模擬宮腔液體積對Cu／LDPE多孔復(fù)合材料節(jié)育器的銅離子釋放速率的影響

肖 煉，夏先平，肖 承，葛 曼，蔡水洲

（華中科技大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院 材料成形與模具技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢430074）

含銅宮內(nèi)節(jié)育器（Cu－IUDs）具有安全、經(jīng)濟(jì)、長效且可逆等優(yōu)點(diǎn)，是目前世界上應(yīng)用最為廣泛的節(jié)育方式之一［1，2］。為了減輕傳統(tǒng)Cu－IUDs的出血、疼痛及盆腔炎等臨床副反應(yīng)［3－5］，謝長生課題組開發(fā)了Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs［6，7］。Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs主要利用Cu2＋對精子或受精卵的殺傷作用來產(chǎn)生避孕效果，如果宮腔液中的Cu2＋濃度過低，復(fù)合材料IUDs將無法滿足避孕要求；但Cu2＋濃度過高，正常的子宮細(xì)胞也會受到損傷，對人體產(chǎn)生的副作用將增強(qiáng)［8］。因此，制備Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs時，須測定其Cu2＋釋放速率，以確保Cu2＋釋放不會過快或過慢。

測定Cu－IUDs的Cu2＋釋放速率的方法主要是溶液分析法，即根據(jù)Cu－IUDs在模擬宮腔液（SUS）中的Cu2＋釋放速率來推算其在體內(nèi)宮腔液中的Cu2＋釋放速率。人體內(nèi)的宮腔液體積不到1mL［9，10］，而體外研究中使用的SUS體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于該值，為了能夠準(zhǔn)確推算出Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs在體內(nèi)宮腔液中的Cu2＋釋放速率，研究SUS體積對Cu2＋釋放速率的影響十分必要。

作者在此對在不同體積SUS中浸泡的兩種不同孔隙度的Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率進(jìn)行了研究，探討了SUS體積對Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率的影響，并擬合出了SUS體積與SUS中Cu2＋濃度之間的關(guān)系式。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的制備

采用注塑成型／粒子瀝濾法制備Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs。選取DTBHQ（二特丁基對苯二酚）作為致孔劑，將DTBHQ、微米銅粉和LDPE（低密度聚乙烯）按一定比例混合后，注塑成型，得到DTBHQ／Cu／LDPE復(fù)合材料IUDsγ形試樣。然后，將試樣放入裝有乙酸乙酯的索氏提取器中，浸泡14h以去除試樣中的DTBHQ。最后，將試樣放入真空干燥箱中干燥24h，得到Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDsγ形試樣。

將10%DTBHQ、25%Cu和65%LDPE制得的Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs定義為PC－10；將20%DTBHQ、25%Cu和55%LDPE制得的Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs定義為PC－20。

1.2 SEM測試

將兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs試樣浸入液氮中冷卻5min后，迅速掰斷，在對試樣的脆斷面進(jìn)行噴金處理后，用場發(fā)射掃描電子顯微鏡（FSEM）觀察試樣的形貌。

1.3 Cu2＋釋放速率測試

采用紫外可見吸收光譜法測定Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs試樣的Cu2＋釋放速率。從每組Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs試樣（PC－10和PC－20）中隨機(jī)取出7個，然后分別浸泡在7個裝有不同體積（7.5mL、10mL、15mL、20mL、30mL、40mL和50mL）SUS的容器中，并放入（37.5±1）℃的水浴箱中恒溫加熱。SUS的成分（g·L－1）為：NaCl 4.97、KCl 0.224、CaCl20.167、NaHCO30.25、Glucose 0.50、NaH2PO4·2H2O 0.072和Human serum albumin 0.5。試樣浸泡24h后，用UV－2102PC型紫外可見分光光度計測定SUS浸泡液的Cu2＋濃度。每隔一段時間（1d、3d、7d、13d、21d、30d、40d、50d、60d）將試樣取出洗凈，并用新鮮的SUS進(jìn)行浸泡，24h后再次測試浸泡液的Cu2＋濃度。為了確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，每種浸泡在不同體積SUS中的試樣均進(jìn)行5組平行實(shí)驗(yàn)，測定結(jié)果取其平均值。

1.4 非線性擬合

根據(jù)不同體積SUS中浸泡的Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs試樣在釋放初期（浸泡第1d）和釋放穩(wěn)定期（浸泡第60d）的Cu2＋釋放速率的數(shù)據(jù)，運(yùn)用Origin中的非線性擬合工具擬合出SUS中Cu2＋濃度與SUS體積之間的關(guān)系式，并據(jù)此分析SUS體積對兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋日釋放量的影響。

2 結(jié)果與討論

2.1 Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的形貌

兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs PC－10和PC－20的斷面形貌圖見圖1。

圖1 兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的SEM照片F(xiàn)ig.1 The SEM images of two kinds of Cu／LDPE porous composite IUDs

從圖1可以看出，兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的形貌相似，均存在尺寸約10μm的孔，微米銅顆粒都均勻地分散于其LDPE基體上。由于制備PC－20時致孔劑DTBHQ的添加量較多，因而PC－20的孔隙度更大，孔之間的連通性更好。

2.2 Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放規(guī)律

不同體積SUS中浸泡的兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率隨浸泡時間的變化曲線見圖2。

圖2 兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率隨浸泡時間的變化曲線Fig.2 Variation curves of Cu2＋release rate of two kinds of Cu／LDPE porous composite IUDs with immersing time

