肺內(nèi)非實(shí)性結(jié)節(jié)的臨床處理現(xiàn)狀堪憂

劉士遠(yuǎn)

第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)科，上海 200003

隨著CT設(shè)備分辨率的提高，肺癌篩查范圍的擴(kuò)大和人們保健意識(shí)的增強(qiáng)，被檢出的肺內(nèi)結(jié)節(jié)越來(lái)越多，且發(fā)現(xiàn)時(shí)體積越來(lái)越小，密度越來(lái)越淡。這類結(jié)節(jié)常缺乏特征性而難以確診，所以患者比較焦慮，醫(yī)師的處理也多樣化、不規(guī)范。國(guó)際多學(xué)科2011年推出了肺小腺癌的病理新分類[1]，F(xiàn)leischner協(xié)會(huì)也于2012年底推出了肺內(nèi)非實(shí)性結(jié)節(jié)的推薦處理指南[2]，但許多醫(yī)師及患者對(duì)此并不了解，過(guò)度檢查和過(guò)度治療問(wèn)題相當(dāng)嚴(yán)重。因此，遵循指南，正確處理，對(duì)減輕患者和社會(huì)負(fù)擔(dān)，改善患者預(yù)后非常重要。

1 遵循多學(xué)科關(guān)于肺小腺癌的病理分類

由國(guó)際肺癌研究會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society，ERS）聯(lián)合制定的新的肺腺癌國(guó)際多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)已公布3年多[1]，這一新的分類對(duì)基于CT表現(xiàn)的處理指南的形成具有直接指導(dǎo)意義。簡(jiǎn)單地說(shuō)，新分類取消了原細(xì)支氣管肺泡癌和混合型肺腺癌的稱謂。

新分類主要包括：①癌前病變：包括非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS），病變最大徑通?！? cm，病理上表現(xiàn)為單純的附壁樣生長(zhǎng)。②惡性病變：主要包括微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸潤(rùn)性腺癌及浸潤(rùn)性黏液腺癌。MIA最大徑≤3 cm，為孤立性病灶，以附壁樣生長(zhǎng)方式為主，浸潤(rùn)生長(zhǎng)范圍≤0.5 cm；浸潤(rùn)性腺癌在病理上進(jìn)一步分為鱗屑樣、腺泡樣、乳頭狀或?qū)嶓w型，另新增了微乳頭樣亞型。將有明顯浸潤(rùn)性的腺癌即先前的黏液型細(xì)支氣管肺泡癌從非黏液型腺癌中區(qū)分出來(lái)，歸類于浸潤(rùn)性黏液型腺癌中，它不同于非黏液性腺癌亞型和癌前病變AAH。大規(guī)模研究表明[3]，AIS和MIA患者若接受根治性手術(shù)，其5年無(wú)病生存率可為100%或接近100%，因此這一分類對(duì)肺小腺癌的正確認(rèn)識(shí)、預(yù)后判斷及其影像學(xué)表現(xiàn)有非常重要的意義。遺憾的是，目前這一分類在我國(guó)尚有很大的認(rèn)識(shí)空白，仍有相當(dāng)多的病理及影像科醫(yī)師在沿用老的分類方法和稱謂，甚至在國(guó)際交流中鬧笑話。因此，進(jìn)行必要及時(shí)的知識(shí)更新非常重要。

2 合適的檢查技術(shù)是正確評(píng)估肺內(nèi)非實(shí)性結(jié)節(jié)的前提

肺內(nèi)非實(shí)性結(jié)節(jié)大多是在體檢或篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)的亞臨床病灶，其特點(diǎn)是體積小、密度淡，因此對(duì)此類病灶的檢查要求較高，使用的檢查技術(shù)不恰當(dāng)就會(huì)漏掉病灶或不能充分展現(xiàn)病變的影像學(xué)特征。但目前我國(guó)面臨的醫(yī)療現(xiàn)狀是：患者數(shù)量多，且隨意選擇醫(yī)院，一方面醫(yī)院因過(guò)大的工作壓力導(dǎo)致檢查不能過(guò)細(xì)，常采用常規(guī)層厚來(lái)觀察很小的磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO），有時(shí)只有一層圖像能隱約顯示，不僅不能定性，甚至引起漏診；另一方面，患者在查出肺結(jié)節(jié)后出于對(duì)醫(yī)師的不信任或想尋找更好的醫(yī)師來(lái)診治，就不停換醫(yī)院看病檢查，從而導(dǎo)致檢查過(guò)度。不同醫(yī)院的CT檢查機(jī)器機(jī)型不同，掃描層厚及后處理技術(shù)不同，醫(yī)師的觀點(diǎn)也不同，造成檢查無(wú)法對(duì)照，結(jié)論混亂，患者無(wú)所適從。因此，規(guī)范檢查技術(shù)要求，讓患者了解固定醫(yī)院、固定醫(yī)師的好處非常重要。

