中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)2012年學(xué)術(shù)會(huì)議紀(jì)要

支玉香，王子熹，尹　佳

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院變態(tài)反應(yīng)科，北京 100730)

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)主辦、陜西省變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)協(xié)辦的中華醫(yī)學(xué)會(huì)變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會(huì)2012年學(xué)術(shù)會(huì)議于2012年10月28日在古都西安閉幕。會(huì)議邀請了國內(nèi)外專家就變態(tài)反應(yīng)疾病基礎(chǔ)與臨床研究熱點(diǎn)問題及新進(jìn)展進(jìn)行了專題報(bào)告，與會(huì)者一致認(rèn)為受益匪淺。下面對會(huì)議專題報(bào)告摘要進(jìn)行綜述。

藥物過敏反應(yīng)

藥物過敏反應(yīng)發(fā)病率較高，且臨床常見。本次大會(huì)上，韓國的Hae-Sim Park教授，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所王寶璽教授和北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科支玉香教授分別從不同角度對藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了報(bào)告。

藥物過敏反應(yīng)的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

藥物過敏反應(yīng)表現(xiàn)多樣，其中一些嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)如藥物超敏綜合征、中毒性表皮松解和 Stevens-Johnson 綜合征等病死率較高。近年來，隨著分子遺傳學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，特別是人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)精確分型技術(shù)的日臻完善， HLA分型和不同藥物過敏反應(yīng)相關(guān)性研究取得了重大進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)了許多重要藥物過敏反應(yīng)的分子標(biāo)識，并進(jìn)一步推動(dòng)了藥物過敏反應(yīng)的分子免疫機(jī)制的研究，提升了人們對疾病的認(rèn)識。同時(shí)，也使得通過HLA分型來預(yù)測患者是否會(huì)出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所王寶璽教授就近20年來藥物過敏反應(yīng)的分子遺傳學(xué)研究成果及意義進(jìn)行了綜述。他重點(diǎn)指出人群中不同HLA亞型與不同種類藥物發(fā)生過敏反應(yīng)間具有相關(guān)性，且與種族有關(guān)；在藥物代謝中，某些編碼藥物代謝的酶藥物作用靶受體的基因發(fā)生多態(tài)性變異，產(chǎn)生活化中間代謝產(chǎn)物或半抗原，結(jié)合宿主自身抗原肽，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，發(fā)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致藥疹發(fā)生。另外，藥物過敏反應(yīng)與細(xì)胞因子和趨化因子受體的異常表達(dá)也具有相關(guān)性。

抗生素致敏的免疫學(xué)評估

頭孢菌素和喹諾酮類是最常導(dǎo)致藥物過敏反應(yīng)的抗生素，臨床表現(xiàn)可包括蕁麻疹血管神經(jīng)性水腫、斑丘疹及嚴(yán)重皮膚反應(yīng)等。韓國Ajou醫(yī)學(xué)院Hae-Sim Park教授等對頭孢菌素和喹諾酮藥物過敏反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制進(jìn)行了研究。他們應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測了頭孢菌素-人血清蛋白喹諾酮-人血清蛋白特異的IgE或IgG抗體，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)抑制實(shí)驗(yàn)評估了頭孢菌素或喹諾酮與人血清蛋白結(jié)合的特異性和兩種藥物的交叉反應(yīng)。

頭孢克洛(cefaclor)是最常見的、可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)和(或)蕁麻疹的頭孢菌素，其次為頭孢替坦(cefotetan)，頭孢替安(cefotiam)和頭孢三嗪(cefotriaxone)。較常見的臨床表現(xiàn)包括斑丘疹、固定藥疹和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。氧氟沙星(ofloxacin)和環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)最易引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)。速發(fā)特異性IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)是頭孢菌素和喹諾酮的主要致敏機(jī)制，也有研究提示IgG4或嗜堿粒細(xì)胞的活化在其機(jī)制中起作用。頭孢菌素類藥物間具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此存在交叉反應(yīng)；喹諾酮類藥物間也因具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)而具有交叉反應(yīng)。已明確血清抗生素-人血清蛋白特異性抗體的檢測有助于抗生素過敏的診斷。

