小肝癌的臨床診斷與個(gè)體化治療

胡夏榮， 俞武生， 盧春麗， 吳志明， 盧煥全， 尹永碩， 黃兆倫， 葉鎮(zhèn)彭， 王在國(guó)

隨著影像技術(shù)的迅速發(fā)展，甲胎蛋白(AFP)和B超檢查在體檢中的普及，小肝癌的發(fā)現(xiàn)率和切除率逐年提高，小肝癌5和10年生存率已高達(dá)65%和46%[1]。但原發(fā)性肝癌多伴有不同程度的肝硬化，部分患者不能耐受大范圍的手術(shù)切除，選擇合理的治療方案是小肝癌治療的關(guān)鍵和難點(diǎn)。同時(shí)，肝硬化結(jié)節(jié)會(huì)使腫瘤部位較深的小肝癌術(shù)中定位困難，而影像檢查的分辨率提高，使較小的良性實(shí)質(zhì)性占位病變發(fā)現(xiàn)率增加，這與部分小肝癌難以區(qū)分。因此，小肝癌的準(zhǔn)確診斷對(duì)治療方案的選擇尤為重要。本文總結(jié)2007年1月至2009年1月我院診治的53例小肝癌的臨床病理資料，探討小肝癌的診治原則。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 2007年1月至2009年1月我院共診治小肝癌(單發(fā)腫瘤直徑≤3 cm)53例，其中男41例，女12例，年齡23～82歲，中位年齡51歲。乙肝病毒表面抗原(HBsAg)陽性44例(83.0%)；血清甲胎蛋白(AFP)<25 μg/L 14例，25～200 μg/L 24例，>200μg/L 15例；Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)19例，B級(jí)27例，C級(jí)7例。

1.2 診斷方法 采用實(shí)驗(yàn)室檢查(AFP、CEA、CA199)，影像學(xué)檢查(B超/超聲造影、CT/MRI)及有創(chuàng)傷性檢查(DSA、碘油CT、穿刺活檢或剖腹探查)診斷肝臟病變的性質(zhì)。常多種方法聯(lián)用，先采用無創(chuàng)性方法，如無法確診則采用有創(chuàng)方法。

1.3 治療方法 (1)手術(shù)切除組：共35例(其中2例原接受射頻消融治療，因腫瘤較小且位置靠近膈頂，定位不準(zhǔn)確而未毀損腫瘤者后轉(zhuǎn)手術(shù)切除)，均采用不規(guī)則性肝腫瘤切除術(shù)。手術(shù)指征為腫瘤位于肝表面或位置較淺，肝儲(chǔ)備功能較好(Child-Pugh B級(jí)以上，無明顯門靜脈高壓)、全身情況能耐受手術(shù)，無嚴(yán)重心、腦、肺、腎合并癥。(2)局部微創(chuàng)治療組：共18例，其中14例符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，4例經(jīng)穿刺活檢后病理確診為肝細(xì)胞癌。射頻融消術(shù)(RFA)13例、無水酒精注射術(shù)(PEI)3例，兩種方法為經(jīng)皮或開腹?fàn)顟B(tài)下，在CT、B超定位后，射頻針或肝穿針穿刺進(jìn)入腫瘤，進(jìn)行毀損消融或?qū)?5%乙醇注入腫瘤內(nèi)。常用于肝儲(chǔ)備功能差、腫瘤位置深而手術(shù)不易達(dá)到者或有手術(shù)禁忌者。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)2例，采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，注入超液態(tài)碘油栓塞，此法用于常規(guī)檢查方法(B超、CT及MRI)難以確認(rèn)腫瘤位置及性質(zhì)的病例。

