腫瘤中CCR5的表達(dá)及其臨床意義

曾曉珊， 莊建良， 蘇子劍

趨化因子是一類小分子的可溶性蛋白家族，具有細(xì)胞趨化性，在炎癥反應(yīng)中可刺激淋巴細(xì)胞的遷移活動［1］，其受體屬于G蛋白偶聯(lián)A類亞家族，根據(jù)其配體可分為CXC和CC兩種。近年來，趨化因子及其受體的作用倍受關(guān)注，涉及多種疾病的進(jìn)展，如感染性疾病、自身免疫性疾病等，其中CXCR4和CCR5可介導(dǎo)HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞［2］。乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等腫瘤中表達(dá)一系列的趨化因子及趨化因子受體，腫瘤來源的趨化因子及受體被認(rèn)為與腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及免疫密切相關(guān)，其中直接涉及腫瘤組織中淋巴細(xì)胞的募集，調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫，控制腫瘤的血管生成，與腫瘤細(xì)胞的移動等相關(guān)過程。其中備受關(guān)注的有趨化因子CCL3、CCL4、CCL5及其共同受體CCR5。

1 CCR5的結(jié)構(gòu)及表達(dá)

1.1 CCR5 的結(jié)構(gòu)

CCR5基因位于人染色體3p21.3上，分子量為40.6 kDa，由352個氨基酸組成，具有G蛋白偶聯(lián)受體所特有的7個跨膜區(qū)(7TM)，具體可分為:胞外N-末端，3個胞外環(huán)(EL1-3)，3個胞內(nèi)環(huán)(IL1-3)，7個跨膜α螺旋和胞內(nèi)C-末端。當(dāng)其與特異的配體CCL3(MIP-1)、CCL4(MIP-1b)、CCL5(RANTES)結(jié)合后，激活G蛋白并最終引起胞內(nèi)Ca2+濃度上升及蛋白激酶C的活化，趨化白細(xì)胞，調(diào)控T細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞系的遷移、增殖及免疫［3］。CCR5的基因中存在多個突變體，目前已在此基因的編碼區(qū)和啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了多種有意義的突變，其中對基因編碼區(qū)突變體 CCR5△32的研究最為廣泛［4］。CCR5△32是指CCR5基因的32個堿基缺失導(dǎo)致的突變，即CCR5等位基因編碼區(qū)域第185位氨基酸密碼子以后發(fā)生了32個堿基缺失，致讀碼框架錯位，缺失了與G蛋白信號通路相關(guān)的胞外第三環(huán)結(jié)構(gòu)，從而使CCR5蛋白無法正常穿膜表達(dá)于細(xì)胞膜上。

1.2 CCR5在多種細(xì)胞上的表達(dá)

1.2.1 CCR5在淋巴細(xì)胞中的表達(dá) CCR5在CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、未成熟的DC等多種淋巴細(xì)胞上均有表達(dá)，參與不同的免疫反應(yīng)，其中在CD4+Foxp3+Terg細(xì)胞中表達(dá)倍受關(guān)注［5］。近十余年來，Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮的重要作用已被大量的研究證實(shí)及被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可［6］。Treg細(xì)胞是于1999年發(fā)現(xiàn)的一群具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，Treg細(xì)胞除了表達(dá)CD4分子和CD25分子外，其特征標(biāo)志為其高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子 Foxp3［7］。Liyanage 等［8］為了證明 Treg細(xì)胞上存在CCR5的表達(dá)，對外科手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行CCR5及Foxp3染色，鏡下觀察到同時存在陽性的細(xì)胞，表明Terg細(xì)胞上存在CCR5;在外周血淋巴細(xì)胞的檢測中，胰腺癌患者外周血中CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞表達(dá)CCR5較正常人多;取腫瘤引流區(qū)淋巴結(jié)、脾臟進(jìn)行CD4、Foxp3、CCR5染色，通過流式細(xì)胞方法，結(jié)果顯示腫瘤組織中CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞中(80±4)%表現(xiàn)為CCR5陽性，明顯高于非腫瘤患者。其繼續(xù)觀察了CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞上CCR5的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)僅少部分CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞CCR5表達(dá)陽性，表達(dá)率明顯低于Treg細(xì)胞。雖然CCR5在 CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞上的表達(dá)率低，但是Loetscher等［3］發(fā)現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫需要CCR5同時在CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞中表達(dá)，具體的機(jī)制仍不清楚，原因可能是CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞激活及發(fā)揮抗腫瘤作用需要CCR5的激活，導(dǎo)致下游的信號通路的開放。