藥物所致血管性水腫的機(jī)制

血管性水腫是一種發(fā)生于真皮及黏膜下的水腫，其病因復(fù)雜，包括IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)、遺傳性血管水腫、獲得性血管水腫、藥物所致水腫、某些少見原因所致水腫及特發(fā)性血管性水腫等。北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科支玉香教授對藥物所致血管性水腫進(jìn)行了專題報(bào)告。

引起血管性水腫的常見藥物主要包括β內(nèi)酰胺類抗生素、非甾體類藥物 (non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑)。其中，青霉素及頭孢菌素誘發(fā)水腫的機(jī)制是IgE介導(dǎo)的血管水腫；NSAIDs類藥物誘發(fā)水腫是由于NSAIDs抑制環(huán)氧酶的代謝，而使花生四烯酸在5-脂氧化酶的作用下發(fā)生代謝異常，導(dǎo)致半胱氨酸白三烯產(chǎn)生過多；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑誘發(fā)水腫是由于藥物抑制緩激肽的代謝，最終導(dǎo)致緩激肽積聚過多。

不同藥物導(dǎo)致的血管性水腫有其相對的臨床特點(diǎn)，如β內(nèi)酰胺酶類導(dǎo)致的血管性水腫常伴風(fēng)團(tuán)疹及嚴(yán)重過敏反應(yīng)；NSAIDs類藥物所致血管性水腫常伴風(fēng)團(tuán)疹，但少有嚴(yán)重過敏反應(yīng)；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑所致水腫則少見皮疹及風(fēng)團(tuán)疹，僅表現(xiàn)為單獨(dú)的血管性水腫。

藥物所致血管性水腫的治療主要是停用可疑藥物。對IgE介導(dǎo)的的急性期水腫，抗組胺藥物、激素及腎上腺素治療有效；對白三烯介導(dǎo)的水腫，則需抗白三烯治療；而對于緩激肽介導(dǎo)的水腫，緩激肽受體拮抗劑等治療有效。

免 疫 治 療

特異性免疫治療(specific immunotherapy,SIT)，又稱脫敏治療，已有100多年的歷史，隨著過敏性疾病發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)展及過敏原純化工藝和手段的提高，特異性免疫治療的作用和地位受到越來越多的重視，但仍存在一些問題。北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科王良錄教授和廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所變態(tài)反應(yīng)科李靖教授對免疫治療的機(jī)制和目前存在的問題進(jìn)行了探討。

