肺癌患者中醫(yī)證型與其組織類型、臨床分期及腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性分析

王 蕾，寧小曉，李和根，王綺華，徐蔚杰，周 蕾，許 玲

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海200032;2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海200032)

肺癌是目前世界上發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一［1］。近年來，由于吸煙［2］、大氣污染［3］、室內(nèi)環(huán)境污染［4］等發(fā)病因素，肺癌的發(fā)病率持續(xù)增高。手術(shù)、放療和化療是常見的西醫(yī)治療方法［5］。目前中醫(yī)治療也日益受到重視。我們基于對(duì)中醫(yī)證型與組織病例類型、臨床分期等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析，研究中醫(yī)證型與臨床治療、預(yù)后的關(guān)系，并通過比較不同證型與腫瘤標(biāo)志物水平的關(guān)系，從微觀角度分析不同證型的肺癌患者腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)規(guī)律，探討中醫(yī)證型的病理生理基礎(chǔ)。

材料和方法

一、一般資料

收集2011年8月至2012年3月間上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科住院支氣管肺癌患者196例，男115例，女81例，年齡37～90歲;其中非小細(xì)胞肺癌188例(鱗癌46例、腺癌106例、大細(xì)胞癌10例、混合細(xì)胞癌26例)、小細(xì)胞肺癌8例。中醫(yī)證型為肺脾氣虛者119例、氣陰兩虛者76例;還有1例為脾腎兩虛(腺癌)，因例數(shù)較少，故不納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)TNM分期分為Ⅰ期40例、Ⅱ期11例、Ⅲ期42例、Ⅳ期103例。所有患者均經(jīng)病理確診，標(biāo)本均在化療前采集。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺癌患者的臨床病理分期嚴(yán)格按照最新的國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)制定的分期手冊第7版(2009)［6］。中醫(yī)辨證分型根據(jù)劉嘉湘辨證分型理論［7］。腫瘤標(biāo)志物陽性判斷標(biāo)準(zhǔn):細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)＞3.3 ng/mL;癌胚抗原(CEA)＞5 ng/mL;糖類抗原125(CA125)＞35 U/mL;胃泌素釋放肽前體(ProGRP)＞37.7 pg/mL;鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC Ag)＞2.5 ng/mL。

三、試劑與儀器

全部患者清晨空腹采血3 mL，混勻，靜置30 min左右，分離血清，-20℃冰箱凍存待用。CYFRA21-1使用羅氏E170電化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測;CEA、CA125和 ProGRP使用雅培公司ABBOTT i2000SR化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測;SCC Ag使用深圳新產(chǎn)業(yè)公司MAGLUM i2000化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測。每臺(tái)儀器均使用原裝配套試劑盒和質(zhì)控品。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同組織病理類型分布比例比較和各臨床分期比較采用χ2檢驗(yàn)，腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同組織病理類型肺癌患者分布比例

196例肺癌患者中肺脾氣虛119例(60.71%)、氣陰兩虛76例(38.77%)、脾腎兩虛1例(0.52%)。將肺脾氣虛和氣陰兩虛2個(gè)中醫(yī)證型的患者根據(jù)非小細(xì)胞肺癌(鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌和混合細(xì)胞癌)和小細(xì)胞肺癌等不同類型分類，結(jié)果見表1。肺脾氣虛患者多于氣陰兩虛型，但這兩種證型在不同組織病理類型肺癌患者中的分布并無明顯差異(χ2=2.248，P=0.325;因混合細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌病例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并未歸納在內(nèi))

表1 不同組織病理類型肺癌患者中醫(yī)證型分布表［例(%)］

二、肺癌患者2種中醫(yī)證型與臨床TNM分期的關(guān)系

在TNM分期Ⅰ～Ⅲ期患者中肺脾氣虛占多數(shù)，而在Ⅳ期患者中氣陰兩虛較多。Ⅳ期患者中2種中醫(yī)證型的分布比例與Ⅰ～Ⅲ期患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為11.978、7.314、4.149，P 值分別為0.001、0.007、0.042)。

表2 肺癌患者2種中醫(yī)證型在臨床各期的分布［例(%)］

三、肺脾氣虛型與氣陰兩虛型肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

氣陰兩虛患者血清CYFRA21-1水平明顯高于肺脾氣虛患者(P=0.017)，血清CEA、CA125、ProGRP和SCC Ag水平在不同中醫(yī)證型間無明顯差異(P均＞0.05)。見表3。

表3 2種中醫(yī)證型血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

討 論

隨著對(duì)肺癌的深入研究，中醫(yī)辨證分型與臨床分期、組織病理學(xué)分型及腫瘤標(biāo)志物的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。本研究通過對(duì)肺癌患者中醫(yī)證型與組織病理類型、臨床分期及腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的相關(guān)研究，分析不同證型的特點(diǎn)及其規(guī)律，探討中醫(yī)證型的病理生理基礎(chǔ)。