1.2.2 CCR5在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá) 是否所有的腫瘤細(xì)胞都表達(dá)CCR5，目前仍存在不同的觀點(diǎn)。在乳腺癌進(jìn)展及預(yù)后的相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞上表達(dá)功能性的CCR5［9］，后續(xù)的大量研究也陸續(xù)證明此觀點(diǎn)。Koning等［10］使用RT-PCR方法發(fā)現(xiàn)人類前列腺癌細(xì)胞表達(dá) CCR5 mRNA。Vaday等［11］運(yùn)用流式細(xì)胞方法在前列腺癌細(xì)胞表面檢測到CCR5的表達(dá)，同時細(xì)胞質(zhì)內(nèi)也發(fā)現(xiàn)CCR5大量存在。王棟等［12］運(yùn)用免疫組化法檢測乳腺癌組織中CCR5的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CCR5染色陽性主要位于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)及胞膜周圍。Sugasaw等［6］運(yùn)用免疫組化方法，在胃癌細(xì)胞系(MKN45及KATOⅢ)中發(fā)現(xiàn)CCR5的表達(dá)。Kaplan等［10］在分析前列腺炎癥與腫瘤中炎癥因子組成及比例的不同時，應(yīng)用RT-PCR方法對炎癥及腫瘤組織中的CCR5擴(kuò)增，結(jié)果顯示CCR5在腫瘤組織中陽性率明顯高于炎癥組織，提示CCR5可能與腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后存在相關(guān)性。由此可見，CCR5表達(dá)于乳腺癌、前列腺癌、胃癌細(xì)胞表面，但其作用尚待進(jìn)一步探究。

2 CCR5與Treg細(xì)胞

Tan等［13］已證明乳腺癌和胰腺癌患者的外周血、腫瘤引流淋巴結(jié)(TDL Ns)、腫瘤組織中，Treg細(xì)胞數(shù)量較正常人多。而CCL5/CCR5信號軸參與募集Treg細(xì)胞浸潤腫瘤組織而倍受關(guān)注。他們利用基因陣列分析發(fā)現(xiàn)，人類胰腺癌組織中CCR5的配體CCL3、CCL4、CCL5的表達(dá)均增多，RT-PCR計量分析更證明胰腺癌組織中CCL5的表達(dá)量是正常胰腺組織的15倍。由此可見，腫瘤組織中CCL5的分泌明顯增多，而Treg細(xì)胞表面表達(dá)的CCR5也較正常組織多，CCL5與CCR5相互識別，趨化Treg細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織發(fā)揮作用。為了證明CCL5/CCR5信號軸的存在及作用，Tan等又通過打破實(shí)驗鼠中CCL5/CCR5信號軸后再觀察腫瘤的生長情況。他們將小鼠胰腺癌細(xì)胞系(Pan02)使用慢病毒介導(dǎo)的shRNA敲除技術(shù)，選出CCL5 low Pan02細(xì)胞，后將其轉(zhuǎn)染Pan02小鼠，建立CCL5 low Pan02模型。觀察發(fā)現(xiàn)CCL5 low Pan02與野生型Pan02小鼠的生長無明顯差異，但CCL5 low Pan02小鼠中胰腺腫瘤的生長明顯較野生型Pan02緩慢，提示CCL5分泌減少后，CCL5與CCR5結(jié)合后產(chǎn)生的信號減少，其介導(dǎo)的腫瘤免疫逃避被解除，機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤生長延緩或受限。為進(jìn)一步證明此觀點(diǎn)，他們給予實(shí)驗小鼠喂養(yǎng)添加了CCR5拮抗劑TAK-779(一種人工合成的、九肽CCR5拮抗劑，可選擇性抑制人和鼠的CCR5)的飼料，5～7天后觀察到腫瘤的生長明顯慢于對照組，同時發(fā)現(xiàn)實(shí)驗鼠的Terg(CD4+Foxp3+)細(xì)胞浸潤腫瘤組織的數(shù)量較對照組減少約33%，由此說明Treg細(xì)胞浸潤腫瘤組織是一種被動的行為，至少部分是由CCR5趨化的，而破壞CCR5的信號軸，可使募集到腫瘤組織的Treg細(xì)胞減少，解除Treg細(xì)胞的抗腫瘤免疫作用，腫瘤生長受影響［13］。

