慢性胰腺炎的病因及危險因素和發(fā)病機制的研究進展

孫笑天 廖專 李兆申

慢性胰腺炎的病因及危險因素和發(fā)病機制的研究進展

孫笑天 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是以胰腺組織進行性不可逆轉性損傷為特征，最終導致胰腺內外分泌功能不全，臨床上常表現(xiàn)為慢性疼痛、消化不良和糖尿病[1]。CP病程較長，且具有反復發(fā)作、逐漸加重的特點，預后不良，部分患者甚至可進展為胰腺癌[2]。CP病因復雜，常見病因有慢性酒精中毒、膽道系統(tǒng)疾病、胰管梗阻、自身免疫性疾病和遺傳因素等[3-6]，但CP的發(fā)病機制目前仍未得到完全闡明。既往研究提示其發(fā)病機制與基因突變、 細胞因子、 免疫和細胞凋亡等有密切的關系。因此，本文以病因及相關危險因素分類為基礎就近10年CP發(fā)病機制的研究進展做一綜述。

一、化學及代謝因素

CP病因及危險因子TIGAR-O分類中，引起CP的化學及代謝因素主要包括乙醇、吸煙、高鈣血癥和高脂血癥等。在絕大多數(shù)國家，酗酒是CP最常見的病因；吸煙導致CP，甚至導致胰腺癌發(fā)生的比例也逐年增加。

1．乙醇：酒精性胰腺炎是CP的一種主要類型，占一半以上。2007年的全國多中心CP流行病學調查報告顯示，在我國，乙醇已經代替膽道系統(tǒng)疾病成為CP的第一致病因素[7]。2011年，北京協(xié)和醫(yī)院回顧性地分析了1990年至2010年期間就診的636例CP病例資料，也證實近些年乙醇已成為我國CP的主要病因?，F(xiàn)在對酒精性胰腺炎發(fā)病機制的研究較多，熱點主要集中在酒精代謝產物的毒性作用、腺泡細胞的壞死、胰腺星形細胞的激活以及遺傳易感性等方面。盡管如此，單純大量飲酒并不足以導致CP的發(fā)生，大約只有5%～10%慢性飲酒者會進展為CP。目前比較公認的觀點是環(huán)境因素、遺傳因素加上慢性飲酒以及它們之間的相互作用共同參與了CP的發(fā)病過程。(1)乙醇代謝產物對胰腺的毒性作用：肝臟是乙醇的主要代謝場所，而胰腺可分泌一些與乙醇代謝有關的酶，從而輔助乙醇代謝。因此，胰腺和肝臟都是乙醇代謝產物毒性作用的靶器官[8]。乙醇代謝時可產生大量乙醛和活性氧成分，盡管肝臟代謝乙醇的量明顯比胰腺多，但是胰腺對活性氧的處理能力遠不如肝臟，因此胰腺容易受到代謝產物毒性作用影響[9]。乙醇經氧化代謝途徑產生的乙醛與經非氧化代謝途徑產生大量的脂肪酸乙酯相似，有動物實驗證實它們可引起大鼠胰腺腺泡細胞空泡化、組織水腫以及胰酶激活；還可激活ERK1/2、JNK/SAPK和AP-1信號通路和前炎癥細胞因子如NF-κB等，從而增加胰腺腺泡細胞中溶酶體的脆性，抑制細胞外基質蛋白的降解[10]。(2)腺泡細胞壞死的加速：胰腺腺泡細胞壞死是酒精性胰腺炎的一個重要病理改變，這與胰腺纖維化也有關系。Gukovskaya等[11]在誘導胰腺炎動物模型之前先給予乙醇處理實驗動物，發(fā)現(xiàn)乙醇可通過降低caspase-8的表達來加速細胞壞死，進一步加重胰腺的炎癥反應。乙醇代謝產物還可使ATP耗竭，鈣離子失衡，從而導致線粒體損傷，促進胰蛋白酶原的激活，引起周圍組織的損傷。(3)胰腺星形細胞的激活和胰腺纖維化：胰腺星形細胞與肝臟星形細胞相似，正常呈靜息狀態(tài)。當胰腺受到損傷或乙醇刺激時，可被激活，轉化成為肌纖維樣細胞，這種細胞具有高度增殖活性，并且分泌大量Ⅰ型膠原，造成細胞外基質大量沉積，最終導致胰腺纖維化的發(fā)生[12]。(4)遺傳易感性：酒精性胰腺炎的遺傳學研究開始得較晚。多地區(qū)的流行病學調查并沒有發(fā)現(xiàn)顯著相關的基因突變。Rosendahl等[13]對348例慢性酒精性胰腺炎進行胰凝乳蛋白酶C基因(chymotrypsin C，CTRC)檢測，發(fā)現(xiàn)CTRC基因第7外顯子R254W突變陽性率為2.3%，且有統(tǒng)計學意義(P=0.03)。有報道，囊性纖維化跨膜調節(jié)器(cystic brosis transmembrane regulator, CFTR)可以增加慢性酒精性胰腺炎的易感性，但由于CFTR很長，包含有24個外顯子，編碼長為1480氨基酸的蛋白分子，因此很難全面證實其在慢性酒精性胰腺炎上的致病作用[14]。2008年Aoun等[15]對24個病例對照研究做了薈萃分析，得出絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal型1(serine protease inhibitor Kazal type1, SPINK1)基因的N34S突變與慢性酒精性胰腺炎、特發(fā)性胰腺炎和熱帶性胰腺炎顯著相關，但是N34S突變的作用并不是很大。2012年Whitcomb等[16]對676例CP患者和4507例正常人進行了全基因組關聯(lián)分析(genome-wide association study， GWAS)，發(fā)現(xiàn)PRSS1-PRSS2和CLDN2可以提高人群散發(fā)性酒精性胰腺炎的發(fā)生風險，同時還提出CLDN2可能是通過非胰蛋白酶途徑發(fā)揮作用的。

