胰腺實性-假乳頭狀腫瘤的臨床病理學特征

喬東方 張智弘 范欽和 朱巖 張煒明 宋國新

胰腺實性-假乳頭狀腫瘤的臨床病理學特征

喬東方 張智弘 范欽和 朱巖 張煒明 宋國新

胰腺實性-假乳頭狀腫瘤(solid-pseudopapillary neoplasms，SPN)是一種較少見的、組織發(fā)生未定的、低度惡性的腫瘤，發(fā)生率僅占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%。本研究參照2010年第4版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類[1]分析21例SPN的臨床病理特征，并復習相關文獻，以提高對該腫瘤的認識。

一、材料與方法

1．材料：收集南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科和漣水縣人民醫(yī)院病理科2008年1月至2012年7月診斷為SPN石蠟包埋標本共21例。

2．方法：石蠟標本經切片、HE染色后光鏡觀察。采用免疫組織化學法檢測α-1-抗胰蛋白酶、β-catenin、CD10、CD56、CgA、Ki-67、NSE、CKpan、PR、波形蛋白的表達?？笴Kpan、PR、波形蛋白一抗為北京中杉金橋生物技術公司產品，其余一抗均為Dako公司產品。另對2例標本進行組織化學PAS染色，試劑盒為福州邁新生物技術公司產品。以出現棕黃色或棕褐色著色為陽性。α-1-抗胰蛋白酶、CD10、CgA、NSE、Syn、vimentin表達在胞質，β-catenin、Ki-67和PR表達在胞核，CD56、CKpan表達在胞膜。腫瘤細胞內彌漫分布或超過30%的腫瘤細胞著色判為陽性。

二、結果

1．臨床資料：21例SPN患者中男性4例，女性17例，發(fā)病年齡12～56歲，平均35歲。本組患者均無胰腺炎和腹部外傷史。14例有臨床癥狀，表現為上腹部飽脹不適及腹部隱痛、腹部腫塊、惡心、嘔吐等，2例伴有體重下降，其余5例無特殊癥狀，在體檢時影像學檢查發(fā)現。腫瘤位于胰頭10例，胰體4例，胰體尾4例，胰尾3例。血清腫瘤標志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA19-9)均在正常范圍內。

2．病理改變：大體見腫瘤多為圓形或橢圓形，直徑3～10 cm，平均直徑5.6 cm。腫瘤邊界清楚，可見完整包膜。切面為不同比例混合的實性區(qū)和囊性區(qū)，囊內為灰紅、灰黃絮狀物及咖啡色液體。15例囊實性相間，4例以實性為主，2例以囊性為主。鏡下見腫瘤邊緣有纖維結締組織形成的包膜圍繞，實質由實性區(qū)、假乳頭區(qū)以不同比例混合組成。實性區(qū)位于腫瘤包膜下，腫瘤細胞被玻璃樣變性的間質纖維分隔呈片狀及巢狀排列(圖1a)。瘤細胞中等大小，圓形或多角形，胞質嗜酸性或透明，胞核圓形或橢圓形，部分可見皺折或核溝，核分裂罕見。假乳頭區(qū)位于實性區(qū)深部，瘤細胞多層圍繞纖維血管軸心形成特征性的分支狀假乳頭(圖1b)及類似“室管膜樣”假菊形團結構(圖1c)。腫瘤中央為囊性區(qū)，有出血、壞死，間質及纖維血管軸心灶區(qū)黏液樣變性，出現泡沫樣細胞及膽固醇結晶(圖1d)。本組1例術中發(fā)現胃小彎及大網膜淋巴結腫大，送檢淋巴結的鏡下結構與體尾部腫瘤組織的結構完全相同。其余20例均未發(fā)現他處轉移。

3．免疫表型：21例(100%)α-1-抗胰蛋白酶表達陽性，強度+～++；18例(85.7%)β-catenin陽性，強度+～++；14例(66.7%)CD10陽性，強度+；16例(76.2%)CD56陽性，強度+～++；18例(85.7%)PR陽性，強度+～++；16例(76.2%)Ki-67陽性，強度+；18例(85.7%)NSE陽性，強度+～++；15例(71.4%)Syn陽性，強度+～++；21例(100%)vimentin陽性，強度+～++；1例(4.8%)Ckpan陽性，強度+；CgA均陰性。

2例SPN行PAS染色，其中1例瘤組織內見少量玻璃樣小體(圖2)。

4．隨訪：19例獲得隨訪，截止2013年6月，隨訪時間8～40個月，均未發(fā)現腫瘤復發(fā)和轉移。術中發(fā)現淋巴結轉移的患者術后未進行其他治療，也未發(fā)現腫瘤復發(fā)和轉移。