Liyanage等［8］運(yùn)用小鼠結(jié)腸癌模型 CT26，運(yùn)用RNA干擾技術(shù)敲除CCL5相關(guān)基因選出CCL 5低的腫瘤細(xì)胞(CCL 5 low CT26細(xì)胞)，CCL 5 low CT26細(xì)胞轉(zhuǎn)染小鼠，建立CCL 5 low CT26小鼠模型，與野生型CT25小鼠腫瘤的生長情況比較發(fā)現(xiàn)，CCL 5 low小鼠腫瘤生長較野生型小鼠緩慢，同時CCL 5 low CT26小鼠的腫瘤組織中Treg細(xì)胞數(shù)量較野生型明顯減少，認(rèn)為腫瘤的生長緩慢可能與Treg細(xì)胞浸潤減少有關(guān);進(jìn)一步對Treg細(xì)胞分泌的凋亡相關(guān)因子的比較中發(fā)現(xiàn)，CCL 5 low CT26小鼠中Treg細(xì)胞分泌的LAP(延遲相關(guān)肽)及TGF-b(轉(zhuǎn)化生長因子b)明顯減少，提示CCL5的表達(dá)不僅能募集Treg細(xì)胞，而且能促進(jìn)Treg細(xì)胞分泌大量的LAP及TGF-b進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，借助于LAP或TGF-b相關(guān)信號通路介導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的凋亡。

3 CCR5的抗腫瘤免疫

Uekusa等［14］發(fā)現(xiàn)經(jīng) IL-12處理后的小鼠腫瘤模型的脾臟內(nèi)T細(xì)胞表達(dá)CCR5及其配體的mRNA增多，同時腫瘤組織中可見大量的T細(xì)胞浸潤;而經(jīng)CCR5拮抗劑(TAK-779)處理后的小鼠腫瘤模型中T細(xì)胞的腫瘤浸潤明顯受抑制，同時還發(fā)現(xiàn)其中涉及有 Th1、CD4+T、CD8+T 細(xì)胞。Chang等［15］也發(fā)現(xiàn)有少量剩余的低親和力的腫瘤相關(guān)抗原(TAA)由特異性T細(xì)胞介導(dǎo)，受到刺激時可引起有效的抗腫瘤反應(yīng)，而令人驚訝的是針對這些抗原的最優(yōu)化的免疫反應(yīng)需要CD4+T及CD8+T細(xì)胞都表達(dá)CCR5，CCR5通過CD8+T細(xì)胞發(fā)揮T細(xì)胞的抗腫瘤免疫;隨后，其通過雜交技術(shù)，建立CCR5-/-小鼠模型(該小鼠不能表達(dá)CCR5)，在雜交的純和子小鼠及野生型小鼠上種植不能表達(dá)CCR5的胸腺瘤細(xì)胞，觀察兩種小鼠上腫瘤的生長情況，發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞上表達(dá)CCR5是CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)最佳抗腫瘤反應(yīng)必需的，CCR5可與TCR協(xié)同作用于經(jīng)抗原刺激后的CD4+T細(xì)胞上，提高CD40L的表達(dá)水平，同時可促進(jìn)APC細(xì)胞的成熟，而兩者作用于隨后的CD8+T細(xì)胞的活化。研究還發(fā)現(xiàn)CCR5可以促進(jìn)TLR(Toll樣受體介導(dǎo))介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。故認(rèn)為，CCR5在淋巴細(xì)胞參與的抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

