血管新生與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

王麗慧 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

徐曉明 毛 威 浙江省中醫(yī)院

·綜 述·

血管新生與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

王麗慧 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

徐曉明 毛 威 浙江省中醫(yī)院

動(dòng)脈粥樣硬化 血管新生

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、腦卒中等各種心血管事件的基礎(chǔ)病變，貫穿于整個(gè)疾病的發(fā)展過(guò)程，也決定著疾病的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。AS的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，有損傷炎癥學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)等。近年研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊內(nèi)新生微血管與AS關(guān)系十分密切［1］。本文就動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)血管新生方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 動(dòng)脈的解剖

動(dòng)脈粥樣硬化好發(fā)于大中動(dòng)脈，特別是冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈和主動(dòng)脈。正常情況下，血管壁上的滋養(yǎng)血管網(wǎng)僅限于外膜與中膜外層，主要為血管壁細(xì)胞傳遞氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及轉(zhuǎn)移血流灌注或細(xì)胞產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物［2］。血管滋養(yǎng)血管（vasa vasorum，VV）分二級(jí)結(jié)構(gòu)，一級(jí)VV平行于動(dòng)脈走行，二級(jí)VV由一級(jí)VV發(fā)出，垂直血管壁由外膜向中膜外層伸入。人類動(dòng)脈中膜厚度達(dá)0.5mm，就會(huì)出現(xiàn)滋養(yǎng)血管［3］。Heistad等［4］研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈的VV產(chǎn)生于冠脈分支，升主動(dòng)脈VV產(chǎn)生于冠脈起始部和頭臂動(dòng)脈，胸主動(dòng)脈的VV產(chǎn)生于肋間動(dòng)脈，腹主動(dòng)脈的VV則產(chǎn)生于腰和腸系膜動(dòng)脈的起始部，而大靜脈的VV產(chǎn)生于相鄰動(dòng)脈的分叉部。在正常豬的大中型動(dòng)脈研究中發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)血管密度在冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、頸動(dòng)脈及股動(dòng)脈中依次減少，差別主要在于二級(jí)滋養(yǎng)血管多少，而由滋養(yǎng)血管導(dǎo)致的血管病變可能更多的是由這些不成熟的二級(jí)微血管所致［5］。在高脂血癥的豬，VV二級(jí)結(jié)構(gòu)密度為一級(jí)結(jié)構(gòu)的兩倍，且這個(gè)現(xiàn)象發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展之前［6］。

2 血管新生與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)內(nèi)皮功能損傷、內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積、粥樣壞死物質(zhì)形成、纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著、斑塊出血及血栓形成的復(fù)雜病變過(guò)程。K?ster［7］在1876年首次發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜血管，并聯(lián)系到動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)膜增厚。近年許多AS動(dòng)物模型的建立，也從病理方面證明了新生血管在AS斑塊中的存在。Moulton等［8］研究表明當(dāng)斑塊厚度超過(guò)0.25mm時(shí)，血管新生為斑塊生長(zhǎng)所必需，新生血管檢出率達(dá)87%。當(dāng)人類冠脈的內(nèi)膜與內(nèi)中膜面積比值超過(guò)0.54（即I∕W＞0.54），內(nèi)膜就可以觀察到新生血管［9］。而這些新生血管96.5%來(lái)源于外膜的滋養(yǎng)血管，其余3.5%則來(lái)自血管腔［10］。