討論目前關于SPN的組織起源和發(fā)病機制仍不十分清楚，曾有研究認為其來源于胚胎發(fā)生過程中與胰腺原基連接的生殖脊-卵巢原基相關細胞?，F有研究認為其可能起源于胰腺胚胎多潛能干細胞[2]。新近電鏡研究發(fā)現，SPN腫瘤細胞有兩型：1型細胞具有大的卵圓形核，胞質內見短的顆粒狀、網狀片段，圍繞脈管形成假乳頭狀結構；2型細胞具有特征性的“咖啡豆”樣核的多形性，胞質澄清，線粒體腫脹并伴有嵴的破壞，可見脂質顆粒[3]。

雖然腫瘤顯著性的性別及年齡分布提示其與激素相關，但未明確證實。長期使用激素類避孕劑的女性中僅有極少數發(fā)生SPN。Yu等[4]報道，62.5%的SPN患者感染HBV，提示HBV感染可能涉及SPN的發(fā)病機制，但也沒有得到證實?，F大多數學者均認為SPN發(fā)病機制是因為CTNNB1第3外顯子(編碼β-catenin)突變，導致β-catenin易位至細胞核，并形成β-catenin-Tcf/Lef復合物致轉錄因子活化，表現為β-catenin異常表達以及胞膜E-cadherin表達缺失[5]。最新研究報道，SPN因 CTNNB1第3外顯子雜合子突變導致Wnt、Hedgehog和雄激素受體信號通路異常活化，表現為β-catenin、GLI2、AR在胞核強表達以及WIF-1在胞質強表達，E-cadherin在胞膜表達缺失[6]。本組β-catenin表達率高達85.7%。Gou等[7]研究3例家族性女性SPN，發(fā)現絲氨酸蛋白酶1(PRSS1)104位發(fā)生Leu變Val的突變，提示其發(fā)病可能有遺傳因素參與。

SPN臨床少見，好發(fā)于年輕女性，發(fā)病無明顯種族傾向。本組女性占81.0%，平均年齡34.8歲。SPN通常在常規(guī)體檢中偶然發(fā)現或腫瘤引起腹部不適及疼痛時才被發(fā)現。即使腫瘤位于胰頭部，黃疸也很罕見。無相關的功能性外分泌綜合征，腫瘤標記物如AFP、CEA、CA19-9、CA125和CA242大多在正常范圍。超聲及CT顯示邊界清楚的實性及囊性腫物，內無分隔，邊緣可有鈣化。增強CT顯示腫瘤實性部分增強。國外文獻報道，SPN的侵襲性與患者的年齡、腫瘤大小無相關性，但男性病例的腫瘤更具有侵襲性[8]。國內學者也發(fā)現有浸潤和轉移征象的病例全部為男性患者[9]。本組資料1例有轉移者為女性兒童。

腫瘤通常為大的圓形囊實性腫物，多有包膜且與周圍胰腺組織分界清楚，多發(fā)性腫瘤較少見。體積較大的腫瘤有時整個病灶幾乎全為出血囊性變，以致被誤認為假性囊腫。腫瘤壁可有鈣化。腫瘤細胞呈實性排列并伴有不同程度的硬化間質，靠近中心部分有假乳頭形成。在這兩種排列方式中都可見到形態(tài)一致的多角狀細胞圍繞常有透明變的纖維血管軸心排列，形成類似于“室管膜樣”菊形團結構，可見散在的小團泡沫樣胞質的腫瘤細胞或由異物巨細胞環(huán)繞的膽固醇結晶。透明變的纖維結締組織內可見灶性鈣化甚至骨化。胞質嗜酸性或透明，有時可見到大小不等的淀粉酶消化后PAS陽性的嗜酸性小球，這些小球也可以位于細胞外。腫瘤細胞核圓形或卵圓形，常有核溝或凹陷，核分裂罕見，但在少數病例可見到非常明顯的核分裂。轉移性SPN僅有少量報道。常見的轉移部位包括局部淋巴結、肝臟、腹膜及大網膜。本組1例女性患者出現了淋巴結的轉移。免疫組化檢查對SPN的診斷具有重要價值[10]。

SPN主要應與以下胰腺腫瘤鑒別：(1)胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PanNET)：SPN實性生長的特征與PanNET相似且均可表達Syn和CD56，然而后者常呈實性或微腺泡及小梁狀結構，缺乏假乳頭狀結構及出血-退行性改變。SPN的 Claudin-5表達陽性率為100%，而PanNET不表達；SPD的CD99表達呈核旁點狀聚集，而PanNET在細胞膜表達[11]。玻璃樣小體是SPN的組織學特征之一，瘤細胞呈實性排列的胰腺腫瘤出現玻璃樣小體應首先考慮SPN，此外還應括CD10和β-catenin表達、腫瘤較隱匿的浸潤方式、出現胞質透明的瘤細胞以及核溝等特征[12]。(2)胰母細胞瘤：兒童的SPN主要應與胰母細胞瘤鑒別。胰母細胞瘤是兒童胰腺腫瘤中最常見一種，易發(fā)生轉移，男性稍多，年齡常<10歲。胰母細胞瘤壞死顯著，鏡下為實性區(qū)和腺泡分化區(qū)，偶見內分泌分化，并具有特征性的鱗狀小體。上皮細胞巢通常呈腺泡樣排列，缺乏纖細的纖維血管軸心和假乳頭結構，免疫組化示胰酶及上皮性標記物陽性而vimentin陰性。

