早期肺腺癌的CT診斷和綜合治療進(jìn)展

高豐 綜述 葛虓俊 滑炎卿 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院放射科，上海 200040

肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近年來肺癌組織病理譜發(fā)生了微妙變化，鱗癌的發(fā)病率有所下降，腺癌的發(fā)病率明顯上升，約占所有肺癌的一半[1]。依據(jù)第7版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）指南，早期肺癌主要為TNM分期中的Ⅰ期肺癌，患者的5年生存率可達(dá)80%以上[2]。但是，肺癌早期癥狀隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，患者就診時多數(shù)已為中晚期，5年生存率不足10%。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是改善肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。

肺癌的診斷主要依據(jù)癥狀特征、痰液、纖維支氣管鏡、血清腫瘤標(biāo)記、普通X線及CT檢查等，其中低劑量胸部CT篩查是發(fā)現(xiàn)早期肺癌的重要方法。隨著CT的發(fā)展和普及應(yīng)用，越來越多的早期肺癌被CT篩查發(fā)現(xiàn)，2011年肺腺癌國際分類共識充分肯定了CT在早期肺腺癌發(fā)現(xiàn)、診斷及療效評價中的地位，本文對此進(jìn)行綜述[3]。

1 早期肺癌CT診斷征象

1.1 病變大小

病灶大小對病灶性質(zhì)的CT診斷價值觀點不一。盡管有學(xué)者認(rèn)為結(jié)節(jié)大小對病灶性質(zhì)的診斷及鑒別診斷無價值[4]，但多數(shù)研究表明結(jié)節(jié)性質(zhì)與其大小有關(guān)，大結(jié)節(jié)的惡性率明顯高于小結(jié)節(jié)[5]。Midthun等[5]研究認(rèn)為，結(jié)節(jié)的大小與病灶的惡性風(fēng)險獨立相關(guān)，無原發(fā)腫瘤病史的患者中，肺內(nèi)最大徑＜5 mm的結(jié)節(jié)惡性率＜1%，＜3 mm的結(jié)節(jié)惡性率約0.2%，4～7 mm的結(jié)節(jié)惡性率約0.9%，8～20 mm的結(jié)節(jié)惡性率約18%，＞20 mm的結(jié)節(jié)惡性率約50%。Swensen等[6]研究表明，對于無其他部位原發(fā)惡性腫瘤史的患者，肺部最大徑＜5 mm的結(jié)節(jié)惡性率＜1%，而最大徑>8 mm的結(jié)節(jié)惡性率可達(dá)10%～20%。

2011版國際肺腺癌分類共識同意病灶大小與肺腺癌的病理分型密切相關(guān)：不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）被定義為病灶最大徑≤0.5 cm；原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）被定義為病灶最大徑≤3.0 cm；微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）被定義為病灶最大徑≤3.0 cm且浸潤灶應(yīng)≤0.5 cm；浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）是指病灶內(nèi)浸潤范圍＞0.5 cm的任何大小的結(jié)節(jié)灶[3]。

為充分顯示病灶的大小、邊緣等形態(tài)學(xué)特征及其與鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系，通常在吸氣末進(jìn)行CT掃描，此時肺泡腔充盈氣體，因此在CT圖像上所測量的病灶可能較手術(shù)標(biāo)本測量的大。研究表明，以最大徑10 mm為界限鑒別浸潤前病變與浸潤性腺癌有較高的準(zhǔn)確率，浸潤前病變多＜10 mm[7]，浸潤前病變中的AAH多＜5 mm[3]，MIA的大小多介于5～10 mm之間。

1.2 病變形狀和邊界

研究表明，以伏壁生長為主的病灶，包括浸潤前病變、MIA以及伏壁生長為主型的浸潤性腺癌，較其他類型肺腺癌更常表現(xiàn)為圓形或類圓形[8]。此與病變的病理基礎(chǔ)相對應(yīng)：當(dāng)病變以伏壁生長為主無浸潤或浸潤范圍較小時，對周圍結(jié)構(gòu)無侵犯或侵犯程度輕，各向生長速度接近，此時肺泡無塌陷、增生纖維牽拉不明顯，故多表現(xiàn)為圓形或類圓形；當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖并浸潤性生長時，病灶各個部分細(xì)胞分化程度不一、生長速度不同或病灶內(nèi)部纖維組織收縮不等導(dǎo)致腫瘤病灶的形狀趨于不規(guī)則。