所有患者均行輔助治療，包括維護(hù)、改善肝功能，使用干擾素提高機(jī)體免疫力；長(zhǎng)期口服拉米夫定等抗病毒藥。

1.4 隨訪 門診隨訪血清AFP水平、B超、CT等。當(dāng)懷疑復(fù)發(fā)時(shí)，即進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描和(或)肝動(dòng)脈造影以明確診斷。本組隨訪至2012年1月，隨訪率100%，隨訪時(shí)間2～60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間42個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier生存分析法計(jì)算生存率和復(fù)發(fā)率，生存曲線的比較應(yīng)用Log-rank法，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷結(jié)果 僅有8例以上腹隱痛、食欲不振、納差等非特異性癥狀就診，占15.1%。5例因合并脾腫大并明顯脾功能亢進(jìn)及食管胃底重度靜脈曲張嘔血檢出，其余均為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。15例患者初診時(shí)血清AFP >200 μg/L，僅占28.3%，血清AFP為陰性或低滴度陽性(AFP≤200 μg/L)的小肝癌為38例，占71.7%。53例中3例誤診為肝血管瘤，1例誤診為肝膿腫，1例誤診為局灶性結(jié)節(jié)狀增生(FNH)；其中4例AFP+B超/CT隨訪1年后腫瘤增大并于手術(shù)切除后病理確診。6例性質(zhì)未明手術(shù)切除后病理確診。初診的準(zhǔn)確率為79.2%。

2.2 治療結(jié)果 手術(shù)切除35例，其中肝右葉腫瘤切除23例，肝左葉腫瘤切除9例，肝尾狀葉腫瘤切除3例，其中5例同時(shí)行脾切除+賁門周圍血管離斷術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)29例伴有肝硬化，占82.9%。6例術(shù)中阻斷第一肝門，每次阻斷時(shí)間均<10 min，其余未阻斷肝門。因位置較深而術(shù)中無法捫及的腫瘤，采用術(shù)中B超定位15例；3例因B超不能顯示病灶者再結(jié)合CT/MRI定位肝腫瘤。術(shù)后病理30例為肝細(xì)胞癌，5例為膽管細(xì)胞癌。2例手術(shù)切除患者術(shù)后2個(gè)月內(nèi)死亡，死因是上消化道大出血及肝功能衰竭，余無嚴(yán)重并發(fā)癥。微創(chuàng)治療18例：射頻消融13例，無水酒精注射術(shù)3例，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)2例，均未發(fā)生圍手術(shù)期死亡、肝衰竭及消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.3 復(fù)發(fā)率與生存率 35例手術(shù)切除者術(shù)后3年生存率為75.2%，成功完成微創(chuàng)治療的18例患者3年生存率為71.3%，兩組無顯著差異(P=0.336)；手術(shù)切除者術(shù)后1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為13.3%、24.5%、37.1%，微創(chuàng)治療者3年復(fù)發(fā)率分別為17.4%、31.8%、41.6%，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討論

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為小肝癌是指直徑≤5 cm的腫瘤，但大量的病理資料結(jié)果證實(shí)：3 cm以內(nèi)的小肝癌以非侵襲性生長(zhǎng)為主，其侵犯的距離極少超過2 cm，癌細(xì)胞分化程度高，大多有包膜，很少見癌栓和衛(wèi)星灶，治療后生存率高、復(fù)發(fā)率低。>3 cm的小肝癌癌栓及播散結(jié)節(jié)發(fā)生率都較高，預(yù)后相對(duì)較差。因此，小肝癌以≤3 cm來劃分對(duì)指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后具有重要意義。小肝癌患者大都合并肝硬化，因此，準(zhǔn)確診斷、定位及合理的治療方案選擇對(duì)其預(yù)后有重要意義。