4 CCR5與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性

目前認(rèn)為，CCR5與人類腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，但其發(fā)揮的是積極還是消極作用，仍存在爭議，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，CCL5/CCR5高表達(dá)提示腫瘤預(yù)后不良。Tsukishiro等［16］認(rèn)為，CCL5與乳腺癌的進(jìn)展相關(guān)。Kim等［17］發(fā)現(xiàn) CCL5的表達(dá)與胃癌的分期相關(guān)，CCL5表達(dá)提示預(yù)后不良。Sugasaw等［6］通過對72例CCR5表達(dá)陽性的胃癌患者的腫瘤分期比較發(fā)現(xiàn)，CCR5表達(dá)陽性提示預(yù)后較差。王棟等［12］對乳腺浸潤性導(dǎo)管癌及良性乳腺腫瘤CCR5的表達(dá)情況的研究中發(fā)現(xiàn)，浸潤性導(dǎo)管癌組織中CCR5的表達(dá)率明顯高于良性腫瘤，認(rèn)為CCR5可能在乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移中起重要作用。Mira等［18］在研究趨化因子受體CCR5的轉(zhuǎn)錄在生長因子信號中的作用時發(fā)現(xiàn)在 CCL5的參與下，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)通過RTK信號途徑可導(dǎo)致CCR5的轉(zhuǎn)錄，而CCR5的轉(zhuǎn)錄在IGF-1觸發(fā)信號中起著開關(guān)作用，其關(guān)系到腫瘤細(xì)胞的侵襲活性。Luboshits等［19］也發(fā)現(xiàn)Ⅱ期、Ⅲ期乳腺癌患者CCL5的陽性表達(dá)率(83%)高于Ⅰ期(55%)，且Ⅱ期、Ⅲ期表達(dá)量亦高于Ⅰ期;而良性腫瘤及隆乳術(shù)后的患者只有15.4%的陽性表達(dá)率，提示CCL5可能與乳腺癌的進(jìn)展相關(guān)，同時也暗示CCL5可能是一持續(xù)指標(biāo)，可隨著乳腺腫瘤的惡化不斷進(jìn)展。Yaal等［20］通過免疫組化方法分析乳腺癌患者不同分期、ER、PR、Her-2等腫瘤標(biāo)志物與腫瘤細(xì)胞CCL5的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)乳腺癌分期越晚，CCL5表達(dá)越高;研究還提示CCL5陽性可以作為Ⅱ期及以上乳腺癌的預(yù)后不良的指標(biāo)，若合并 ER-，預(yù)后相對較差，而 ER+/CCL5-及 PR+/CCL5-患者預(yù)后相對較好。