免疫治療再思考

SIT是除避免接觸過敏原外能夠影響過敏反應(yīng)疾病自然進(jìn)程的唯一治療手段。目前，SIT特別是最常用的皮下注射免疫治療(subcutaneous injection immunotherapy,SCIT)方法存在以下問題：療程長達(dá)3～5年；大部分制劑為非標(biāo)準(zhǔn)化制劑；兒童患者皮下注射耐受性差；可能誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)；尚無評價(jià)或預(yù)測療效的客觀檢測指標(biāo)。北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科王良錄教授依據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)，美國科學(xué)院過敏、哮喘及免疫學(xué)學(xué)會(huì)年度會(huì)議及世界變態(tài)反應(yīng)組織最新版本的SIT指南，并結(jié)合最新文獻(xiàn)，對SIT的適用年齡、新適應(yīng)證、新的給藥途徑及免疫治療方法進(jìn)行了綜述。(1)適用年齡：目前絕大多數(shù)指南指出，SIT適用年齡的下限為5歲，但美國科學(xué)院過敏、哮喘及免疫學(xué)學(xué)會(huì)年度會(huì)議2011年版指南提出，SIT的適用年齡無下限，但缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；雖無明確上限，但慮及SIT的絕對禁忌證，伴惡性腫瘤、具有腎上腺素應(yīng)用禁忌且65歲以上老年患者應(yīng)慎用。(2)適應(yīng)證：目前SIT公認(rèn)的臨床適應(yīng)證為膜翅目昆蟲毒液過敏、變應(yīng)性鼻炎及變應(yīng)性支氣管哮喘，亦有研究結(jié)果顯示SIT對特應(yīng)性皮炎有效，但缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肯定其療效；亦尚無統(tǒng)一的研究方法，不同研究之間結(jié)果無可比性；對哪些患者、哪些過敏原有效、特異性診斷的適用方法、停止SIT后是否具有長期療效、影響療效的因素均尚待明確，需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)研究。(3)新的給藥途徑：目前臨床應(yīng)用的給藥途徑包括皮下注射及舌下含服免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)。SLIT存在的主要問題包括療效劣于SCIT、價(jià)格明顯高于SCIT、亦可誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)、患者用藥順應(yīng)性劣于SCIT、尚無充分證據(jù)表明對多種過敏原致敏患者有效、尚缺乏足夠證據(jù)表明能夠影響過敏反應(yīng)性疾病的自然進(jìn)程(阻斷由鼻炎發(fā)展為哮喘、預(yù)防出現(xiàn)新的過敏原)，停藥后能夠長時(shí)間維持療效。目前，國外學(xué)者開始嘗試應(yīng)用口服、經(jīng)皮及淋巴結(jié)內(nèi)注射給藥，以減輕患者痛苦或減少給藥次數(shù)；雖有研究顯示有效，但均處于臨床試驗(yàn)階段。(4)多重致敏患者的SIT：目前，無論是我國還是歐美等國，超過12的患者表現(xiàn)為多重致敏，而目前絕大多數(shù)SIT的臨床試驗(yàn)均是針對單一致敏患者。少數(shù)臨床研究顯示，應(yīng)用超過1種以上非相關(guān)過敏原進(jìn)行SIT，臨床顯示有效；應(yīng)用超過2種以上非相關(guān)過敏原進(jìn)行SIT、特別是SLIT，尚待進(jìn)一步研究。(5)SIT與自身免疫?。涸袌?bào)道，患者在行SIT過程中出現(xiàn)自身免疫病。報(bào)道的大部分病例為血管炎，目前數(shù)據(jù)尚無法明確，接受SIT患者自身免疫病的發(fā)病率是升高還是降低。亦尚無參加SIT隨機(jī)臨床試驗(yàn)患者出現(xiàn)自身免疫病的報(bào)道。雖然，接受SIT治療的患者罹患自身免疫病的風(fēng)險(xiǎn)很低，但SIT治療過程中一旦出現(xiàn)自身免疫病的相關(guān)癥狀應(yīng)立即終止治療，對于罹患自身免疫病或有明確家族史的患者，給予SIT應(yīng)謹(jǐn)慎。

目前，國內(nèi)外學(xué)者已開始嘗試基因重組致敏蛋白組分SIT、合并應(yīng)用抗-IgE抗體、合并應(yīng)用佐劑(如TLR-9配基cpG)及cDNA免疫治療，研究結(jié)果顯示有效。雖然均處于臨床研究甚至動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但仍為今后的研究展現(xiàn)了光明前景。SIT作為過敏反應(yīng)學(xué)科特有的病因治療手段，具有其他對癥治療方法所無法比擬的優(yōu)勢，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對SIT作用機(jī)制進(jìn)一步認(rèn)識，必將為臨床提供更多更加安全、有效、便捷的SIT方法，造福于過敏性疾病患者。

SIT作用機(jī)制初步探討

SIT是指在確定疾病過敏原后，使患者反復(fù)接觸逐漸增加劑量的過敏原提取物，提高患者對此類過敏原的耐受性，從而控制或減輕癥狀的一種治療方法。許多臨床研究顯示，患者通過該方法治療后，可明顯改善癥狀、降低氣道高反應(yīng)性、減少鼻炎和哮喘用藥且預(yù)防新的過敏反應(yīng)發(fā)生。然而，SIT的作用機(jī)制仍不明確。廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院廣州呼吸疾病研究所變態(tài)反應(yīng)科李靖教授對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和血清特異性IgG4及其結(jié)合力與SIT的關(guān)系進(jìn)行了闡述。