2．吸煙：吸煙是CP的另外一個獨立危險因子，它能增加CP的復發(fā)率[17]。動物實驗證實吸煙可導致胰腺腺泡結構減少、炎性細胞浸潤、導管過度增生、纖維化形成和谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，從而導致胰腺炎癥發(fā)生[18]。吸煙與胰腺纖維化的關系是研究CP發(fā)病機制的一個主要熱點。Milnerowicz等[19]和Rothenbacher等[20]分別觀察到吸煙與胰腺外分泌功能顯著相關；與非吸煙者相比，吸煙還可以顯著降低吸煙者的胰島素水平和升高血糖[19-20]。最近，Van Geenen等[21]首次研究了吸煙和胰腺纖維化的關系，通過分析尸檢胰腺和肝臟標本并進行纖維化評分，得出吸煙與胰腺和肝臟的纖維化有著密切的關系。但是，在臨床上，吸煙往往不被臨床醫(yī)師和患者所重視。

二、膽道系統(tǒng)疾病

常見的膽系疾病包括膽石癥、膽胰壺腹括約肌功能紊亂(sphincter of function, SOD)、急慢性膽囊炎和膽管炎等。膽源性疾病導致CP的分子機制尚不明確，但主要是由于各種膽系疾病引起的胰液引流不暢所致。如炎癥或結石所致的膽總管開口部或膽胰管交界處狹窄或梗阻，導致胰液引流不暢甚至阻塞，胰液大量積存于胰管中，引起胰管內壓力增大，胰腺腺泡和小導管發(fā)生破裂，使胰液外溢，損傷胰腺組織和導管系統(tǒng)，胰管發(fā)生扭曲變形，造成炎癥或梗阻。SOD患者還可觀察到膽胰壺腹括約肌功能障礙，呈持續(xù)痙攣而造成胰液引流不暢；膽道蛔蟲可鉆入胰管或膽總管下端，蟲卵刺激等因素可加重胰腺炎癥。

三、遺傳性胰腺炎

CP發(fā)生的主要遺傳學機制是胰蛋白酶原在胰腺中的不恰當激活后引起的胰腺內胰蛋白酶的自身消化或分解。遺傳水平上，陽性胰蛋白酶原基因(cationic trypsinogen gene，PRSS1)的功能獲得性錯義突變及拷貝數(shù)變異、SPINK1和CTRC的功能缺失性突變、CFTR和鈣敏感受體基因(calcium sensing receptor gene，CASR)的功能缺失性突變等都會導致胰腺內胰蛋白酶的自身消化或分解，從而引發(fā)慢性胰腺炎[22-23]。PRSS1、SPINK1和CFTR，其相關SNP位點分別為第2外顯子的A16V、N29I，第3外顯子的E79K、R116C、A122T、R122H；SPINK1第3外顯子的N34S；CFTR第4外顯子的R117H，第1外顯子的F508del。2011年亞洲健康基金發(fā)表的一項研究表明亞太地區(qū)CP患者具有一定的遺傳學基礎，但與西方國家不同，胰蛋白酶基因突變在CP的發(fā)病過程中并不起主要作用；還受到吸煙、飲酒、飲食等環(huán)境因素的影響[24]。