CCL5/CCR5在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的具體機(jī)制目前仍不明確。Manes等［21］研究發(fā)現(xiàn):(1)用CCL5刺激乳腺腫瘤細(xì)胞系，CCL5與腫瘤細(xì)胞表面的CCR5作用，并且激活 JAK2及p38-MAPK，可導(dǎo)致腫瘤抑癌基因p53的轉(zhuǎn)錄活化;(2)在小鼠乳腺惡性腫瘤模型中，抑制細(xì)胞表面CCR5的表達(dá)，可以促進(jìn)表達(dá)野生型p53的乳腺癌細(xì)胞系的繁殖，而突變型p53不能;(3)基于人類的CCR5△32多態(tài)性基因的存在，此種基因型不能表達(dá)有效的CCR5，對大量乳腺癌患者的基因型及其預(yù)后比較發(fā)現(xiàn)，野生型p53患者中存在CCR5△32的患者的無病生存率(DFS)明顯較無CCR5基因突變的患者短;相反的，p53存在突變(即不能表達(dá)有限的抑癌蛋白)的患者中，CCR5△32的患者的DFS與無CCR5基因突變的患者基本相同。推測，CCR5與p53的表達(dá)存在密切的相關(guān)性，其可能是通過調(diào)控p53的轉(zhuǎn)錄活性來影響乳腺癌的進(jìn)程。在乳腺癌微環(huán)境中，CCL5不導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，而是依賴CCR5，限制野生型p53的表達(dá) 。Azenshtein等［9］認(rèn)為，CCL5促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展可能通過乳腺癌細(xì)胞來源的CCL5趨化表達(dá)CCR5的THP-1單核細(xì)胞被募集到腫瘤組織中，單核細(xì)胞分泌 MMPs，而 MMPs如 MMP1、MMP9等參與基底膜的降解及乳腺癌的轉(zhuǎn)移。Karnoub等［22］也發(fā)現(xiàn)間質(zhì)干細(xì)胞(MSC)聚集于乳腺癌組織中，腫瘤細(xì)胞刺激MSC分泌CCL5，與乳腺癌細(xì)胞上的趨化因子受體5結(jié)合，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動、浸潤、轉(zhuǎn)移等能力，促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。文靜等［23］在研究趨化因子與乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移關(guān)系中也發(fā)現(xiàn)CCL5可以促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞MCF27的侵襲，且與CCL5的濃度相關(guān)。認(rèn)為可能是CCL5趨化表達(dá)CCR5的腫瘤細(xì)胞(此趨化作用可以被G蛋白抑制劑如百日咳毒素阻斷)，促使其發(fā)生肌動蛋白的調(diào)節(jié)和細(xì)胞骨架的重排，遷移入血液循環(huán)中，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至靶器官。

5 展望

CCR5在腫瘤中的作用越來越受到關(guān)注，其中涉及腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后。更有人認(rèn)為CCR5作為腫瘤預(yù)后不良的指標(biāo)，應(yīng)該用于臨床協(xié)助判斷患者的預(yù)后，甚至可用于評價腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能。對CCR5在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用的探討，將為腫瘤的臨床治療提供新的靶點(diǎn)。此外，CCR5高表達(dá)在腫瘤相關(guān)的Treg細(xì)胞上，參與Treg細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫逃避，而CCR5拮抗劑可以減少腫瘤相關(guān)的Treg細(xì)胞的腫瘤浸潤，能有效抑制腫瘤的生長。此種通過消耗腫瘤相關(guān)Treg細(xì)胞，而不損傷保持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)必需的Treg細(xì)胞的方式，可能成為腫瘤患者免疫治療的新策略。

［1］ Hippe A，Homey B，Mueller-Homey A.Chemokines［J］.Recent Results Cancer Res，2010，180:35-50.

［2］ Zlotnik A.Involvement of chemokine receptors in organ-specific metastasis［J］.Contrib Microbiol，2006，13:191-199.

［3］ Loetscher P，Uguccioni M，Bordoli L，et al.CCR5 is characteristic of Th1 lymphocytes［J］.Nature，1998，391(6665):344-345.

［4］ Mueller A，Strange PG.The chemokine receptor CCR5［J］.Int J Biochem Cell Biol，2004，36(1):35-38.

［5］ González-Martín A，Gómez L，Lustgarten J，et al.Maximal T cell-mediated antitumor responses rely upon CCR5 expression in both CD4+and CD8+T cells［J］.Cancer Res，2011，71(16):5455-5466.