多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者進(jìn)行SIT后血清特異性IgE中等度下降、抗原特異性IgG(尤其IgG4)增高，同時(shí)靶器官黏膜炎性效應(yīng)細(xì)胞，包括嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。而且，研究同時(shí)強(qiáng)調(diào)，除了關(guān)注IgG4封閉抗體的產(chǎn)生數(shù)量，還要重視IgG4與特異性IgE競爭與過敏原結(jié)合的能力，即其阻止特異性IgE-過敏原復(fù)合物與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞結(jié)合并釋放炎性介質(zhì)的能力。

李靖教授等對屋塵螨過敏并已進(jìn)行SIT的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)治療1年后，IgG4水平顯著增高，IgE卻無明顯改變，即IgG4IgE比值顯著增加。研究首次對治療過程中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+CD25+Foxp+細(xì)胞)和血清屋塵螨特異性IgE和IgG4的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了觀察，同時(shí)對IgG4和特異性IgE競爭與過敏原結(jié)合的能力進(jìn)行了研究，對過敏性疾病的發(fā)病機(jī)制和特異性免疫治療的作用機(jī)制進(jìn)行了探討。

過敏原疫苗

隨著基因分子生物學(xué)和免疫學(xué)研究的進(jìn)展及SIT在過敏性性疾病中地位的提高，近年來過敏原疫苗的研究亦取得較大進(jìn)展。德國聯(lián)邦疫苗和生物醫(yī)學(xué)研究所(Paul-Ehrlich-Institut)的Detlef Bartel博士和第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院李巍教授分別對過敏原佐劑疫苗和DNA疫苗研究進(jìn)行了專題講座。

過敏原佐劑疫苗

Detlef Bartel博士首先介紹了德國過敏原疫苗的生產(chǎn)管理程序，包括如何進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化及降低產(chǎn)品間的批間差異。他同時(shí)還介紹了Paul-Ehrlich-Institut研究所進(jìn)行的1項(xiàng)佐劑疫苗的臨床前研究——過敏原融合蛋白作為過敏原疫苗的臨床前研究。該研究表明，小鼠經(jīng)李斯特菌來源的TLR5-配體鞭毛蛋白：卵清蛋白(flaA：OVA)預(yù)防接種能防止腸道過敏，抑制OVA特異性IgE的作用，并增強(qiáng)OVA特異性IgG2a的功效，降低全身和局部T細(xì)胞活化。機(jī)制是flaA作為一種能夠有效抑制I型變態(tài)反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑，將其作為佐劑與過敏原結(jié)合后可增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)特性和疫苗功效。

DNA疫苗

100年前，在IgE及其介導(dǎo)的過敏反應(yīng)機(jī)制被闡明之前，人們就應(yīng)用了花粉過敏原粗浸液小劑量反復(fù)皮下注射成功治療了花粉熱，之后關(guān)于過敏反應(yīng)性疾病的疫苗研究在純化蛋白的水平上持續(xù)深入。近20年來，許多過敏原的編碼基因陸續(xù)被闡明，基于基因工程技術(shù)制備的過敏原檢測試劑已在臨床應(yīng)用，多種基因工程新概念過敏原疫苗也進(jìn)入臨床研究，這些新概念疫苗的設(shè)計(jì)目的是更為有效、安全和方便，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院李巍教授對過敏反應(yīng)性疾病DNA疫苗研究進(jìn)行了專題講座。

