重癥急性胰腺炎并胃腸道功能障礙的研究進(jìn)展

陳友誼 孫備

重癥急性胰腺炎并胃腸道功能障礙的研究進(jìn)展

陳友誼 孫備

胃腸道功能障礙(gastrointestinal dysfunction， GD)的定義為胃腸道實(shí)質(zhì)和(或)功能的損害，導(dǎo)致消化、吸收營養(yǎng)和(或)屏障功能發(fā)生障礙。GD是重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高達(dá)70%～90%。無論是在SAP引起的全身炎癥反應(yīng)期，還是在SAP并發(fā)感染的膿毒癥期，胃腸道作為最常受累的靶器官，不僅出現(xiàn)功能障礙，還可以通過釋放大量毒素及炎癥介質(zhì)而加重SAP，最終導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS)，嚴(yán)重影響SAP預(yù)后[1]。大量研究表明，很多SAP患者胰腺和胰周組織感染是由易位的胃腸道細(xì)菌及內(nèi)毒素所致的腸源性感染形成的，胃腸道是造成SAP感染持續(xù)加重的主要原因。因此，有效地糾正胃腸道功能障礙是控制及治療SAP的重要措施。

一、SAP并胃腸道功能障礙的發(fā)病機(jī)制

1．胃腸道動(dòng)力不足：SAP早期胃腸道動(dòng)力不足多表現(xiàn)為胃排空減慢、十二指腸蠕動(dòng)遲緩和麻痹性腸梗阻。研究表明[2]，胃腸道平滑肌缺血再灌注損傷是胃腸道動(dòng)力不足的主要原因。SAP發(fā)病時(shí)胰酶釋放入血激活大量促炎細(xì)胞因子，胃腸道上皮細(xì)胞內(nèi)代謝障礙形成大量酸性代謝產(chǎn)物，血流恢復(fù)后中性粒細(xì)胞激活，花生四烯酸大量釋放，形成的血栓烷及前列腺素等可導(dǎo)致節(jié)段性胃腸道平滑肌缺血再灌注損傷。而在SAP后期，胰腺周圍形成大量炎性滲出，壞死的胰腺周圍組織可順延腹腔內(nèi)間隙形成流注膿腫。如果同時(shí)合并胰腺炎相關(guān)腹水(PAAF)，大量的炎性滲出及腹水可以造成腹腔內(nèi)壓力急劇升高，更嚴(yán)重時(shí)可繼發(fā)形成腹腔間室綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)。ACS可嚴(yán)重影響腹腔內(nèi)臟器血流灌注，導(dǎo)致腸系膜血運(yùn)障礙，加重胃腸道缺血缺氧，極大抑制了胃腸道動(dòng)力，病情更為兇險(xiǎn)[3]。

此外，胃腸激素是胃腸道運(yùn)動(dòng)的主要控制因素，但在SAP發(fā)病時(shí)出現(xiàn)分泌異常。研究表明，膽囊收縮素(CCK)在SAP危重期顯著下降，血管活性腸肽(VIP)含量顯著升高[4]。一氧化氮(NO)作為非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)元(NANC)釋放的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，不僅對胃腸道平滑肌的電機(jī)械運(yùn)動(dòng)起到抑制性作用[5]，同時(shí)以其神經(jīng)毒作用造成肌間神經(jīng)叢及黏膜下神經(jīng)叢損傷，引發(fā)胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)與平滑肌細(xì)胞之間的連接廣泛受損，減弱平滑肌運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力不足[6]。

2．胃腸道吸收障礙：胰腺外分泌功能紊亂是SAP較為常見的并發(fā)癥。SAP早期胰腺實(shí)質(zhì)被破壞，導(dǎo)管受阻，胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等重要的胰腺消化酶類在腸管內(nèi)分泌嚴(yán)重不足。節(jié)段性腸管缺血再灌注損傷造成腸道黏膜有效吸收面積減少，同時(shí)合并淋巴管道回流不暢，導(dǎo)致食物無法正常吸收[7]。胃腸道吸收功能障礙在患者由腸外營養(yǎng)向腸內(nèi)營養(yǎng)過渡階段尤其顯著，吸收異常持續(xù)存在將導(dǎo)致患者長期處于消耗狀態(tài)，提示SAP預(yù)后不佳。

