抗風濕藥物對生育力、妊娠及哺乳的影響

趙　云，張奉春

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，北京 100032)

ChinJAllergyClinImmunol,2013,7(2)：189-192

風濕免疫病常累及育齡期女性，隨著對該類疾病認識的深入和治療手段的增多，患者的生存時間和生活質量得到了明顯改善，妊娠也越來越受到醫(yī)患雙方的重視。本文根據文獻報道，總結目前常用的抗風濕藥物對生育力、妊娠及哺乳的影響，以期為患者提供規(guī)范的用藥指導。

非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)均可通過胎盤，大多數屬B類妊娠用藥[1]，但其對胎兒的確切影響尚不清楚。NSAIDs均有引起自發(fā)流產的風險，這可能與NSAIDs在妊娠早期影響受精卵植入及胎盤循環(huán)有關[2]。有使用NSAIDs妊娠婦女分娩先天畸形胎兒的報道，但其發(fā)生率是否高于普通人群尚不清楚，其可能與妊娠時間相關，妊娠早期應用不會增加胎兒畸形風險。NSAIDs可引起胎兒腎臟灌注減少，導致羊水減少。妊娠晚期應用NSAIDs，可致胎兒動脈導管早閉進而引起肺動脈高壓，此過程有時可逆；妊娠晚期使用還可導致分娩過程出血過多。因此，妊娠中期使用相對安全[3]。

NSAIDs可延遲排卵和阻礙受精卵的植入而引起女性可逆性不孕，但對男性生殖力的影響尚無報道。

糖皮質激素

糖皮質激素廣泛應用于風濕病患者妊娠期的治療。胎盤內含有11-α脫氫酶，可將潑尼松等短效制劑轉化為無活性代謝產物，該類劑型屬B類妊娠用藥，但9-α氟化后的糖皮質激素，如地塞米松及倍他米松等長效制劑，不被代謝可通過胎盤進入胎兒體內，屬C類妊娠用藥。因此，在使用時需明確治療對象是妊娠婦女或胎兒。若為妊娠婦女用藥，應使用潑尼松、潑尼松龍及甲潑尼龍等中短效劑型，其中，因潑尼松通過胎盤進入胎兒體內的量最少而被推薦為首選；若針對胎兒用藥，如房室傳導阻滯、促進早產兒肺成熟等，則需使用氟化糖皮質激素，因倍他米松具有長效促胎兒神經發(fā)育的用而被作為首選[5]。糖皮質激素可能在妊娠早期影響胎兒硬腭形成，因此受孕前一個月及妊娠早期應避免大劑量使用[6]。妊娠期應用糖皮質激素更引起妊娠婦女出現高血壓、糖尿病、骨質疏松及感染等，應用時需謹慎。

糖皮質激素經母乳排泄量少，女性患者服用中小劑量時可以常規(guī)哺乳；但當劑量較大時(>潑尼松20 mgd)，應在服藥后4 h哺乳，以減少嬰兒攝入量。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑氨基蝶呤的甲基化產物，可拮抗胎兒對葉酸的利用，引起以中樞神經系統(tǒng)為主的先天畸形，屬X類妊娠用藥，育齡期婦女應用時需采取有效避孕措施。有報道稱，該藥從體內完全清除的中位時間為4～10周，因此停藥至少3個月才可受孕，停藥后葉酸應繼續(xù)服用至分娩結束[7]。有學者分析了文獻報道的101例次有甲氨蝶呤暴露史妊娠資料，患者在妊娠早期口服甲氨蝶呤5～25 mg周，妊娠結局為流產19例次(23%)，活產55例次(66%)，其中5例次(5%)存在先天畸形(選擇終止妊娠者不包括在內)[8]。

環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺在體內釋放氮芥烷化細胞DNA而阻止細胞分裂，屬D類妊娠用藥。妊娠早期胚胎形成期絕對禁用環(huán)磷酰胺。妊娠中晚期，如果為挽救患者生命可以使用。Morris等[9]報道，給予妊娠14～20周被診斷乳腺癌的3名患者采用環(huán)磷酰胺聯合多柔比星化療，其3名新生兒均為足月、健康、無先天畸形。關于男性患者使用環(huán)磷酰胺后對其配偶妊娠影響的資料很少。有學者報道，男性患者使用環(huán)磷酰胺后其配偶分娩的胎兒伴畸形，但二者之間的必然聯系很難證實。

環(huán)磷酰胺可引起女性患者不可逆的卵巢衰竭，發(fā)生風險與患者年齡相關，>31歲者發(fā)生風險高[10]，有生育要求的女性患者使用期間必須同時使用保護生殖能力的藥物。環(huán)磷酰胺亦可影響男性患者生殖力，睪丸功能是否可恢復尚不明確。