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院的肺癌中醫(yī)辨證分型診治標(biāo)準(zhǔn)是基于劉嘉湘的肺癌中醫(yī)辨證理論［8］。對(duì)肺癌患者中醫(yī)證型回顧性研究發(fā)現(xiàn)主要以肺脾氣虛和氣陰兩虛為主，這與文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道相一致。本研究除出現(xiàn)1例脾腎兩虛證外，肺脾氣虛和氣陰兩虛分別為119例(61.03%)、76例(38.97%)。虛證是肺癌發(fā)生的重要條件，其貫穿于肺癌發(fā)生發(fā)展的始終，是肺癌發(fā)生的內(nèi)在根本原因。正如劉嘉湘教授的理論所說，“肺癌之為病，主要是由于正氣虛損，陰陽失衡，邪毒乘虛而入，邪滯胸中，肺氣阻郁，日久形成肺部積塊”，因此“肺癌是因虛而得病，因虛而致實(shí)，全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病，虛為病之本，實(shí)為病之標(biāo)”。所以，虛證不僅是肺癌形成的內(nèi)在基礎(chǔ)，同時(shí)也是病情發(fā)展、演變的關(guān)鍵。肺癌患者雖其病位在肺，但因?yàn)槠⒅鬟\(yùn)化水濕，脾氣受阻，則運(yùn)化無力、水濕不化，使肺氣受阻，進(jìn)而形成了肺癌。所以肺癌的發(fā)生、發(fā)展與脾的關(guān)系也很密切。

本研究對(duì)中醫(yī)證型與組織病理類型和臨床分期的關(guān)系進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，不同中醫(yī)證型在不同組織病理類型中的分布無差異;而對(duì)于中醫(yī)證型與臨床分期關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～Ⅲ期患者的中醫(yī)證型以肺脾氣虛為主，而在Ⅳ期患者中以氣陰兩虛為主。在Ⅳ期肺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，肺癌患者氣陰兩虛證較其他臨床分期顯著增多。有研究認(rèn)為［11-12］，氣虛是腫瘤發(fā)展的根本原因，氣虛會(huì)致使氣機(jī)失調(diào)，癌毒則易于停留郁結(jié)，日久在氣失固攝的情況下流竄停留于其他臟器，形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而氣虛又可導(dǎo)致多種病理變化，同時(shí)部分患者放化療后更易使脾胃受損，進(jìn)而形成陰虛。氣虛可與陰虛兼并為病，而為氣陰兩虛。本研究也為這一觀點(diǎn)提供了客觀依據(jù)，而氣陰兩虛這一證型的出現(xiàn)也預(yù)示著病情惡化，預(yù)后不佳。

本研究結(jié)果顯示氣陰兩虛患者血清CYFRA21-1水平明顯高于肺脾氣虛患者(P=0.017)，而血清 CEA、CA125、ProGRP 和 SCC Ag水平在不同中醫(yī)證型間無明顯差異(P均＞0.05)。CYFRA21-1是非小細(xì)胞肺癌的特異性指標(biāo)。隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，CYFRA21-1陽性率逐漸升高。Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者CYFRA21-1的陽性率僅為13.7～23.0%［13］，而Ⅲ期和Ⅳ期患者的陽性率可達(dá)52.5%［14］。此外，不少文獻(xiàn)［15-16］表明其對(duì)于預(yù)測和評(píng)價(jià)手術(shù)、化療、靶向治療等治療手段療效和預(yù)后有一定的價(jià)值。本研究中半數(shù)以上患者為非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期患者，CYFRA21-1的陽性率為52.82%，與文獻(xiàn)［14，17］報(bào)道一致。本研究中的患者均為進(jìn)行化療及中醫(yī)治療的患者。根據(jù)不同中醫(yī)證型，臨床醫(yī)生會(huì)為患者制定不同的中醫(yī)治療方案［18］。氣陰兩虛型肺癌患者血清CYFRA21-1水平較高，從微觀上證明了氣陰兩虛證患者的病情較重、預(yù)后較差，這也為中醫(yī)辨證分型、依證施治提供了客觀依據(jù)。

綜上所述，肺癌以虛證為主，是因虛而致病，是全身性疾病的一個(gè)局部表現(xiàn)。而當(dāng)出現(xiàn)氣陰兩虛證時(shí)多預(yù)示肺癌病情出現(xiàn)變化、預(yù)后不佳。CYFRA21-1等腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)可為中醫(yī)辨證分型提供微觀辯證依據(jù)。

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