3．胃腸道屏障功能紊亂：正常情況下，機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障及免疫屏障共同組建成完整的胃腸道防御體系，阻止胃腸道內(nèi)物質(zhì)向外蔓延。研究證實(shí)，SAP早期即可引起胃腸道屏障功能紊亂，形成一系列病理生理改變[8]。完整的胃腸道黏膜上皮及適量的胃腸道黏液是機(jī)械屏障的主要組成部分。SAP時(shí)大量液體丟失在第三間隙，有效循環(huán)血量大幅減少導(dǎo)致交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，全身血流重新分配，胃腸道血流減少，造成胃腸道黏膜細(xì)胞間緊密連接破壞，黏膜上皮細(xì)胞不完整，同時(shí)腸道內(nèi)腺體遭到破壞，黏液分泌不足，形成機(jī)械屏障的損傷。消化液及消化酶類、溶菌酶、黏多糖等作為胃腸道主要的化學(xué)屏障在SAP時(shí)功能嚴(yán)重紊亂，尤其在機(jī)械屏障已經(jīng)損傷的情況下，化學(xué)屏障可直接轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)損傷，作用于胃腸道，使胃腸道功能處于長期損害狀態(tài)，更容易造成菌群失衡。胃腸道正常菌群按一定比例存在于不同節(jié)段及部位，尤其是益生菌對機(jī)體抗微生物侵襲具有重要作用。SAP患者長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物可使益生菌受到抑制，條件致病菌成為優(yōu)勢菌群，使得互存的生理菌群失衡，造成生物屏障的破壞。生物屏障破壞后進(jìn)一步產(chǎn)生菌群易位可導(dǎo)致腸源性感染，形成膿毒血癥，可持續(xù)加重SAP的感染進(jìn)程，早期形成全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，最終導(dǎo)致MODS的發(fā)生，提示預(yù)后不佳。

二、SAP并胃腸道功能障礙的治療

1．增強(qiáng)胃腸道動(dòng)力，促進(jìn)胃腸道吸收：早期通暢腸道有利于促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及胃腸道內(nèi)容物的排泄。禁食、胃腸減壓可明顯減輕胃腸擴(kuò)張及胃腸黏膜的充血水腫，從而解除麻痹性腸梗阻，保護(hù)黏膜的屏障功能。增強(qiáng)胃腸道動(dòng)力的藥物目前在臨床應(yīng)用有以下幾類：(1)甲氧氯普胺：是多巴胺受體阻滯劑。作用于胃及十二指腸，多用于胃排空延緩，也可作用于多種原因引起的惡心及嘔吐；(2)多潘立酮：是一種不易透過血腦屏障的外周多巴胺受體拮抗劑?？筛纳莆概趴昭泳?，主要用于對胃輕癱及功能性消化不良(FD)治療；(3)西沙必利：是新一代胃腸道促動(dòng)力藥，除可增強(qiáng)胃、十二指腸的收縮力及增加其排空外，還有增強(qiáng)小腸和大腸動(dòng)力的作用，對整個(gè)胃腸道均有促動(dòng)力作用，是目前唯一的全胃腸道促動(dòng)力藥，對各型的胃輕癱，胃食管反流病(GERD)及FD效果均明顯[9]。此外，在急性胰腺炎治療過程中，生長抑素對患者胃動(dòng)力雖無明顯優(yōu)勢作用，但能明顯改善患者腸道動(dòng)力[10]，與硫酸鋁及乳果糖同時(shí)應(yīng)用，可明顯促進(jìn)胃腸道動(dòng)力。也有研究表明奧曲肽在大鼠的急性壞死性胰腺炎中通過保護(hù)胃腸道Cajal間質(zhì)細(xì)胞可以改善胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙[11]。

2．修復(fù)胃腸道屏障功能：研究表明，保護(hù)胃腸道屏障功能有助于降低SAP患者的感染率和并發(fā)癥發(fā)生率。臨床上普遍使用的生長抑素能抑制胰液及胃腸液分泌，同時(shí)輔助應(yīng)用短期適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑可預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，雙重保護(hù)胃腸道黏膜，能夠有效地修復(fù)胃腸道屏障功能。