CT檢查技術(shù)建議：層厚＜1 mm；應(yīng)用高分辨率算法；使用靶掃描或靶重建，采用多種后處理方式顯示病灶特征；隨訪過(guò)程中每次檢查使用相同掃描參數(shù)、相同顯示視野、相同重建方法，最好相同的人進(jìn)行閱片評(píng)估，從而使誤差控制在盡可能小的范圍。

目前尚沒(méi)有重復(fù)性非常好、準(zhǔn)確率很高的技術(shù)來(lái)定量隨訪非實(shí)性結(jié)節(jié)的變化，較為方便和相對(duì)穩(wěn)定準(zhǔn)確的是使用平均直徑（最大徑與其垂直徑的均值）來(lái)隨訪其大小；各種CT機(jī)器的肺結(jié)節(jié)體積自動(dòng)測(cè)量軟件對(duì)非實(shí)性結(jié)節(jié)的體積測(cè)量誤差較大，結(jié)合手工勾畫(huà)范圍可能會(huì)提高準(zhǔn)確率。

3 對(duì)肺非實(shí)性結(jié)節(jié)征象的正確認(rèn)識(shí)和結(jié)節(jié)惡性率的評(píng)估

所有后續(xù)處理必須建立在對(duì)結(jié)節(jié)惡性率的評(píng)估上。＜35歲及沒(méi)有其他高風(fēng)險(xiǎn)因素被認(rèn)為是低概率人群；≤35歲、吸煙、有家族史、有接觸石棉等高危職業(yè)因素被認(rèn)為是高概率人群。但目前肺癌的流行病學(xué)變化很大，發(fā)病年齡明顯前移，臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)30歲以下甚至十幾歲的肺癌患者。因此，最關(guān)鍵的是通過(guò)觀察肺非實(shí)性結(jié)節(jié)的征象判斷其良惡性，這樣更可靠。提示惡性的征象有：結(jié)節(jié)分葉狀；毛糙邊緣，毛刺征；混合型磨玻璃密度影（mixed ground-glass opacity，mGGO）；結(jié)節(jié)的實(shí)性成分有強(qiáng)化；動(dòng)態(tài)隨訪結(jié)節(jié)增大或內(nèi)部實(shí)性成分增加；結(jié)節(jié)內(nèi)部有空泡和細(xì)支氣管征等。

需注意的是，與實(shí)性結(jié)節(jié)相比，非實(shí)性結(jié)節(jié)在征象上有其特殊性：①結(jié)節(jié)大小<3 cm者居多，以圓形和類圓形較多，≥3 cm的病灶可形態(tài)不規(guī)則。②邊界，由于此類病灶即使是惡性，其侵襲性也很低，所以結(jié)節(jié)邊緣可毛糙，但毛刺的發(fā)生率很低。分葉征仍是診斷惡性病灶的主要依據(jù)。③關(guān)于密度，純磨玻璃密度影（pure ground-glass opacity，pGGO）的結(jié)節(jié)<1 cm者惡性率較低，≥1 cm者在隨訪過(guò)程中如結(jié)節(jié)變大、內(nèi)部實(shí)性成分增多則惡性率很高，但即使是惡性也是原位癌較多。mGGO尤其是病灶內(nèi)部實(shí)性成分≥5 mm者，只要是持續(xù)存在結(jié)節(jié)，惡性率為65%以上。因此，只要是mGGO 3個(gè)月隨訪沒(méi)有消失的，都應(yīng)考慮惡性可能，建議手術(shù)治療。④非實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)部空泡征、支氣管征及結(jié)節(jié)征的發(fā)生率遠(yuǎn)高于實(shí)性結(jié)節(jié)，對(duì)診斷幫助很大，但對(duì)這3個(gè)征象的正確認(rèn)識(shí)和判斷非常重要。⑤mGGO內(nèi)部實(shí)性成分增強(qiáng)后與實(shí)性結(jié)節(jié)一樣，惡性病灶大多有明顯強(qiáng)化。⑥瘤周改變，胸膜凹陷征仍是診斷肺癌的主要依據(jù)，在非實(shí)性結(jié)節(jié)中的出現(xiàn)率與實(shí)性結(jié)節(jié)相仿。