通常腫瘤性病變向周圍浸潤不明顯時，由于病灶與正常肺組織之間缺少過渡區(qū)或移行帶，病灶邊緣肺泡壁厚度增加類似假包膜，致其邊界清楚[9]。炎癥性病變的形成機(jī)制與肺癌略有不同，炎性滲出液通過肺泡孔向周圍擴(kuò)散，導(dǎo)致鄰近的肺泡間隔、腺泡間隔或小葉間隔水腫增厚，因此炎性病變與正常肺的邊界不清。

1.3 病變內(nèi)部結(jié)構(gòu)

主要包括病灶內(nèi)的實性成分、囊變部分和含氣小空泡。根據(jù)病灶內(nèi)是否含有實性成分及實性成分多少，又可將肺腺癌分為純磨玻璃密度灶、含少許實性成分的磨玻璃密度灶及純實質(zhì)性病灶。CT圖像上所顯示的病灶內(nèi)實性成分主要為病理上病灶內(nèi)明顯增生的腫瘤細(xì)胞、增生的纖維成分及塌陷的肺泡結(jié)構(gòu)等。CT圖像所示病灶內(nèi)的實性成分多為腫瘤的浸潤范圍，同時CT圖像上測得的實性成分多大于腫瘤的實際浸潤范圍，據(jù)此切除病變時可能更有利于保證切緣陰性[10]。

研究表明，病灶內(nèi)的實性成分及其多少對鑒別浸潤前病變與浸潤性腺癌十分重要[7]。但若病灶內(nèi)含黏液成分（黏液型AIS和MIA、浸潤性腺癌中以實性為主型伴黏液產(chǎn)生）時，CT也可表現(xiàn)為實性或接近實性，此時通過靜脈注射對比劑后實性成分強(qiáng)化而黏液成分無強(qiáng)化，據(jù)此可初步鑒別[11]。研究同時表明，病灶內(nèi)實性成分（或磨玻璃密度成分）的多少也是評估病灶性質(zhì)的重要依據(jù)之一，即實性成分越多惡性的可能性越大，預(yù)后也越差[12-13]。

根據(jù)2011版國際肺腺癌的分類共識，浸潤前病變包括AAH和AIS，其中AIS又分為黏液型和非黏液型，浸潤前病變在CT圖像上幾乎均表現(xiàn)為純磨玻璃密度結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodule，pGGN）[3]。MIA也分為黏液型和非黏液型，非黏液型MIA通常表現(xiàn)為混合型磨玻璃密度結(jié)節(jié)（mixed groundglass nodule，mGGN），且病灶內(nèi)的實性成分多≤5 mm[14]；而黏液性MIA多表現(xiàn)為伴實性成分GGN或純實性病灶[15]。浸潤性腺癌又分為不同的病理亞型，不同亞型的預(yù)后也不同，以伏壁生長為主型預(yù)后最好，乳頭為主型和腺泡為主型預(yù)后中等，實體為主伴黏液型預(yù)后較差，而微乳頭為主型預(yù)后最差[10]。由于CT的分辨率有限，仍無法根據(jù)病灶的CT表現(xiàn)對浸潤性腺癌的病理亞型作出較為準(zhǔn)確的評估。浸潤性腺癌在CT圖像上通常表現(xiàn)為純實性病灶，也可表現(xiàn)為半實性甚至偶爾為pGGN[16]。

在腫瘤性病變內(nèi)?？梢姾瑲庑】张?，其形成原因可能為：①未被腫瘤組織充填的正常含氣肺組織；②未完全閉合或擴(kuò)張的小支氣管；③被腫瘤組織溶解、破壞及擴(kuò)大的肺泡腔。Nambu等[9]研究表明，空泡征是提示惡性的重要征象之一。Ⅰa期肺腺癌中的空泡征或囊樣透亮影多認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞的高分化及緩慢生長有關(guān)[17]。Lee等[8]也指出，以伏壁生長為主的病變，包括浸潤前病變、MIA及伏壁生長為主型的腺癌，較其他病理類型病灶內(nèi)磨玻璃密度成分所占的比例更大，即病灶內(nèi)實性成分比例較小者更多見空泡征。