最新研究表明，SAP患者應(yīng)用烏司他丁不僅可抑制多種酶的活性，還可以改善胃腸道黏膜血運(yùn)障礙，恢復(fù)胃腸道黏膜損傷，但是否可以阻止MODS發(fā)生仍有待進(jìn)一步研究。也有資料表明， VIP可以提升SAP的腸道屏障功能；奧曲肽對急性壞死性胰腺炎(ANP)的大鼠也有腸道黏膜的保護(hù)作用；益生菌也可以通過誘導(dǎo)回腸黏膜的谷胱甘肽生物合成，預(yù)防SAP患者胃腸道屏障功能障礙的發(fā)生[12-14]。另一項(xiàng)研究顯示，益生菌也能夠上調(diào)Occludin蛋白和IgA的表達(dá)，糾正腸道菌群紊亂，維持腸道黏膜屏障功能，降低細(xì)菌易位[15]。因此，在合理使用抗生素基礎(chǔ)上，適當(dāng)補(bǔ)充益生菌，保持腸道菌群結(jié)構(gòu)，對于減輕細(xì)菌及內(nèi)毒素易位具有重要作用[16]。

3．早期合理營養(yǎng)支持：SAP患者胃腸道功能受多重因素作用，損害相對比較嚴(yán)重?；謴?fù)胃腸道功能，并最終恢復(fù)經(jīng)口飲食是漫長的過程，因此合理的營養(yǎng)支持常常需要貫穿SAP的整個(gè)病程。全胃腸外營養(yǎng)(TPN)對于改善SAP患者的營養(yǎng)狀態(tài)有積極作用，但其實(shí)施時(shí)間不宜過長。腸內(nèi)營養(yǎng)因?yàn)榉险Ｉ磉^程能維護(hù)腸道黏膜屏障，減少腸道細(xì)菌和胃腸道易位。適當(dāng)?shù)脑缙谀c內(nèi)營養(yǎng)(EN)有利于防止腸道黏膜萎縮，含有水溶性膳食纖維的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑有利于患者小腸黏膜生長，不僅能改善氮平衡，有利于促進(jìn)胃腸功能與生理功能的恢復(fù)，還可防治腸道菌群易位所導(dǎo)致的嚴(yán)重感染和多臟器功能衰竭，目前提倡早期留置空腸營養(yǎng)管。研究表明，與TPN相比，胃腸外營養(yǎng)(PN)+EN能保護(hù)腸屏障功能，降低SAP患者的感染率、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，縮短住院時(shí)間[17]。適當(dāng)補(bǔ)充 Gln以及精氨酸、ω-3不飽和脂肪酸等，可改善腸道通透性和全身免疫功能。

4．液體復(fù)蘇：SAP早期主要病理生理學(xué)表現(xiàn)為有效循環(huán)血量銳減，血流動(dòng)力不穩(wěn)定[18]。血容量不足可引起腸道黏膜上皮壞死脫落，腸壁水腫，通透性增加，導(dǎo)致腸道菌群易位。緩解血漿和組織液丟失是早期SAP治療的關(guān)鍵，體液復(fù)蘇可以改善胰腺組織和胃腸道的供血供氧情況，減少炎癥因子和其他生物活性物質(zhì)的釋放，從而改善SAP時(shí)患者胃腸道的功能狀況。所以，應(yīng)積極實(shí)施靜脈補(bǔ)充液體，糾正低血容量。然而，臨床實(shí)際情況復(fù)雜，需要通過臨床實(shí)時(shí)監(jiān)控指標(biāo)對SAP早期液體復(fù)蘇進(jìn)行評估。SAP的液體治療方案強(qiáng)調(diào)治療個(gè)體化，通過實(shí)時(shí)監(jiān)測的目標(biāo)為導(dǎo)向，根據(jù)不同患者的不同病期給予不同成分，權(quán)衡改善灌注與液體潴留間的利弊，尋求液體復(fù)蘇的最佳平衡點(diǎn)。

5．連續(xù)性腎臟替代治療：連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)可以濾過促炎細(xì)胞因子，使促炎因子細(xì)胞降低和抗炎細(xì)胞因子增高進(jìn)而對炎癥加以控制。研究表明，CRRT可以改善胃腸道黏膜內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[19]，降低胃腸道黏膜的水腫程度，預(yù)防腸道黏膜的損傷，緩解腹痛與腹脹；也可以調(diào)整電解質(zhì)成分，改善胃腸道功能障礙。CRRT還可以降低腹內(nèi)壓進(jìn)而預(yù)防ACS[20]。目前，國外學(xué)者主張持續(xù)靜脈血液濾過(CBP)，認(rèn)為此方法療效持續(xù)時(shí)間相對較長，對濾除肌酐更具優(yōu)勢，特別適合腎功能不全的SAP患者[21]。國內(nèi)也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用CBP治療可以提高SAP患者的pH值，并降低患者乳酸代謝水平，改善患者胃腸道的微循環(huán)灌注和血氧飽和，起到糾正GD的治療效果[22]。SAP患者合并GD應(yīng)用CRRT治療不應(yīng)一概而論，有必要將CRRT的方式、指征和干預(yù)結(jié)合具體病情進(jìn)行綜合分析，為患者擬定最佳治療方案。