以往絕大多數SPN被認為是一種良性腫瘤，但是最近研究發(fā)現，部分病例中腫瘤組織可直接浸潤周圍器官或發(fā)生轉移，也有些病例出現明顯的高級別惡性腫瘤轉化、異型性增大以及核分裂象增多等特征，因此，第四版WHO分類中強調了所有SPN是低級別惡性腫瘤的觀點，并且需要按照外分泌胰腺癌進行TNM分期。

SPN在治療上應盡可能行手術切除。根據腫瘤部位選擇不同術式，包括腫瘤單純切除術、胰體尾切除術、胰體尾切除加脾切除術、胰十二指腸切除術、腫瘤切除加胰腸吻合術等[9、15]。患者預后一般較好。對無法手術切除的SPN行化療和(或)放療可使一部分患者獲益。同時也應指出，由于腫瘤的生長緩慢，不進行其他治療患者也可以長期存活[4、13-15]。

[1] Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,et al.WHO clsaaification of tumours of the digestive system.Lyon:IARC,2010:327-330.

[2] 杜維,聶長慶,楊利民,等.胰腺實性-假乳頭狀腫瘤8例臨床病理學分析.臨床與實驗病理學雜志,2012,28:147-150.

[3] Vtyurin BV,Chekmaryova IA,Dubova EA,et al.Ultrastructural characteristics of solid pseudopapillary tumors of the pancreas.Bull Exp Biol Med,2011,151:230-233.

[4] Yu PF,Hu ZH,Wang XB,et al.Solid pseudopapillary tumor of the pancreas:A review of 553 cases in Chinese literature.World J Gastroenterol,2010,16:1209-1214.

[5] Huang SC, Ng KF, Yeh TS, et al. Clinicopathological analysis of β-catenin and Axin-1 in solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas. Ann Surg Oncol,2012,19:S438-S446.

[6] Park M, Kim M, Hwang D, et al.Characterization of gene expression and activated signaling pathways in solidpseudopapillary neoplasm of pancreas. Mod Pathol,2013,27:1-14.

[7] Gou S, Yu J, Wang C, et al. Three female familial cases of solid pseudopapillary tumors with a protease serine 1 gene mutation. Pancreas, 2013,42:168-173.

[8] Machado MC, Machado MA, Bacchella T. Solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: distinct patterns of onset, diagnosis, and prognosis for male versus female patients. Surgery, 2008, 143: 29-34.

[9] 原春暉, 修典榮, 石雪迎, 等. 胰腺實性假乳頭狀瘤33例臨床病理特點及診治分析. 中華外科雜志, 2012,50:11-14.

[10] Kim MJ, Jang SJ, Yu E, et al. Loss of E-cadherin and cytoplasmic-nuclear expression of beta-catenin are the most useful immunoprofiles in the diagnosis of solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas. Hum Pathol,2008, 39:251-258.

[11] 鄭洪彥, 石艷宏,張麗芳, 等.Claudin-5和CD99在胰腺實性-假乳頭狀腫瘤和神經內分泌腫瘤中的表達及其意義. 中華病理學雜志, 2013, 42: 372-375.

[12] Meriden Z, Shi C, Edil BH, et al. Hyaline globules in neuroendocrine and solid-pseudopapillary neoplasms of the pancreas: a clue to the diagnosis. Am J Surg Pathol, 2011,35:981-988.

[13] Lee JS, Han HJ, Choi SB,et al. Surgical outcomes of solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a single institution′s experience for the last ten years.Am Surg, 2012,78:216-219.

[14] Soloni P, Cecchetto G, Dall′igna P, et al. Management of unresectable solid papillary cystic tumor of the pancreas. A case report and literature review. J Pediatr Surg, 2010, 45:e1-e6.

[15] 何少武, 金鋼, 胡先貴, 等. 胰腺實性假乳頭狀瘤的診斷和外科治療. 中華胰腺病雜志, 2011,11:57-59.

2013-05-13)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.018

223400 江蘇漣水，江蘇省漣水縣人民醫(yī)院病理科(喬東方)；南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病理科(張智弘、范欽和、朱巖、張煒明、宋國新)

張智弘，Email: zhangzhih2001@aliyun.com