李巍教授團(tuán)隊(duì)在應(yīng)用基因疫苗治療食物過敏方面進(jìn)行了較為深入的研究。研究基于IgE與樹突狀細(xì)胞表面IgE Fc受體(FcεRI)具有極高親和能力的特性，以及過敏患者體內(nèi)FcεRI在樹突狀細(xì)胞高水平表達(dá)的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)Fcε介導(dǎo)的靶向樹突狀細(xì)胞的DNA疫苗，以期特異而高效地呈遞抗原、誘導(dǎo)IgE特異性免疫耐受。他們以花生過敏為模型，將IgE Fc基因片段連接上重復(fù)的賴氨酸基因，表達(dá)后的Fcε末端形成多聚賴氨酸(polylysine，PLL)的尾巴，利用PLL所帶的正電荷結(jié)合帶負(fù)電的含有花生抗原(AraH2)DNA質(zhì)粒，將IgE Fc-polylysine融合蛋白稱為EPL，體外EPL與AraH2 DNA孵育獲得EPL-DNA復(fù)合物。該研究成功表達(dá)并純化了大量的人EPL蛋白，且EPL對質(zhì)粒DNA具有良好的結(jié)合能力；另一方面顯示，EPL對表達(dá)有人FcεRI的CHO細(xì)胞系3D10細(xì)胞具有良好的結(jié)合，與野生型IgE沒有顯著差別。體外研究表明，F(xiàn)cεRI介導(dǎo)的DNA攝取和蛋白表達(dá)是可行的。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EPL-AraH2 DNA注射后小鼠在AraH2蛋白免疫后其應(yīng)答顯著低于對照，提示EPL-AraH2 DNA疫苗對后續(xù)蛋白免疫具有顯著的保護(hù)作用。此研究提出靶向樹突狀細(xì)胞治療過敏性疾病的新策略，并有望建立治療感染、腫瘤及免疫相關(guān)性疾病的新平臺。

哮　　喘

哮喘是一種慢性炎性氣道阻塞性疾病，室內(nèi)氣傳生物污染物可誘導(dǎo)免疫功能異常和炎性反應(yīng)導(dǎo)致哮喘，流行病學(xué)研究表明發(fā)達(dá)國家中哮喘的發(fā)生遠(yuǎn)較發(fā)展中國家多見。韓國POSTECH生命科學(xué)部的Yoon-Keun Kim教授和山東煙臺毓璜頂醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科唐寧波教授對過敏性哮喘的發(fā)生機(jī)制和管理分別進(jìn)行了講解。

T輔助細(xì)胞在過敏性哮喘中發(fā)病機(jī)制中的作用

韓國POSTECH生命科學(xué)部的Yoon-Keun Kim教授指出，與其他發(fā)達(dá)國家一樣，在過去的數(shù)十年中，韓國哮喘的發(fā)生率明顯增加，這種增加可能和居住方式有關(guān)。目前的居住方式易導(dǎo)致室內(nèi)生物污染物增加，如塵螨過敏原和細(xì)菌內(nèi)毒素的增加。輕、中、重度哮喘的炎性反應(yīng)類型明顯不同，所涉及炎性細(xì)胞和介質(zhì)不同。這些炎性反應(yīng)在很大程度上取決于所參與的T輔助細(xì)胞，這些細(xì)胞和活化的炎性細(xì)胞共同發(fā)揮作用?，F(xiàn)已明確，T輔助細(xì)胞(T-help cell，Th)除Th2細(xì)胞外，其他均與哮喘發(fā)病有關(guān)，尤其是Th1和Th17在氣道中性細(xì)胞炎性反應(yīng)中起著重要作用，其與激素抵抗有關(guān)，這些研究結(jié)果有助于未來開展哮喘針對免疫細(xì)胞的治療。