從圖2可以看出，PC－10和PC－20的Cu2＋釋放速率隨浸泡時間的變化趨勢十分相似。釋放初期兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率均較快，隨著浸泡時間的延長，Cu2＋釋放速率迅速減慢，并在40d左右達(dá)到穩(wěn)定。這是因?yàn)?，釋放初期試樣表面的銅顆粒直接與SUS接觸，發(fā)生腐蝕并釋放大量Cu2＋，浸泡一段時間后，材料內(nèi)部的銅顆粒也開始發(fā)生腐蝕并釋放Cu2＋，但此時Cu2＋仍主要來源于試樣表面的銅顆粒；隨著浸泡時間的延長，試樣表面的銅顆粒逐漸減少，Cu2＋釋放速率也隨之減慢，而浸泡40d以后，試樣表面的銅顆粒已腐蝕完全，Cu2＋主要來源于材料內(nèi)部的銅顆粒，Cu2＋的釋放速率趨于穩(wěn)定。

從圖2也可以看出，PC－20的Cu2＋釋放速率比PC－10的要快。這是因?yàn)?，PC－20具有更大的孔隙度和更強(qiáng)的連通性，在相同浸泡時間內(nèi)，更多的SUS能滲入PC－20內(nèi)部，從而導(dǎo)致能發(fā)生腐蝕反應(yīng)的銅顆粒數(shù)量更多，因此Cu2＋釋放速率也更快。

2.3 SUS體積對Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率的影響

PC－10和PC－20具有相似的結(jié)構(gòu)和形貌，因而SUS體積對二者的Cu2＋釋放速率的影響也相似。兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs在浸泡第1d和浸泡第60d時，SUS中Cu2＋濃度對SUS體積的擬合曲線見圖3。

圖3 兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs在浸泡第1d和浸泡第60d時，SUS中Cu2＋濃度對SUS體積的擬合曲線Fig.3 Fitting curves between the volume of SUS and the concentration of Cu2＋of two kinds of Cu／LDPE porous composite IUDs immersed for 1day and 60days

根據(jù)圖3中的擬合曲線可以看出，浸泡第1d，浸泡了兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的SUS中Cu2＋濃度均與SUS體積成反比，擬合公式為：

y＝a／x＋b （1）

z＝a＋b×x （2）

式中：y為SUS中的Cu2＋濃度（μg·mL－1）；x為SUS的體積（mL）；z為Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋日釋放量（即SUS中Cu2＋濃度與SUS體積的乘積，μg·d－1）；a、b為Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率常數(shù)。PC－10的a、b值為17.48315和－0.001，PC－20的a、b值為24.16616和－0.00291，兩者的相關(guān)系數(shù)分別為0.99932、0.99952。根據(jù)式（2）可以看出，Cu／LDPE多孔復(fù)合材料的Cu2＋日釋放量隨SUS體積的變化不大。這是因?yàn)椋卺尫懦跗?，Cu2＋主要來源于試樣表面的銅顆粒，Cu2＋釋放速率的快慢取決于銅顆粒腐蝕速率的快慢。SUS體積對銅腐蝕速率的影響較小，可以忽略不計。因而，SUS體積對Cu2＋日釋放量的影響不大。

浸泡第60d，兩種Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率達(dá)到穩(wěn)定，SUS中Cu2＋濃度與SUS體積的關(guān)系為：

y＝A×exp（－x／t）＋B （3）

z＝A×x×exp（－x／t）＋B×x （4）

式中：A、B、t為Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率常數(shù)。PC－10的A、B、t值分別為3.22186、0.30601和8.75912，PC－20的A、B、t值分別為4.54827、0.39432和8.07382，兩者的相關(guān)系數(shù)分別為0.99357、0.99242。根據(jù)式（4）可以看出，SUS的體積越大，Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋日釋放量就越大。這是因?yàn)?，在釋放穩(wěn)定期，Cu2＋來源于材料內(nèi)部銅顆粒，Cu2＋釋放速率的快慢取決于Cu2＋從材料內(nèi)部擴(kuò)散到溶液中的速率快慢。而SUS的體積越大，溶液中的Cu2＋濃度就越小，材料內(nèi)部與溶液中Cu2＋的濃度差就越大，根據(jù)菲克第一定律可知，Cu2＋的擴(kuò)散速率也就越快。因此，在體積較大的SUS中浸泡的Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs具有更快的Cu2＋釋放速率，Cu2＋日釋放量也就越大。

3 結(jié)論

SUS體積對兩種不同孔隙度的Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率的影響規(guī)律相似：

釋放初期，SUS體積對Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率影響不大，SUS體積（x）與Cu2＋的日釋放量（z）的關(guān)系為z＝a＋b×x，SUS中Cu2＋濃度（y）與SUS體積（x）滿足方程y＝a／x＋b。其中，PC－10的a、b值為17.48315、－0.001，PC－20的a、b值為24.16616、－0.00291。

釋放穩(wěn)定期，SUS的體積越大，Cu／LDPE多孔復(fù)合材料IUDs的Cu2＋釋放速率越快，SUS體積（x）與Cu2＋的日釋放量（z）的關(guān)系為z＝A×x×exp（－x／t）＋B×x，SUS中Cu2＋濃度（y）與SUS體積（x）滿足方

程y＝A×exp（－x／t）＋B。其中，PC－10的A、B、t值分別為3.22186、0.30601、8.75912，PC－20的A、B、t值分別為4.54827、0.39432、8.07382。

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