［6］ Sugasaw H，Ichikura T，Tsujimoto H，et al.Prognostic significance of expression of CCL5/RANTES receptors in patients with gastric cancer［J］.Surg Oncol，2008，97(5):445-450.

［7］ Tang Q，Bluestone JA.The Foxp3+regulatory T cell:a jack of all trades，master of regulation［J］.Nat Immunol，2008，9(3):239-244.

［8］ Liyanage UK，Goedegebuure PS，Moore TT，et al.Increased prevalence of regulatory T cells(Treg)is induced by pancreas adenocarcinoma［J］.J Immunother，2006，29(4):416-424.

［9］ Azenshtein E，Luboshits G，Shina S，et al.The CC chemokine RANTES in breast carcinoma progression:regulation of expression and potential mechanisms of promalignant activity［J］.Cancer Res，2002，62(4):1093-1102.

［10］ K9nig JE，Senge T，Allhoff EP，et al.Analysis of the inflammatory network in benign prostate hyperplasia and prostate cancer［J］.Prostate，2004，58(2):121-129.

［11］ Vaday GG，Peehl DM，Kadam PA，et al.Expression of CCL5(RANTES)and CCR5 in prostate cancer［J］.Prostate，2006，66(2):124-134.

［12］ 王棟，郭滿盈，郭葆玉.趨化因子受體5在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織的表達(dá)及意義［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2005，26(6):657-659.

［13］ Tan MC，Goedegebuure PS，Belt BA，et al.Disruption of CCR5-dependent homing of regulatory T cells inhibits tumor growth in a murine model of pancreatic［J］.J Immunol，2009，182(3):1746-1755.

［14］ Uekusa Y，Yu WG，Mukai T，et al.A pivotal role for CC chemokine receptor 5 in T-cell migration to tumor sites induced by interleukin 12 treatment in tumor-bearing mice［J］.Cancer Res，62(13):3751-3758.

［15］ Chang LY，Mahalingam J，Huang CT，et al.CCR5 expression in both CD4+and CD8+T cells［J］.Cancer Res，2012，72(5):1092-1102.

［16］ Tsukishiro S，Suzumori N，Nishikawa H，et al.Elevated serum RANTES levels in patients with ovarian cancer correlate with the extent of the disorder［J］.Gynecol Oncol，2006，102(3):542-545.

［17］ Kim HK，Song KS，Park YS，et al.Elevated levels of circulating platelet microparticles，VEGF，IL-6 and RANTES in patients with gastric cancer:possible role of a metastasis predictor［J］.Eur Cancer，2003，39:184-191.

［18］ Mira E，Lacalle RA，Gonzalez MA，et al.A role for chemokine receptor transactivation in growth factor signaling［J］.Embo Rep，2001，2(2):151-156.

［19］ Luboshits G，Shina S，Kaplan O，et al.Elevanted expression of the CC chemokine regulated on activation，normal T cell expressed and secreted(RANTES)in advanced breast carcinoma［J］.Cancer Res，1999，59(18):4681-4687.

［20］ Yaal N，Shina S，Leider L，et al.The chemokine CCL5 as a potential prognostic factor predicting disease progression in stage II breast cancer patients ［J］.Clin Cancer Res，2006，12(15):4474-4480.

［21］ Manes S，Mira E，Colomer R，et al.CCR5 expression influences the progression of human breast cancer in a p53-dependent manner［J］.J Exp Med，2003，198(9):1381-1389.

［22］ Karnoub AE，Dash AB，Vo AP，et al.Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis［J］.Nature，2007，449(7162):557-53.

［23］ 文靜，李娟娟，文佳，等.趨化因子CCL5促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移機(jī)制初探［J］.武漢大學(xué)學(xué)報( 醫(yī)學(xué)版)，2009，30(3):383-385，392.