1.4 病灶邊緣

病灶邊緣是否有分葉、毛刺及胸膜凹陷也是評估病灶性質(zhì)的重要依據(jù)。分葉征一般因腫瘤各個部位細(xì)胞的分化程度不一，生長速度不同，由增生的結(jié)締組織及進(jìn)入腫瘤的支氣管、血管分支等形成[9]。毛刺征為腫瘤細(xì)胞沿肺泡、腺泡或小葉間隔向各個方向蔓延形成，或為腫瘤刺激引起周圍結(jié)締組織增生所形成。胸膜凹陷征是由于腺癌組織內(nèi)部炭末沉積和膠原纖維增生引起的瘢痕收縮，通過肺的纖維支架結(jié)構(gòu)牽拉游離的臟層胸膜面凹陷而形成。研究表明，病灶邊緣的分葉、毛刺及胸膜凹陷在浸潤性腺癌中較常見，而在浸潤前病變中這些邊緣特征顯示不明顯，可作為兩者鑒別診斷的依據(jù)之一[7]。無胸膜凹陷也是Ⅰa期腺癌預(yù)后較好的征象之一[18]?，F(xiàn)尚無數(shù)據(jù)顯示病灶邊緣的毛刺、分葉及胸膜凹陷在MIA中的顯示率及診斷價值，有待進(jìn)一步研究。

1.5 與鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系

肺癌與鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系主要是指病灶與周圍支氣管、血管的關(guān)系。病灶所造成的支氣管、血管形態(tài)學(xué)改變，主要是由于病灶對鄰近結(jié)構(gòu)浸潤、推壓或病灶內(nèi)增生的纖維牽拉形成。研究表明，肺內(nèi)實性病灶與支氣管的關(guān)系是早期肺癌診斷的一個重要CT征象，對定性診斷有一定價值[19]。對于磨玻璃密度肺腺癌而言，支氣管多在病灶內(nèi)的實質(zhì)成分中截斷或扭曲、擴(kuò)張；對良性GGN和浸潤前病變，支氣管多在病灶的GGN中正常通過或在病灶旁繞行，多不伴有形態(tài)學(xué)改變[20]。

肺內(nèi)實性病灶與血管的關(guān)系，尤其是血管集束征（vascular convergence sign，VCS），對早期肺癌的準(zhǔn)確診斷有一定價值[21]。VCS指肺內(nèi)病灶周圍可見一支或多支血管結(jié)構(gòu)，受病灶的牽拉向病灶方向集中，或通過病灶，或在病灶邊緣截斷，病灶中走行的血管可有不規(guī)則扭曲、僵直或增粗，主要由肺動脈和（或）肺靜脈構(gòu)成。研究表明，當(dāng)血管在GGN中扭曲、僵直，或增多、增粗時，高度提示早期肺腺癌可能。對于GGN中的良性和浸潤前病變，血管多在其內(nèi)穿行或在其旁邊繞行，不伴有形態(tài)學(xué)改變[22]。

CT所示肺結(jié)節(jié)病灶的形態(tài)學(xué)特征并非單一病變的專有表現(xiàn)，同病異影、異病同影現(xiàn)象廣泛存在，重在對多種形態(tài)學(xué)特征的綜合分析。對于暫不能準(zhǔn)確定性的病灶，可建議患者定期隨訪，以進(jìn)一步確定病灶的性質(zhì)[23]。