3.1 小肝癌的診斷 血清AFP水平是目前診斷肝癌敏感性和特異性最佳指標(biāo)之一，研究發(fā)現(xiàn)其診斷肝癌的敏感性和特異性可達(dá)70%和89%[2]。然而，血清AFP對(duì)小肝癌的診斷率卻較低，大量臨床隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，小肝癌的AFP陽性率僅25%[3]，AFP陰性或低滴度陽性的小肝癌與肝硬化結(jié)節(jié)、血管瘤、炎性假瘤、局灶增生結(jié)節(jié)(FNH)、血管平滑肌脂肪瘤(AML)等肝臟良性病變?cè)谟跋駥W(xué)上難以辨別。本組53例患者中，血清AFP陰性或低滴度陽性者占71.7%，而血清AFP明顯陽性，并用于診斷的僅占28.3%，因此血清AFP陰性或低滴度陽性并不能排除小肝癌。本組有3例誤診為肝血管瘤，1例誤診為肝膿腫，1例誤診為FNH，6例為切除后病理確診，可見，小肝癌誤診率較大肝癌多，診斷中應(yīng)注意基礎(chǔ)肝臟疾病情況。

在我國(guó)，高達(dá)80%～85%的肝癌與肝炎病毒感染有關(guān)，肝癌合并肝炎后肝硬化者達(dá)80%以上，且已證實(shí)肝炎病毒不僅誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，而且促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[4]。本組35例手術(shù)切除患者中，病理檢查發(fā)現(xiàn)29例伴有不同程度的肝硬化，約占82.9%，全組患者HBsAg陽性占83.0%(44/53)，提示乙肝背景對(duì)小肝癌診斷有重要意義。

多種影像學(xué)手段的聯(lián)合應(yīng)用在小肝癌診斷中也頗具價(jià)值。目前臨床應(yīng)用最多的是B超、CT、DSA及碘油CT。超聲、超聲造影及多層螺旋CT對(duì)小肝癌的檢出率分別為82.9%、97.1%及97.1%[10]。DSA及碘油CT對(duì)肝癌的分辨率也較高，但屬有創(chuàng)性檢查，不應(yīng)作為常規(guī)使用。由于不同影像學(xué)技術(shù)對(duì)肝臟病變的顯示各有優(yōu)劣，單一影像學(xué)檢查常會(huì)漏診。本組1例患者在外院B超診斷為腫瘤直徑1 cm的血管瘤，2年后在我院復(fù)查時(shí)腫瘤直徑已增至3 cm，手術(shù)切除后病理診斷為肝細(xì)胞癌。因此，以多種影像學(xué)手段互補(bǔ)對(duì)小肝癌的確診極其重要，且對(duì)于病變顯示不清且不宜手術(shù)，需經(jīng)肝動(dòng)脈碘油栓塞治療者，影像學(xué)檢查具有診斷與治療的雙重作用。

對(duì)初診難以確診的病例，應(yīng)行AFP+B超/CT為主的密切隨訪。本組2例誤診為血管瘤者初診時(shí)AFP陰性，經(jīng)嚴(yán)密隨訪AFP，得以確診和及時(shí)治療。另1例誤診為血管瘤患者，因未予隨訪，至腹部疼痛后才再次就診，失去了早期治愈的機(jī)會(huì)。本組中6例初診時(shí)腫瘤性質(zhì)未明患者，因均有乙肝背景，高度懷疑而行剖腹探查術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為肝癌。

3.2 小肝癌的定位 手術(shù)中位置較深的小肝癌在肝硬化結(jié)節(jié)干擾下常難以精確定位。術(shù)中超聲對(duì)深部小肝癌不僅定位準(zhǔn)確，還能發(fā)現(xiàn)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的病灶，可防止多中心起源的肝癌子灶殘留[6]。本組35例手術(shù)患者中，15例成功應(yīng)用術(shù)中B超精確探查腫瘤，并依此確定手術(shù)切緣。另有3例因B超不能顯示病灶，術(shù)中體內(nèi)標(biāo)志結(jié)合CT/MRI測(cè)量肝腫瘤位置的方法進(jìn)行三維定位，即從CT/MRI片中測(cè)量腫瘤與肝臟膈頂?shù)木嚯x，與脊柱或肝臟兩側(cè)切面的距離，以及距肝包膜的深度，三線交點(diǎn)即為腫瘤所在的位置。腫瘤精確定位的前提是熟悉肝臟的立體解剖和各種影像學(xué)知識(shí)，但無論何種先進(jìn)的影像學(xué)檢查均不能完全取代術(shù)中仔細(xì)的全肝探查。