6．外科引流：SAP的外科干預(yù)往往是通過引流來實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)SAP并發(fā)腹腔感染時(shí)，外科引流可以有效地控制腹腔感染；當(dāng)出現(xiàn)暴發(fā)性急性胰腺炎(FAP)并發(fā)ACS時(shí)，外科引流可以快速地降低腹內(nèi)壓力，解除胃腸道壓迫，改善胃腸道功能障礙。當(dāng)前外科引流的多元化干預(yù)方式包括：內(nèi)鏡治療、CT或B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺置管引流、腹腔鏡治療、腎鏡或膽道鏡清創(chuàng)引流術(shù)以及開腹手術(shù)等。

經(jīng)皮置管引流術(shù)(percutaneous catheter drainage，PCD)是指在CT或B超引導(dǎo)下經(jīng)皮膚穿刺置管將胰周或者腹腔內(nèi)壞死感染組織引出體外的一種較為安全有效的方式[23]。PCD對于控制腹腔內(nèi)包裹性積液或者腹膜后積液繼發(fā)感染均有顯著效果，可明顯緩解GD癥狀。同時(shí)，PCD對于后期擴(kuò)張引流口徑，后續(xù)充分引流及形成對流式?jīng)_洗也有幫助。PCD的不足之處在于引流管堵塞后造成的腹腔感染病灶引流不暢，或ACS時(shí)腹內(nèi)壓持續(xù)性升高不見緩解，此時(shí)開腹手術(shù)成為不可避免的解決方式。經(jīng)典的開腹術(shù)式包括胰腺被膜切開壞死組織清創(chuàng)引流術(shù)、網(wǎng)膜囊蝶形引流術(shù)、暫時(shí)性腹腔開放術(shù)等。另有資料表明，微創(chuàng)腹膜后入路胰腺壞死組織清除術(shù)(MARPN)不僅能通過小創(chuàng)傷改善并發(fā)癥和病死率，而且一定程度上有效降低腹內(nèi)壓，解除腸道壓迫，緩解ACS的同時(shí)有助于恢復(fù)胃腸動(dòng)力[24]。開腹手術(shù)的特點(diǎn)是能夠快速有效地將腹腔內(nèi)感染病灶清除，通過留置多枚腹腔引流管將后續(xù)壞死的胰腺組織及膿性滲出引流到體外，改善GD較為迅速，但相對創(chuàng)傷較大?！拔?chuàng)化”引流方式和開腹手術(shù)方式不能截然分開，而是一系列分階段序貫式治療方式，既符合當(dāng)今微創(chuàng)原則，也同時(shí)遵循“損傷控制外科”理念，是目前解決SAP并GD的有效外科干預(yù)方式。

7．中醫(yī)中藥：祖國醫(yī)學(xué)在SAP的現(xiàn)代治療觀念中功不可沒。針灸可促進(jìn)胃腸道正向蠕動(dòng)。傳統(tǒng)的通里攻下法(如清胰湯)仍然應(yīng)用于臨床一線。研究證實(shí)，主導(dǎo)藥物大黃能夠強(qiáng)烈提高胃腸道平滑肌的興奮性而促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)和腸黏液分泌，保護(hù)胃腸道黏膜，加速細(xì)菌和內(nèi)毒素隨腸內(nèi)容物排瀉，降低腹內(nèi)壓。同時(shí)大黃灌腸可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，改善腸道黏膜血流灌注，緩解其缺血缺氧狀態(tài)，有利于腸道黏膜的修復(fù)，維護(hù)腸道黏膜屏障功能[25]。最近也有研究指出，丹參和清胰湯對于保護(hù)SAP患者的胃腸道黏膜起到了積極的作用。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合大黃灌胃、芒硝敷臍及靜脈滴注復(fù)方丹參注射液能有效促進(jìn)SAP患者胃腸道功能恢復(fù)[26]。

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2012-03-26)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.021

150001 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科

孫備，Email:sunbei70@tom.com