目前，與遙感課程相關的教材有很多版本，各種版本各具特色，當然也存在不足和局限性。經過多年的探索，滁州學院遙感課程以梅安新編寫的《遙感導論》為主選教材。高校的專業(yè)技術教學不同于中學教學，它傳授給學生的是技術，而非僅僅是教材。因此，有必要增加輔選教材，用來豐富學生的知識面，拓寬學生的視野。滁州學院遙感課程的輔選教材為《現代遙感導論》(尹占娥編著)、《遙感原理與應用》(周軍其、葉勤等編)、《遙感原理及遙感信息分析基礎》(劉吉平主編)和《遙感地學應用》(明冬萍、劉美玲編著)等。

環(huán)磷酰胺是否經母乳排泄尚不清楚，有報道稱哺乳期服用環(huán)磷酰胺可引起嬰兒骨髓抑制，因此不推薦哺乳期使用。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤被吸收后在肝內分解為有活性的6-巰基嘌呤，后者抑制細胞DNA合成而抑制淋巴細胞增值，產生免疫抑制作用。雖然該藥物能通過胎盤屬D類妊娠用藥，但胎兒肝內缺乏將硫唑嘌呤轉化為6-巰基嘌呤的酶，且母體內有活性的6-巰基嘌呤不能通過胎盤，故妊娠期服用硫唑嘌呤對胎兒安全[11]。已有報道表明妊娠期間應用硫唑嘌呤不會導致胎兒畸形。然而，大量研究證實硫唑嘌呤與胎兒宮內發(fā)育遲緩存在相關性。1項包含476個孕婦的研究表明，硫唑嘌呤增加了早產及低體重出生兒的風險，但并不顯著增加先天畸形的風險[12]。當有使用指征時，妊娠期硫唑嘌呤用量每天不應超過2 mgkg。

哺乳期服用硫唑嘌呤對嬰兒安全。相關研究表明，母乳中有活性成份的6-巰基嘌呤檢測不到或測到含量很低，嬰兒通過母乳攝入量低(<0.008 mg·kg-1·d-1)[13]。

柳氮磺胺吡啶

口服柳氮磺胺吡啶后約10%～15%的整藥在小腸吸收，其余在結腸內經細菌分解為5-氨基水楊酸和磺胺嘧啶。柳氮磺胺吡啶與磺胺嘧啶均可通過胎盤，屬D類妊娠用藥，臍血的濃度與母體相當，但妊娠期使用不會增加畸形、流產及早產等的發(fā)生風險[14]，整個妊娠期需服用足量葉酸。為了預防新生兒中性粒細胞減少，用量不應超過2 gd。

該藥不會影響女性生殖力，但其代謝產物磺胺吡啶可引起男性可逆性少精及精子運動能力下降，男性在考慮生育時需停藥3個月以上[15]。

哺乳期使用柳氮磺胺吡啶對健康足月兒無明顯影響。理論上，該藥可置換膽紅素而引起黃疸，但尚無哺乳期使用誘發(fā)嬰兒黃疸的報道。對于早產兒和已發(fā)生黃疸的新生兒，建議分娩2個月后哺乳。

羥氯喹

羥氯喹為4-氨基喹啉類藥物，其確切免疫抑制機制尚不清楚，屬C類妊娠用藥。羥氯喹可通過胎盤進入胎兒體內，臍帶血藥濃度與母體相當。目前的報道支持妊娠期使用羥氯喹是安全的。有Meta分析顯示，應用羥氯喹200～400 mgd不會顯著增加先天畸形及流產的發(fā)生率[16]。羥氯喹不僅對胎兒是安全的，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠期疾病的復發(fā)亦有很好的療效。羥氯喹很少經母乳排泄，不足以對嬰兒造成影響。目前尚沒有羥氯喹對男女患者生殖力影響的報道。

來氟米特

來氟米特為二氫乳清酸脫氫酶的競爭性抑制劑，后者是嘧啶合成的限速酶。動物實驗表明，該藥有明顯致畸作用，屬X類妊娠用藥。來氟米特完全從體內清除約需2年，可能與其腸肝循環(huán)有關，如果計劃懷孕，停藥后應服用考來烯胺以促進來氟米特的排泄直至藥物在外周血中不能測出[17]。1項來自畸胎信息服務協(xié)作組(Organization of Teratology Information Service，OTIS)的研究顯示，經來氟米特治療后的類風濕關節(jié)炎患者使用考來烯胺后，其妊娠結局與未使用來氟米特治療的類風濕關節(jié)炎患者及健康對照組的妊娠結局無顯著性差異。目前，哺乳期用藥對嬰兒影響的資料很少，不建議哺乳期使用。

環(huán)孢素A

環(huán)孢素A能抑制淋巴因子如IL-2等的釋放，阻斷細胞生長周期及細胞介導的免疫反應，屬C類妊娠用藥。來自器官移植患者的資料顯示，妊娠期使用環(huán)孢素A是安全的。有Meta分析顯示，妊娠期采用環(huán)孢素A治療的患者，其早產率及低出生體重兒、胎兒先天畸形的發(fā)生率與普通人群無顯著性差異。且有學者報道，妊娠期接受環(huán)孢素A治療患者的39例嬰兒在隨訪中神經系統(tǒng)發(fā)育無明顯異常[18]。