“教育+管理”在哮喘控制中的作用

近10多年來，吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑應(yīng)用于臨床，哮喘的整體治療水平得到了長足進(jìn)步，但并不是所有的患者都能獲得最好的治療、取得良好的哮喘控制。依從性在哮喘的長期治療中占很重要的地位。山東煙臺毓璜頂醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科唐寧波教授就“教育+管理”在哮喘控制中的作用進(jìn)行了報(bào)告。她在報(bào)告中強(qiáng)調(diào)患者的依從性在哮喘控制中的重要性。要提高患者依從性，需首先對患者進(jìn)行教育，舉行定期哮喘防治常識講座，加強(qiáng)患者對疾病的認(rèn)識。唐寧波教授還同時(shí)強(qiáng)調(diào)，應(yīng)對哮喘患者加強(qiáng)管理，建立哮喘門診檔案，詳細(xì)記錄患者病情和治療經(jīng)過，有利于監(jiān)測患者病情變化；另外，強(qiáng)調(diào)了肺功能測定及峰流速監(jiān)測在哮喘患者管理中的作用。只有反復(fù)進(jìn)行“教育+管理”，才能提高患者依從性，哮喘的控制目標(biāo)才能夠?qū)崿F(xiàn)。

其　　他

IgE抗體的特異性及滴度與臨床癥狀的關(guān)系

當(dāng)今社會(huì)過敏性疾病的發(fā)生率逐年升高，很多人體內(nèi)存在常見過敏原(如塵螨、貓、蟑螂等)的IgE抗體。研究表明，特異性IgE抗體的滴度既是哮喘的主要預(yù)測因素，也是預(yù)測呼吸道病毒(如鼻病毒)感染對肺功能影響的重要指標(biāo)。另外，在許多熱帶發(fā)展中國家的居民中，生活在衛(wèi)生條件落后地區(qū)的兒童，其腸道感染及寄生蟲疾病發(fā)生率高，雖普遍對塵螨致敏，但因塵螨特異性IgE滴度較低，很少引起哮喘等疾病。因此，可以認(rèn)為特異性IgE滴度同臨床癥狀相關(guān)。

然而，令人疑惑的是，雖然這些落后地區(qū)兒童哮喘發(fā)生率低，但其總IgE滴度卻相對較高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，皮膚是誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度IgE抗體的重要途徑，這同蜱、疥螨、血吸蟲過敏有關(guān)。以蜱叮咬為例，同蠕蟲等寄生蟲類似，蜱叮咬及其他節(jié)肢動(dòng)物進(jìn)入皮膚可誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度的寡糖(α-半乳糖)IgE，同時(shí)可以使總IgE滴度升高，這與嚴(yán)重過敏反應(yīng)有一定的相關(guān)性，卻不會(huì)導(dǎo)致鼻炎或哮喘。對于存在α-半乳糖特異性IgE的嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者或慢性蕁麻疹患者，其肺功能及呼出氣一氧化氮濃度(FeNO)均正常，哮喘發(fā)生率無明顯升高。因此，寄生蟲IgE應(yīng)答反應(yīng)不會(huì)導(dǎo)致或增加哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，目前人們認(rèn)為，對于臨床表現(xiàn)而言，IgE的滴度同其特異性同等重要。

殼多糖酶CHIL1在韓國兒童遺傳性過敏體質(zhì)中的作用

已知?dú)ざ嗵敲窩HIL1(YKL-40)與炎性反應(yīng)和過敏的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。韓國Yonsei大學(xué)的Myunghyun Sohn教授進(jìn)行的病例對照研究對CHI3L1啟動(dòng)子區(qū)域g.-247CT和第7內(nèi)含子IVS7+82CT的多態(tài)性研究表明，其與遺傳性過敏體質(zhì)間具有相關(guān)性。攜帶有g(shù).-247T風(fēng)險(xiǎn)等位基因的個(gè)體明顯具有較高水平的YKL-40和IgE。在1項(xiàng)應(yīng)用THP-1人類單核細(xì)胞進(jìn)行體外啟動(dòng)子分析揭示，g.-247 C到T的轉(zhuǎn)換誘發(fā)報(bào)告基因有2倍以上的增長；且g.-247等位基因增加了對CCAAT黏合蛋白的親和性。因此，與攜帶g.-247CC基因型個(gè)體相比，攜帶g.-247TT基因型個(gè)體的外周血中CHI3L1mRNA表達(dá)要高2.5倍。這些結(jié)果都提示，CHI3L1啟動(dòng)子區(qū)g.-247CT基因多態(tài)性和遺傳性過敏體質(zhì)高度相關(guān)。

