPL can promote the generation of protein and corpus luteum，restrain the maternal rejection to embryo，which shows that it is related to premature delivery.This paper summarizes the relation between HPL and premature delivery.

Human placenta lactogen；Premature delivery；Summarize

1005-619X(2013)05-0423-03

2013-03-29)