血管新生多發(fā)生在斑塊的基底部及肩部，同時(shí)Jeziorska等［11］研究發(fā)現(xiàn)在正常內(nèi)膜與內(nèi)膜均勻增厚的病變處沒(méi)有微血管發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病變發(fā)展為脂紋時(shí)，30%可有微血管出現(xiàn)，發(fā)展為脂瘤的Ⅲ型病變時(shí)，100%可出現(xiàn)微血管。新生血管的密度與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的厚度及動(dòng)脈管腔狹窄的程度呈正相關(guān)，血管新生促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展及其并發(fā)癥的發(fā)生。Moreno等［12］采用雙重免疫組化方法定量分析了269例主動(dòng)脈斑塊內(nèi)的新生血管、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，證實(shí)新生血管數(shù)量在伴有中重度炎癥的斑塊中顯著增多，在破裂斑塊內(nèi)形成程度最高。而在纖維化斑塊內(nèi)膜脂肪含量最低，其新生血管形成程度也最低。故新生血管與斑塊內(nèi)炎癥密切相關(guān)。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成與血管新生的因果關(guān)系尚無(wú)定論，但學(xué)者普遍認(rèn)為血管新生是斑塊缺氧誘導(dǎo)的結(jié)果。也有研究表明血管新生的發(fā)生早于內(nèi)皮功能損傷［13］。同時(shí)由于新生成的病理性血管缺乏周膜細(xì)胞，故血管的滲透性較正常血管高，炎性基質(zhì)成分及炎癥細(xì)胞容易通過(guò)并沉積在中-內(nèi)膜處的細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)，使斑塊進(jìn)一步增大。不斷沉積的細(xì)胞外基質(zhì)更加減少了來(lái)自管腔內(nèi)氧的彌散量，進(jìn)一步刺激了新生血管形成［14］。Jeziorska研究［11］證實(shí)Ⅲ型“脂瘤”斑塊內(nèi)脂蛋白A-I、B聚集在新生血管周圍，提示新生血管促進(jìn)斑塊局部的脂質(zhì)沉積，促進(jìn)斑塊的進(jìn)展。因此，新生血管在給AS斑塊提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，也是脂質(zhì)和炎癥細(xì)胞等進(jìn)入斑塊的通道，是AS斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素，故阻斷血管新生是阻止AS斑塊進(jìn)展的理想途徑。

3 抗血管新生對(duì)AS斑塊的穩(wěn)定作用

血管的生成方式分血管形成和血管新生，血管新生是指毛細(xì)血管后微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞以出芽方式形成新的毛細(xì)血管，為AS新生血管形成的主要方式，其主要分子機(jī)制與缺氧有關(guān)［15］。血管新生的過(guò)程包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、基底膜和血管周圍基質(zhì)的降解、內(nèi)皮細(xì)胞的遷移等，它的啟動(dòng)依賴于內(nèi)皮細(xì)胞周圍的促血管新生和抗血管新生因子的動(dòng)態(tài)平衡，涉及的分子有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGFB）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、促血管生成素（Ang）、IL-8、內(nèi)皮抑素、組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）、凝血酶敏感蛋白（TSP-1）等。VEGF在血管新生中占據(jù)中心地位。在不同的微環(huán)境中，VEGF及其受體的密度不同，其生物學(xué)效應(yīng)不同，低濃度的VEGF具有防治動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的作用，而局灶性密度增高時(shí)，可導(dǎo)致異常的新生血管形成和滲漏［16］。大部分的血管新生抑制劑也都可通過(guò)影響VEGF的表達(dá)而調(diào)控血管新生。

Herrmann等［17］以內(nèi)皮素A受體拮抗劑（ABT-627）作用于實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的家豬，發(fā)現(xiàn)ABT-627可以抑制冠狀動(dòng)脈VEGF的表達(dá)和減少滋養(yǎng)血管的密度，抑制AS的發(fā)生。G?ssl等［18］研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停（Thalidomide）可以抑制高脂飼喂家豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜的增厚和滋養(yǎng)血管的新生，并抑制內(nèi)皮細(xì)胞VEGF、TNF的表達(dá)，抑制早期AS斑塊的形成。Moulton等［8］研究重組鼠內(nèi)皮抑素和煙曲霉類似物TNP-470對(duì)高脂飼喂apoE敲除小鼠AS斑塊的影響，發(fā)現(xiàn)給藥組可以明顯減少主動(dòng)脈根部斑塊面積與內(nèi)膜新生血管數(shù)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尤蓓［19］用分泌型重組桿狀病毒Bac-hEndo作用于髂動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)并高脂飼喂的家兔，證明分泌型重組桿狀病毒Bac-hEndo能抑制動(dòng)脈粥樣硬化家兔髂動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和管腔狹窄程度，并顯著減少內(nèi)膜新生血管，且無(wú)肝腎毒性。同時(shí)，Mao等［20］用重組人血管內(nèi)皮抑素（rES）干預(yù)球囊損傷高脂飼喂的家兔，證實(shí)rES可有效抑制AS斑塊內(nèi)新生微血管的形成，減少AS斑塊的面積，延緩AS進(jìn)展。另有學(xué)者研究辛伐他汀、葉酸等對(duì)AS斑塊血管新生的抑制作用。眾多研究顯示抗血管新生可以穩(wěn)定AS斑塊，為臨床AS斑塊的抗血管新生治療提供了可能，但其中的具體作用機(jī)制仍需要大量實(shí)驗(yàn)來(lái)闡明。