2 早期肺腺癌的治療進(jìn)展

對于早期（Ⅰ期和Ⅱ期）肺腺癌來說，手術(shù)切除仍是最主要的治療手段。對于臨床Ⅰ期肺腺癌患者，首選電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery，VATS）。對于適合手術(shù)的臨床Ⅰ期和Ⅱ期的患者，首選VATS肺葉切除而非肺段切除；但對于肺功能較差或合并其他疾病不能耐受肺葉切除的患者，則考慮行肺段切除。臨床Ⅰ期肺腺癌患者如不能耐受肺葉切除或肺段切除，可選擇外科楔形切除。為防止腫瘤累及切緣致術(shù)后局部復(fù)發(fā)，對于＜2 cm的病灶，切緣應(yīng)大于病灶的最大徑；對于≥2 cm的病灶，切緣應(yīng)＞2 cm；但對于＜2 cm的GGN，肺段切除要優(yōu)于肺葉切除[24]。手術(shù)時應(yīng)行縱隔淋巴結(jié)取樣或清掃，以便獲得準(zhǔn)確的病理分期，同時可降低患者的死亡率。

早期非小細(xì)胞肺癌的治療雖以手術(shù)為首選，但應(yīng)結(jié)合患者的個體情況具體分析，選擇最佳的治療方案[25]。輔助化療對Ⅱ期以后肺腺癌患者十分必要，對Ⅰ期患者的作用不確定。對于完整切除的、病理分期在ⅠA期和ⅠB期的患者，不需術(shù)后化療；對于ⅡA、ⅡB（N1）的患者，則建議術(shù)后進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的化療。

放療主要適用于拒絕手術(shù)或經(jīng)多學(xué)科會診認(rèn)定不適合手術(shù)的患者[24]。立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一種高精度的放療技術(shù)，近年來臨床應(yīng)用逐步增多。SBRT相對于傳統(tǒng)放療來說，既減少了患者的全身反應(yīng)，又能在局部進(jìn)行高強(qiáng)度的放療。傳統(tǒng)放療整個療程需5～7周，而SBRT只需1～5次治療，患者也比較容易耐受。研究表明，SBRT的治療效果非常突出，腫瘤的局部控制率超過90%[25]。同時，對于尚未獲得手術(shù)病理診斷（如腺癌的病理類型等）及淋巴結(jié)分期者，也不影響SBRT的治療方案，即SBRT較標(biāo)準(zhǔn)放療更適用于高手術(shù)風(fēng)險的患者[24]。對于完整切除的、病理分期為Ⅰ期和Ⅱ期的患者，一般不需行術(shù)后放療；但支氣管切緣陽性者，應(yīng)行術(shù)后放療[24]。

近年來消融治療，尤其是射頻消融治療在Ⅰ期肺腺癌高風(fēng)險患者中的應(yīng)用逐漸增多。對于不能手術(shù)切除的最大徑＜3 cm的周圍性肺癌病灶，射頻消融也是一個備選治療方案[24]。

綜上所述，對于無手術(shù)禁忌證的臨床Ⅰ期和Ⅱ期患者，首選手術(shù)切除。只有經(jīng)腫瘤科或多學(xué)科會診（包括肺內(nèi)科、胸外科、腫瘤科、放射科、放療科和病理科）認(rèn)為不適合手術(shù)的患者，才給予非手術(shù)治療（消融或SBRT）。

[1]JEMAL A,BRAYF,CENTERMM,et al.Global cancer statistics [J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]D’ANDRILLI A,MAURIZI G,POGGI C,et al.T4 lung cancer:results of surgical treatment [J].Minerva Chir,2010,65(5):569-575.

[3]TRAVIS WD,BRAMBILLAE,NOGUCHIM,et al.International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma [J].J Thorac Oncol,2011,6(2):244-285.

[4]LEE H J,GOO J M,LEE C H,et al.Nodular groundglass opacities on thin-section CT:size change during follow-up and pathological results [J].Korean J Radiol,2007,8(1):22-31.

[5]MIDTHUNDE,SWENSEN S J,JETT J,et al.Evaluation of nodules detected by screening for lung cancer with low dose spiral computed tomography [J].Lung Cancer,2003,41(suppl 2):S40.

[6]SWENSEN S J,JETT J R,HARTMAN T E,et al.Lung cancer screening with CT:Mayo clinic experience [J].Radiology,2003,226(3):756-761.

[7]LEESM,PARKCM,GOO JM,et al.Invasive pulmonary adenocarcinomas versus preinvasive lesions appearing as ground-glass nodules:differentiation by using CT features [J].Radiology,2013,268(1):265-273.