對(duì)于多發(fā)性肺非實(shí)性結(jié)節(jié)，如果有病灶出現(xiàn)以下表現(xiàn)，則稱為特別突出的病灶，應(yīng)予積極外科處理：①部分實(shí)性結(jié)節(jié)，特別是那些實(shí)性成分＞5 mm的GGO；②＞10 mm的pGGO；③具有毛刺輪廓、空泡征或網(wǎng)格征的不典型部分實(shí)性結(jié)節(jié)；④pGGO或內(nèi)部實(shí)性成分＜5 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，若隨訪過(guò)程中出現(xiàn)病灶大小或密度變化；⑤非實(shí)性結(jié)節(jié)出現(xiàn)其他任何浸潤(rùn)性病灶特征均要高度懷疑惡性。

4 關(guān)于PET/CT檢查的客觀評(píng)價(jià)

以往關(guān)于PET/CT對(duì)肺癌的診斷價(jià)值有些文獻(xiàn)評(píng)價(jià)過(guò)高，隨著被發(fā)現(xiàn)的亞臨床肺癌檢出率增多及肺癌多學(xué)科分型細(xì)化，對(duì)其認(rèn)識(shí)也逐漸客觀。如Tsunezuka等[4]2007報(bào)道：18F-FDG PET對(duì)最大徑≤2 cm的腺癌，Naguchi A型、B型、C型（前兩者為pGGO，C型為mGGO）的假陰性率分別為100%、80%、47%。Yap等[5]報(bào)道46 例肺非實(shí)性結(jié)節(jié)術(shù)后證實(shí)為“混合型”腺癌的病例，67%的pGGO PET顯像為陰性。也就是說(shuō)，表現(xiàn)為GGO的結(jié)節(jié)，PET/CT成像大多數(shù)陰性，只有中間有實(shí)性成分時(shí)才有價(jià)值。

鑒于以上情況，對(duì)PET/CT使用原則建議如下：①<10 mm或pGGO不建議做PET/CT，因?yàn)榇祟惤Y(jié)節(jié)陽(yáng)性率低，定性價(jià)值有限；此類病變很少出現(xiàn)淋巴或血路轉(zhuǎn)移，分期價(jià)值也有限。②以下情況建議行PET/CT檢查：mGGO中實(shí)性成分＞5 mm，尤其＞8～10 mm者建議使用PET/CT進(jìn)行定性和分期；判斷病灶預(yù)后：低FDG攝取的惡性結(jié)節(jié)往往預(yù)后較好，而高FDG攝取的惡性結(jié)節(jié)預(yù)后差。

5 隨訪病例應(yīng)注意的問(wèn)題

相當(dāng)一部分結(jié)節(jié)首次或第2次復(fù)查時(shí)仍不能明確性質(zhì)，對(duì)這類病變臨床常用處理方法是隨訪觀察，或建議外科手術(shù)或做其他有創(chuàng)活檢。但新的指南[2]并不提倡對(duì)表現(xiàn)為GGO的結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺活檢，因此除外科切除外只有隨訪。為保證圖像的一致性和可比性，每次隨訪都需采用相同的掃描條件，采用相同的測(cè)量軟件或方法對(duì)GGO的體積及其內(nèi)部實(shí)性成分含量進(jìn)行詳細(xì)記錄、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

隨訪觀察的內(nèi)容包括大小、形態(tài)、邊緣、密度、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及周圍結(jié)構(gòu)改變等。提示惡性的演變(變大、變實(shí))：①增大的局灶性磨玻璃密度影（focal ground-glass opacity，fGGO）；②穩(wěn)定并密度升高；③穩(wěn)定或增大并出現(xiàn)實(shí)性成分；④縮小并出現(xiàn)實(shí)性成分增大。提示良性的fGGO：①縮小或消失；②長(zhǎng)期穩(wěn)定。

具體操作：①參考國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)結(jié)節(jié)的大小和密度；③根據(jù)病灶預(yù)判性質(zhì)（個(gè)人把握度不同）；④根據(jù)患者特殊情況（經(jīng)濟(jì)實(shí)力、社會(huì)地位、重視程度等）等進(jìn)行個(gè)性化對(duì)待。