4 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中血管新生的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化之病名，但根據(jù)其受累部位的不同及所出現(xiàn)的各種癥狀，散在于“眩暈”、“中風(fēng)”、“真心痛”、“胸痹”等各篇中。究其發(fā)病機(jī)制，則由多種病因所致臟腑功能失調(diào)，氣、血、津液運(yùn)行代謝發(fā)生障礙，產(chǎn)生痰、瘀等內(nèi)生之邪，痹阻血脈，膠結(jié)凝聚，進(jìn)而形成粥樣斑塊。虛、痰、瘀、毒相互影響，以致疾病纏綿難愈，漸成痼疾。AS符合中醫(yī)“久病入絡(luò)”的基本病理特征，同時(shí)中醫(yī)“絡(luò)”的概念在形態(tài)和功能上都與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微血管與微循環(huán)概念相似，故AS可歸屬于中醫(yī)絡(luò)病范疇。針對(duì)AS斑塊中血管新生的現(xiàn)象，王永炎［21-22］提出“絡(luò)道亢變”理論，即脈絡(luò)之體（絡(luò)體）、絡(luò)脈的脈道（絡(luò)道）增生無(wú)制，亢變?yōu)楹λ尸F(xiàn)的多種形質(zhì)變化，以及導(dǎo)致此種變化的絡(luò)脈內(nèi)環(huán)境生克制化功能紊亂的狀態(tài)，是絡(luò)脈病變過(guò)程中邪毒傳變的傳播途徑與功能結(jié)構(gòu)載體，由邪毒內(nèi)蘊(yùn)阻迫，阻迫絡(luò)道恣行，并與絡(luò)道增生相并所致。唐大晅等［23］提出絡(luò)脈虛滯是AS絡(luò)道亢變的基礎(chǔ)，瘀毒阻絡(luò)是AS絡(luò)道亢變的重要條件，并指出西醫(yī)的酸中毒、凝血及纖溶產(chǎn)物、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子過(guò)度釋放等，均可視為是中醫(yī)的“毒邪”。治療上主張以葉天士“絡(luò)以辛為泄”，“攻堅(jiān)壘，佐以辛香，是絡(luò)病大旨”等著名論點(diǎn)為基礎(chǔ)，同時(shí)重視扶正養(yǎng)絡(luò)、活血通絡(luò)、解毒通絡(luò)，以益氣養(yǎng)陰等法與驅(qū)邪相配合，使邪去絡(luò)通，絡(luò)病向愈。沈偉等［24］用紅景天作用于高脂飼喂的家兔AS模型，發(fā)現(xiàn)紅景天組內(nèi)膜∕中膜厚度比值、CD34染色陽(yáng)性反應(yīng)強(qiáng)度、斑塊內(nèi)VEGF表達(dá)量與高脂組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明紅景天具有抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成，減少斑塊內(nèi)VEGF表達(dá)和抑制血管新生的作用。

5 展望

AS斑塊內(nèi)微血管新生是斑塊不穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)對(duì)新生微血管影像學(xué)檢查的研究，主要包括超聲、CT、MRI、放射性核素顯像及分子影像學(xué)技術(shù)。研究表明，豬頸動(dòng)脈MRI增強(qiáng)后 TIWI序列的斑塊CNR升高可能提示斑塊內(nèi)存在顯著的新生血管形成［25］。實(shí)時(shí)超聲造影也可顯示粥樣硬化血管的外膜滋養(yǎng)血管及斑塊內(nèi)新生血管［26］。血管內(nèi)超聲可更清晰地顯示斑塊內(nèi)新生血管的情況，評(píng)價(jià)斑塊的穩(wěn)定性。故運(yùn)用影像學(xué)技術(shù)對(duì)斑塊進(jìn)行無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)早期斑塊，指導(dǎo)臨床AS的預(yù)防是一項(xiàng)非常有意義的研究。同時(shí)內(nèi)皮抑素作為腫瘤抗血管新生治療的二線藥物，其在抑制AS斑塊內(nèi)血管新生的作用及機(jī)制需待進(jìn)一步的研究，為AS抑制血管新生治療提供可能。中醫(yī)中藥由于其多靶點(diǎn)作用和雙重作用的特性，其在抗血管生成方面也展現(xiàn)了很好的前景，有待進(jìn)一步研究。

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2012-11-19