慢性蕁麻疹臨床診斷與治療的規(guī)范化

慢性蕁麻疹是臨床常見的皮膚疾病，規(guī)范化診斷與治療對于提高患者生活質(zhì)量十分重要。第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院郝飛醫(yī)師就慢性蕁麻疹的臨床診斷與處理規(guī)范化進(jìn)行了探討。

首先，正確尋找并分析慢性蕁麻疹的原因。慢性蕁麻疹多為特發(fā)性，部分與體內(nèi)肥大細(xì)胞膜表面抗體或受體的自身抗體有關(guān)。另外一些物理因素，如寒冷、壓力、熱、皮膚劃痕等也是重要的誘發(fā)因素。相對與急性蕁麻疹，慢性蕁麻疹的病因(或誘因)復(fù)雜而模糊，I型過敏反應(yīng)所致慢性蕁麻疹比例低。國際蕁麻疹共識明確指出，詢問病史在尋找可能原因或誘因中起重要作用。慢性蕁麻疹一般無須開展相關(guān)檢查；通常對于病程較長、病情較嚴(yán)重或治療反應(yīng)較差的患者，可以根據(jù)具體情況行相關(guān)檢測。

其次，準(zhǔn)確建立慢性蕁麻疹的分型診斷。慢性蕁麻疹的臨床診斷較為簡單，但不同類型蕁麻疹臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)及預(yù)后有差別，正確分型也是明確病因或誘因的基礎(chǔ)。慢性蕁麻疹分為慢性自發(fā)性蕁麻疹、物理性蕁麻疹和其他類型3類，其中物理性蕁麻疹和部分膽堿能性蕁麻疹均屬于可誘導(dǎo)的蕁麻疹，這些蕁麻疹即使病程不超過6周，也明確屬于慢性蕁麻疹范疇?？梢?，單純靠發(fā)病時(shí)間長短而劃分急慢性蕁麻疹不合理。

最后，抗組胺藥是治療慢性蕁麻疹重要的手段，合理規(guī)范使用十分關(guān)鍵。抗組胺藥成為治療的基本措施，第2代抗組胺藥是蕁麻疹治療的首選。當(dāng)?shù)?代抗組胺藥治療無效時(shí)，國外指南中通常主張合理增加劑量為優(yōu)先選擇，尤其對于成人患者。同時(shí)，要客觀評價(jià)第1代抗組胺藥在控制蕁麻疹中癥狀的作用，有些療效可優(yōu)于第2代。因此，第1代抗組胺藥為國內(nèi)聯(lián)合治療的優(yōu)先選擇。為減少停藥后復(fù)發(fā)，抗組胺藥物治療有效后的維持治療是關(guān)鍵。

難治性慢性鼻竇炎與超抗原假說

隨著功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)及圍手術(shù)期規(guī)范化治療的深入發(fā)展，慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)的臨床治愈率已達(dá)90%，但術(shù)后長期隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，約10%的個(gè)體無法獲得理想的臨床結(jié)局。這類患者通常被稱為難治性慢性鼻竇炎(refractoty chronic rhinosinusitis，RCRS)。RCRS的難治性在于多種復(fù)雜致病因素共同參與，例如過敏反應(yīng)、超抗原、細(xì)胞生物膜、炎性細(xì)胞因子等，目前這些方面是國際鼻科學(xué)界重點(diǎn)關(guān)注的研究內(nèi)容。