四、熱帶胰腺炎

熱帶胰腺炎(tropicalpancreatitis，TP)是一種發(fā)生于青少年的慢性鈣化性非酒精性胰腺炎，幾乎全部分布于熱帶地區(qū)的發(fā)展中國家。最近南印度的一項研究顯示TP的發(fā)病率為0.02%。這種疾病與飲食、遺傳學等多種因素有關。研究顯示CTRC的功能缺失、Cathepsin B與TP的發(fā)生有關[25]。然而，2010年南印度的Esther等[26]比較了TP患者發(fā)病前的營養(yǎng)狀況和正常人的營養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良并不是TP的致病原因之一，TP患者出現(xiàn)體重下降僅僅是TP發(fā)病后攝入熱量較少的一種表現(xiàn)。

五、特發(fā)性慢性胰腺炎

特發(fā)性CP(idiopathic chronic pancreatitis，ICP)是無明確病因的CP，是青少年CP的主要表現(xiàn)。由于其病因不明，因此給進一步深入研究造成一定的困難。盡管如此，有研究報道部分ICP的患者經過全面的體檢以及借助于其他先進的輔助檢查技術可以發(fā)現(xiàn)一些明確的病因如胰腺術后損傷、環(huán)狀胰腺、膽總管囊腫、胰腺分裂癥(pancreas divisum，PD)等。另外，ICP也具有一定的遺傳學發(fā)病基礎，它與CP相關的基因突變及拷貝數(shù)變異有關，主要是PRSS1、SPINK1、CFTR這3個基因的某些位點突變以及PRSS1的拷貝數(shù)變異。2012年，Wataru等[27]首次報道了PD在群體人口中的發(fā)病率，同時評估PD與ICP之間的關系，發(fā)現(xiàn)ICP患者中PD發(fā)病率為33%～43%，顯著高于一般群體和急性胰腺炎中PD的發(fā)病率(2.6%和13%)，證實了PD患者是ICP的易感人群。

六、自身免疫性胰腺炎

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介導以胰腺腫大、胰管不規(guī)則狹窄為特征的特殊類型CP。目前，對AIP的發(fā)病機制仍存在許多分歧。其可能的機制主要包括細胞免疫和體液免疫兩大部分。前者的免疫效應細胞仍不清楚，但是AIP胰腺組織病理可發(fā)現(xiàn)有大量T細胞浸潤。后者主要是AIP可能與其他自身免疫性疾病存在共同抗原，從而使胰腺成為抗體的靶目標，抗體結合抗原，進而引起一系列免疫反應。有研究證實幽門螺桿菌的感染與AIP有關。人類碳酸酐酶Ⅱ是一種胰腺免疫反應可識別的胰腺外分泌導管細胞靶抗原，а-碳酸脫水酶是幽門螺桿菌生存和繁殖的基礎之一，Guameri等[28]經過蛋白研究分析發(fā)現(xiàn)兩者具有高度同源性，說明幽門螺桿菌的感染與AIP的發(fā)生有一定的關系；另外還發(fā)現(xiàn)這個同源片段還含有HLA DRBI*0405分子結合序列，而HLA DRBI*0405被證實與日本人群AIP有關，說明胃內幽門螺桿菌的感染能誘發(fā)具有遺傳體質的個體發(fā)生AlP。

隨著生活水平的不斷改善和社會環(huán)境因素的變化，CP在我國的發(fā)病率逐年上升。雖然，國內外學者在探討CP發(fā)病機制方面做了大量研究，并且取得了很大進展，但仍然有很多問題亟待解決。因此，為了解決這些問題仍需要進一步的臨床和實驗研究，以最終完全闡釋CP的發(fā)病機制，進而找到治愈和預防CP的方法。

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2012-10-30)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.026

國家自然科學基金面上項目(81270541)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內科

李兆申，Email：zhsli@81890.net