3.3 小肝癌治療方案的合理選擇 臨床治療中手術(shù)切除仍是小肝癌治療的主要方法，小肝癌術(shù)后能獲得長(zhǎng)期的生存，Zhou等[7]報(bào)道小肝癌切除術(shù)后1、3、5、10年生存率分別為91%、77%、65%、46%，但手術(shù)切除后5年復(fù)發(fā)率也達(dá)43.5%。本組患者手術(shù)切除后3年生存率達(dá)75.2%，但復(fù)發(fā)率也達(dá)37.1%，微創(chuàng)治療患者的復(fù)發(fā)率稍高，但與切除組比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與隨訪時(shí)間短、病例數(shù)不充足有關(guān)。

手術(shù)方式的選擇應(yīng)以肝段以下的不規(guī)則切除為宜，因?yàn)樾「伟┑膹?fù)發(fā)以肝內(nèi)多發(fā)為主，即多中心來源，即使擴(kuò)大切除也難以避免肝內(nèi)復(fù)發(fā)。Shi等[8]報(bào)道小肝癌距腫瘤邊緣6 cm處仍見有微小轉(zhuǎn)移灶，說明單純依靠擴(kuò)大切除范圍，也難以確保完全消滅殘留的腫瘤細(xì)胞。Dahiya等[9]比較259例窄切緣和114例寬切緣切除的小肝癌患者的生存率和復(fù)發(fā)率，均無明顯差異，對(duì)預(yù)后影響的主要因素為肝硬化的程度。本組手術(shù)切除患者中，有2例術(shù)后死于門脈高壓所致的上消化道大出血和肝功能衰竭，而并非死于腫瘤本身，說明肝功能狀態(tài)等因素決定肝癌手術(shù)方式的選擇，合理掌握肝切除量是提高手術(shù)切除率、減少術(shù)后并發(fā)癥、降低手術(shù)死亡率的關(guān)鍵。

盡管肝切除至今仍被認(rèn)為是小肝癌治療的主要治療方式，但部分患者不適合外科手術(shù)切除。有效的、非手術(shù)的微創(chuàng)治療有多種，近年來，以RFA、TACE和PEI為代表的微創(chuàng)治療已成為小肝癌非手術(shù)治療的主要模式，尤以RFA最為常用。Chen等[10]將180例小肝癌隨機(jī)分入手術(shù)組和RFA組，發(fā)現(xiàn)RFA組和肝切除組1、3、4年總生存率分別為95.8%、71.4%、67.9%及93.3%、73.4%、64.0%，而無瘤生存率分別為85.9%、64.1%、46.4%及86.6%、69.0%、51.6%，兩組患者的療效無明顯差異。Liu等[11]Meta分析也發(fā)現(xiàn)小肝癌RFA與手術(shù)切除的生存率無明顯差異。但日本的一項(xiàng)7 185例的全國(guó)性研究報(bào)道支持3 cm以下小肝癌進(jìn)行手術(shù)切除，其理由是復(fù)發(fā)率較RFA更低，雖兩組總生存率無差異，但可能由于隨訪時(shí)間短所致(中位時(shí)間僅10.4月)[12]。本組手術(shù)切除和微創(chuàng)治療兩組的生存率和復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但手術(shù)切除患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率有更低的趨勢(shì)，如擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，結(jié)果可能會(huì)更可靠，況且本組中2例行射頻治療時(shí)超聲下因定位不準(zhǔn)，沒有完全毀損腫瘤。因此，手術(shù)切除應(yīng)作為小肝癌的首選方案，而對(duì)于肝功能儲(chǔ)備欠佳(Child-Pugh B級(jí)及以上)的小肝癌需根據(jù)肝硬化程度、全身情況選擇肝切除或局部微創(chuàng)治療?？傊?，多種方法綜合運(yùn)用及個(gè)體化治療是小肝癌治療的根本原則。

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