6 關(guān)于隨訪時(shí)間的問(wèn)題

對(duì)于首次發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)非實(shí)性結(jié)節(jié)，此次Fleischner學(xué)會(huì)的推薦指南如下[2]。除<5 mm的pGGO外，均需3個(gè)月以上隨訪以確定病灶是否依然存在。3個(gè)月隨訪的依據(jù)是：①有部分病變可在3個(gè)月后吸收消散，這樣的病灶可中斷隨訪，解除警報(bào)；②3個(gè)月隨訪對(duì)于大多數(shù)表現(xiàn)為非實(shí)性結(jié)節(jié)的肺癌來(lái)說(shuō)，由于其倍增時(shí)間很長(zhǎng)，所以3個(gè)月的時(shí)間不會(huì)影響其預(yù)后，不存在耽誤治療的問(wèn)題；③對(duì)于有些倍增時(shí)間短、生長(zhǎng)速度較快的腫瘤，3個(gè)月的時(shí)間也不算太長(zhǎng)，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理，不至于影響其治療及預(yù)后。

多學(xué)科的推薦意見(jiàn)對(duì)肺非實(shí)性結(jié)節(jié)的隨訪時(shí)間是以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)的。如對(duì)單發(fā)<5 mm的pGGO不需隨訪，對(duì)多發(fā)＜5 mm的pGGO第2年及第4年隨訪；對(duì)≥5 mm單發(fā)或多發(fā)的pGGO每年隨訪1次。雖然國(guó)際上證實(shí)這些隨訪時(shí)間有效、合理，但我國(guó)患者不易接受，主要是我國(guó)醫(yī)療環(huán)境特殊，患者焦慮情緒也較嚴(yán)重。因此，在具體操作過(guò)程中可適當(dāng)縮短隨訪周期，如果沒(méi)有變化，再逐漸延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

7 關(guān)于抗生素的使用

韓國(guó)學(xué)者報(bào)道，CT發(fā)現(xiàn)的GGO在第2次檢查時(shí)75%可消散吸收，其中部分是肺局灶性炎癥。因此，2009年的非實(shí)性結(jié)節(jié)指南建議對(duì)GGO常規(guī)進(jìn)行抗炎治療后復(fù)查[6]。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)這些fGGO不一定是感染性病變，大多數(shù)此類炎癥沒(méi)有臨床和實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性表現(xiàn)，可能是非感染性炎癥，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間隨訪，即使不用抗生素也多數(shù)可吸收。另外，亂用抗生素會(huì)帶來(lái)一系列問(wèn)題。因此，在2012年Fleischner學(xué)會(huì)推出的針對(duì)非實(shí)性肺結(jié)節(jié)處理指南中，此類結(jié)節(jié)沒(méi)有使用抗生素的指征。不過(guò)，對(duì)臨床過(guò)于焦慮的患者，使用抗生素可縮短隨訪周期。對(duì)本來(lái)需3個(gè)月后復(fù)查的患者，如果使用抗生素則可1個(gè)月后復(fù)查。因此，臨床上針對(duì)具體患者要根據(jù)情況分別對(duì)待，但要避免抗生素濫用。

8 關(guān)于過(guò)度醫(yī)療的問(wèn)題

8.1 關(guān)于過(guò)度檢查的問(wèn)題

曾經(jīng)有1例患者肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)一個(gè)非實(shí)性結(jié)節(jié)，在某市輾轉(zhuǎn)多家大醫(yī)院診治，由于診斷不確定，不同的醫(yī)院不同的專家有不同的觀點(diǎn)，居然在1年內(nèi)接受了4次CT及3次PET/CT檢查。這種過(guò)度“關(guān)愛(ài)”是驚人的！患者受到的輻射危害甚至超過(guò)結(jié)節(jié)本身。目前已形成共識(shí)，過(guò)量的X線檢查有致癌作用。對(duì)如此一個(gè)小病灶，如果嚴(yán)格按照指南處理，只需發(fā)現(xiàn)后3個(gè)月復(fù)查，1年后再?gòu)?fù)查。像前面這樣的處理顯然檢查過(guò)多，會(huì)對(duì)患者造成潛在傷害。因此，讓更多醫(yī)務(wù)人員及患者了解肺內(nèi)結(jié)節(jié)的處理指南及過(guò)度檢查的危害，對(duì)推動(dòng)肺內(nèi)非實(shí)性結(jié)節(jié)的正確處理意義重大。當(dāng)然我國(guó)情況復(fù)雜，例如患者執(zhí)意要復(fù)查，如果不給他復(fù)查，一旦將來(lái)確定是惡性的，可能會(huì)帶來(lái)醫(yī)療糾紛、賠償，甚至打砸事件；再者有些重要的患者、有錢的患者將做昂貴檢查作為一種特權(quán)，還有一些醫(yī)師為討好他們刻意多做檢查，這些都無(wú)法用指南來(lái)完全規(guī)范。但醫(yī)師必須了解國(guó)際的最新做法和指南，并將各種方法的優(yōu)點(diǎn)和危害向當(dāng)事人交代清楚，并將患者引導(dǎo)到正確的處理意見(jiàn)上來(lái)。當(dāng)然，最后的決定權(quán)還在患者。