江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科程雷教授對RCRS相關(guān)因素進(jìn)行了探討，指出細(xì)胞生物膜和過敏性炎性反應(yīng)是導(dǎo)致RCRS的重要相關(guān)因素。生物膜常導(dǎo)致感染遷延不愈、反復(fù)發(fā)作。流行病學(xué)研究顯示，IgE介導(dǎo)的經(jīng)典過敏反應(yīng)存在于一部分急性鼻竇炎患者中，但并無直接證據(jù)表明過敏反應(yīng)是CRS鼻竇炎性反應(yīng)的主要因素。越來越多的證據(jù)顯示，非IgE介導(dǎo)的真菌超敏反應(yīng)和非過敏反應(yīng)相關(guān)的炎性反應(yīng)在某些CRS的病理機(jī)制中起作用。鼻息肉患者細(xì)菌超抗原sIgE水平增加，可能與調(diào)節(jié)嗜酸粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)有關(guān)。

程雷教授等曾對金黃色葡萄球腸毒素在CRS及鼻息肉發(fā)病中的作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌感染產(chǎn)生的腸毒素B在其發(fā)病過程中發(fā)揮了一定作用。然而，金葡菌超抗原對CRSsNP和CRSwNP病理生理過程中淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)在吸入過敏原所至過敏反應(yīng)中的臨床應(yīng)用指南

皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test,SPT)已被廣泛應(yīng)用于速發(fā)型IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。SPT是過敏反應(yīng)領(lǐng)域中主要的的診斷工具。2012年1月Allergy雜志，刊登了46名專家聯(lián)合發(fā)表的“皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)在吸入變應(yīng)原所至過敏反應(yīng)中的臨床應(yīng)用指南”，該指南文件是全球變態(tài)反應(yīng)和哮喘歐洲協(xié)作網(wǎng)和過敏性鼻炎及其對哮喘的影響(ARIA)成員之間達(dá)成共識的結(jié)果(簡稱SPTs指南)。

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院林小平教授對該指南所闡述的SPT方法、結(jié)果判定、應(yīng)用過敏原浸液及適應(yīng)證進(jìn)行了綜述，內(nèi)容包括兒童和發(fā)展中國家。該指南明確了以下21個(gè)問題：(1)SPT的臨床適應(yīng)證；(2)臨床推薦的SPT方法；(3)SPT的作用；(4)SPT的技術(shù)操作；(5)哪些治療會(huì)抑制SPT；(6)疾病對SPT的影響；(7)過敏原浸出液的選擇；(8)檢測過敏原的種類；(9)SPT部位的選擇和點(diǎn)刺間距；(10)SPT的陰性和陽性對照；(11)SPT陽性結(jié)果的判定；(12)SPT與血清sIgE的比較；(13)SPT結(jié)果的解釋；(14)推薦應(yīng)用于青少年和成人的SPT方法；(15)老年人選擇的SPT方法；(16)年幼兒童推薦的SPT方法；(17)SPT在基本醫(yī)療中的作用；(18)SPT在發(fā)展中國家的應(yīng)用；(19)過敏原SIT隨訪治療是否需要SPT；(20)SPT在科研中的作用；(21)展望。

脾臟與免疫相關(guān)疾病

脾臟是一個(gè)神秘的器官，其結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，脾臟雖然不是生命所必需，但對于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定意義重大。脾臟作為機(jī)體最大的免疫器官，并且是機(jī)體免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中心的重要組成部分，與體內(nèi)其他臟器密切聯(lián)系，甚至影響其重要功能的發(fā)揮，可能在許多疾病尤其是免疫相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院外科李宗芳教授對脾臟與免疫相關(guān)疾病進(jìn)行了探討，綜述了脾臟在諸多免疫相關(guān)疾病包括哮喘等過敏反應(yīng)性疾病中的變化及其在這些疾病中可能發(fā)揮的作用。李宗芳教授指出，脾臟通過大量的免疫細(xì)胞和免疫因子參與了過敏反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。關(guān)于脾臟的深入研究，有助于從新的角度進(jìn)一步充分闡明免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、開辟新視角。研究成果也有望為脾臟相關(guān)疾病的治療新思路提供參考。