關于哺乳期應用環(huán)孢素A對嬰兒安全性的資料很少。盡管有報道顯示，哺乳期使用該藥對嬰兒無明顯負面影響，但由于通過哺乳嬰兒的血藥濃度已達到治療濃度，因此哺乳期不推薦使用[19]。

嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯能可逆性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶而抑制T、B淋巴細胞增殖，屬C類妊娠用藥。該藥引起的典型畸形被稱為EMFO四聯癥，即Ear(耳過小及耳道閉鎖)、Mouth(唇裂及腭裂)、Fingers(第五指短指及指甲發(fā)育不全)、Organs(心臟、腎臟、中樞神經系統(tǒng)、膈肌及眼睛畸形)。美國食品和藥品管理局(FDA)特別在其藥物包裝上添加黑框警告，以提示其致畸作用[20]。

有學者報道，男性患者在使用嗎替麥考酚酯期間其配偶分娩的嬰兒不伴先天畸形。由于其存在腸肝循環(huán)及半衰期較長，受孕前應至少停藥6周。有妊娠計劃的患者可將硫唑嘌呤作為替代藥。嗎替麥考酚酯可經乳汁排泄，不推薦哺乳期使用[21]。

他克莫司

他克莫司為T淋巴細胞抑制劑，屬C類妊娠用藥，其在妊娠期的安全性尚無達成共識。來自同一中心的回顧性及另一個前瞻性研究共報道了70例腎移植、腎胰聯合移植或肝移植后服用他克莫司的妊娠婦女，約一半新生兒為早產兒，1例出現先天畸形。也有學者報道，腎移植后患者妊娠期使用該藥，其新生兒先天畸形的發(fā)生率無顯著增加。有研究顯示，他克莫司可經乳汁排泄，但嬰兒隨訪到2.5個月時生長發(fā)育未受影響?；谏鲜鲑Y料，有專家組建議若有指征，可以以最小有效劑量應用于整個妊娠期及哺乳期[22]。

生物制劑

目前，用于風濕病的生物制劑越來越多，其中以腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α拮抗劑為主，包括英夫利昔單抗、依那西普及阿達木單抗，其他還有抗CD20的利妥昔單抗等。動物的TNF-α與人類存在差異，因此未在動物體內進行生殖研究。英夫利昔單抗為人-鼠嵌合型單克隆抗體，可與TNF-α的可溶形式和跨膜形式結合，抑制TNF-α與受體結合而使其失去生物活性，屬B類妊娠用藥。英夫利昔單抗在妊娠早期通過胎盤量很少，中晚期通過胎盤量逐漸增多。大多研究表明，妊娠前及妊娠早期使用該藥沒有增加流產、早產及先天畸形的發(fā)生風險[23]。有資料顯示，英夫利昔單抗分泌入乳汁量很少[24]，且與其他大分子蛋白質一樣會在消化道內被分解破壞，因此，哺乳期應用對嬰兒是安全的。

依那西普為重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，可競爭性地與TNF-α結合，阻斷其和細胞表面受體結合而降低活性，妊娠早期屬C類妊娠用藥，中晚期屬D類。

文獻顯示，依那西普主要暴露于非計劃妊娠的患者妊娠早期，少數患者使用于整個孕期，其流產、早產及先天畸形的發(fā)生率與正常人群相比無顯著性升高，但有嚴重畸形的報道，然而這些畸形與藥物之間的必然聯系尚不確切[25]。依那西普可分泌入乳汁，但量甚微。由于資料有限，目前仍不推薦妊娠期及哺乳期應用。

阿達木單抗為重組全人源化TNF-α單克隆抗體，可與TNF特異性結合而阻斷其與細胞表面受體的結合，屬B類妊娠用藥。目前，尚不能證實其能增加流產、早產及先天畸形的風險[26]。但由于資料有限，阿達木單抗的安全性需進一步驗證。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合而介導B細胞溶解，屬C類妊娠用藥。已有超過200例使用利妥昔單抗的妊娠婦女被報道，盡管先天畸形及新生兒感染的報道很少，但由于資料有限，仍建議在妊娠前停藥6～12個月[27]。該藥是否能分泌入乳汁及其對哺乳期嬰兒影響的資料很少，尚不建議哺乳期使用。上述生物制劑對男女患者生殖力影響的資料很少。

總之，對有生育要求的男女風濕病患者的治療，應評價抗風濕藥的適應征、疾病的嚴重性、藥物對患者生殖力及胎兒、哺乳期嬰兒的影響，權衡利弊，制定合理治療方案，在保證必要治療的同時最大限度地滿足患者的生育需求。

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