8.2 關(guān)于過(guò)度治療的問(wèn)題

最近美國(guó)南加州大學(xué)Tanner等[7]對(duì)一組385例肺內(nèi)可疑結(jié)節(jié)的回顧性研究表明，每3個(gè)被切除的肺結(jié)節(jié)中就有1個(gè)不是腫瘤，且半數(shù)患者接受了侵入性檢查手段。在接受活檢的124個(gè)結(jié)節(jié)中，35%為惡性、56%是良性；在77個(gè)手術(shù)的結(jié)節(jié)中，64%為惡性、36%為良性。令人欣喜的是，社區(qū)醫(yī)師發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)76%為良性；令人擔(dān)憂的是，隨著篩查的普及、設(shè)備的進(jìn)步，被發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)越來(lái)越多，但對(duì)其處理方式過(guò)于多樣化和隨不同醫(yī)師的個(gè)性化，給許多不需隨訪的結(jié)節(jié)做了不必要檢查，也給許多不需手術(shù)的良性結(jié)節(jié)做了手術(shù)。

關(guān)于外科手術(shù)方式，以往多采用肺葉切除，但近來(lái)用局部切除（肺段或楔形)大大提高了非實(shí)性結(jié)節(jié)的5年存活率。目前，對(duì)MIA及GGO成分＞50%者多主張采用肺段+肺門縱隔淋巴結(jié)切除，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，治愈率很高。循證醫(yī)學(xué)研究表明，對(duì)于此類病灶，肺段切除與肺葉切除的預(yù)后相仿。沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多發(fā)性腺癌與沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單發(fā)孤立結(jié)節(jié)相比，手術(shù)切除后的預(yù)后相似。另外，由于非實(shí)性結(jié)節(jié)發(fā)展特別慢，常會(huì)同時(shí)或異時(shí)、單葉或多葉多發(fā)，為最大可能保留肺功能，采用肺段切除也是為了讓預(yù)后最優(yōu)化。因此，新的指南建議對(duì)非實(shí)性肺結(jié)節(jié)采用肺段或楔形切除方式。遺憾的是，目前只要冷凍切片為惡性，為了保險(xiǎn)，基本都采用肺葉切除加淋巴結(jié)清掃，從而使患者的肺功能和生活質(zhì)量大幅下降，尤其是下次其他肺葉再出現(xiàn)類似病灶就無(wú)肺葉可切了。

總之，肺內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的非實(shí)性結(jié)節(jié)越來(lái)越多，如何正確對(duì)待和處理已引起全社會(huì)的關(guān)注。我們應(yīng)密切跟蹤國(guó)際最新動(dòng)態(tài)，參照國(guó)際多學(xué)科指南，結(jié)合我國(guó)具體情況，統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，達(dá)成共識(shí)，方能使肺內(nèi)非實(shí)性結(jié)節(jié)的處理更合理和有效。

[1]TRAVIS WD,BRAMBILLA E,NOGUCHI M,et al.International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society:international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma:executive summary [J].Proc Am Thorac Soc,2011,8(5):381-385.

[2]NAIDICHD P,BANKIER A A,MACMAHON H,et al.Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT:a statement from the Fleischner Society [J].Radiology,2013,266(1):304-317.

[3]TRAVIS WD,BRAMBILLAE,NOGUCHIM,et al.The new IASLC/ATS/ERS international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification [J].J Thorac Oncol,2009,4(9):S86-S89.

[4]TSUNEZUKA Y,SHIMIZU Y,TANAKAN,et al.Positron emission tomography in relation to Noguchi’s classification for diagnosis of peripheral non-small-cell lung cancer 2 cm or less in size [J].World J Surg,2007,31(2):314-317.

[5]YAP C S,SCHIEPERS C,FISHBEINM C,et al.FDG-PET imaging in lung cancer:how sensitive is it for bronchioloalveolar carcinoma?[J].Eur J NuclMed Mol Imaging,2002,29(9):1166-1173.

[6]GODOYMCB,NAIDICHDP.Subsolid pulmonary nodules and the spectrum of peripheral adenocarcinomas of the lung:recommended interim guidelines for assessment and management [J].Radiology,2009,253(3):606-622.

[7]TANNERNT,EGEDELE,SHAMBLIN C,et al.Attitudes toward lung cancer screening among US veteran smokers and their nonsmoking counterparts [C].American Thoracic Society Meeting,Philadelphia,2013.