[8]LEEH J,KIM Y T,KANG CH,et al.Epidermal growth factor receptor mutation in lung adenocarcinomas:relationship with CT characteristics and histologic subtypes[J].Radiology,2013,268(1):254-264.

[9]NAMBU A,ARAKI T,TAGUCHI Y,et al.Focal area of ground-glass opacity and ground-glass opacity predominance on thin-section CT:discrimination between neoplastic and non-neoplastic lesions [J].Clin Radiol,2005,60(9):1006-1017.

[10]AUSTIN J H,GARG K,ABERLE D,et al.Radiologic implications of the 2011 classification of adenocarcinoma of the lung [J].Radiology,2013,266(1):62-71.

[11]LEEH Y,LEEKS,HAN J,etal.Mucinous versus nonmucinous solitarypulmonarynodular bronchioloalveolar carcinoma:CT and FDG PET findings and pathologic comparisons [J].Lung Cancer,2009,65(2):170-175.

[12]PARK CM,GOO J M,KIM T J,et al.Pulmonary nodular ground-glass opacities inpatients with extrapulmonary cancers:what is their clinical significance and how can we determine whether they are malignant or benign lesions? [J].Chest,2008,133(6):1402-1409.

[13]NAKATAM,SAWADA S,YAMASHITAM,et al.Objective radiologic analysis of ground-glass opacity aimed at curative limited resection for smallperipheral non-small cell lung cancer [J].J Thorac Cardiovasc Surg,2005,129(6):1226-1231.

[14]BORCZUK A C,QIAN F,KAZEROS A,et al.Invasive size is an independent predictor of survival in pulmonary adenocarcinoma [J].Am J Surg Pathol,2009,33(3):462-469.

[15]SAWADAE,NAMBU A,MOTOSUGIU,etal.Localizedmucinous bronchioloalveolar carcinoma of the lung:thin-section computed tomography and fluorodeoxyglucose positron emission tomography findings[J].Jpn J Radiol,2010,28(4):251-258.

[16]SAITO H,YAMADA K,HAMANAKA N,et al.Initial findings and progression of lung adenocarcinoma on serial computed tomography scans [J].J Comput Assist Tomogr,2009,33(1):42-48.

[17]KOJIMA Y,SAITO H,SAKUMA Y,et al.Correlations of thin-section computed tomographic,histopathological,and clinical findings of adenocarcinoma with a bubble like appearance [J].J Comput Assist Tomogr,2010,34(3):413-417.

[18]SHIMH S,PARK IK,LEE C Y,et al.Prognostic significance of visceral pleural invasion in the forthcoming(seventh) edition of TNM classification for lung cancer [J].Lung Cancer,2009,65(2):161-165.

[19]CHOI J A,KIM J H,HONG K T,et al.CT bronchus sign inmalignant solitary pulmonary lesions:value in the prediction of cell type [J].Eur Radiol,2000,10(8):1304-1309.

[20]高豐,葛虓俊,李銘,等.經(jīng)多層螺旋CT探討肺磨玻璃結(jié)節(jié)與支氣管的關(guān)系 [J].中華放射學(xué)雜志,2013,47(2):157-161.

[21]田錦林,張輝,陳書林,等.螺旋CT三維重建對周圍型肺癌及血管集束征的顯示 [J].放射學(xué)實踐,2003,4(08):570-572.

[22]GAOF,LIM,GE X,et al.Multi-detector spiral CT study of the relationships between pulmonary groundglass nodules and blood vessels [J].Eur Radiol,2013:101-104.

[23]高豐.肺結(jié)節(jié)的處理策略研究應(yīng)用新進(jìn)展 [J].中國肺癌雜志,2013,16(5):261-266.

[24]HOWINGTON J A,BLUM M G,CHANG A C,et al.Treatment of stage I and II non-small cell lung cancer:Diagnosis and management of lung cancer,3rd ed:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines [J].Chest,2013,143(5 Suppl):e278S-e313S.

[25]GLOTZER O S,FABIAN T,CHANDRA A,et al.Non-small cell lung cancer therapy:safety and efficacy in the elderly [J].Drug Healthc Patient Saf,2013,5(1):113-121.