冠心病并發(fā)非酒精性脂肪肝65例中脂聯(lián)素與TNF－α的表達(dá)

陜西省楊凌示范區(qū)醫(yī)院內(nèi)科（楊凌712000） 楊小強(qiáng) 王曉華 官功昌

血脂異常是冠心?。–oronary heart disease，CHD）和非酒精性脂肪肝（Non－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的共同危險(xiǎn)因素。CHD是以動(dòng)脈粥樣硬化為病理特點(diǎn)，多種因素共同作用引起的心血管疾病。NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。由于NAFLD與腹型肥胖、低高密度脂蛋白、高甘油三酯血癥危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，這些危險(xiǎn)因素又是CHD發(fā)生和發(fā)展的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，故NAFLD與CHD之間的聯(lián)系受到廣泛關(guān)注。探討并發(fā)NAFLD的CHD患者的心血管危險(xiǎn)因素，有利于進(jìn)一步闡明CHD的發(fā)病機(jī)制，提高臨床干預(yù)水平。脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）是一種由脂肪細(xì)胞特異性分泌的血漿蛋白，具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用［1］。脂聯(lián)素水平的改變在CHD和NAFLD的發(fā)生和發(fā)展以及病情的預(yù)后上都具有重要的意義。TNF－α是人體內(nèi)一種重要的炎癥因子，健康人血清內(nèi)的濃度比較低，在機(jī)體的急慢性炎癥、組織損傷中濃度會(huì)迅速出現(xiàn)變化。本研究旨在觀察并發(fā)或不并發(fā)NAFLD的CHD患者體內(nèi)APN與TNF－α的變化，進(jìn)一步探討CHD并發(fā)NAFLD的發(fā)病機(jī)制和疾病預(yù)后。

資料與方法

1 臨床資料 選擇2011年5月至2012年5月在我院門診治療或住院治療的CHD患者150例，根據(jù)是否并發(fā)NAFLD分為兩組。其中CHD并發(fā)NAFLD組：65例（男40例，女25例），平均年齡58±6．8歲。診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2009年制定的“非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)”，并排除了酗酒，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，藥物性肝損害，肝癌及妊娠等原因引起的脂肪性肝病。單純CHD組：85例（男50例，女35例），平均年齡56±8．2歲。診斷依據(jù)1979年國際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組提出的“冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)”。兩組患者均排除了：①并發(fā)其他臟器急、慢性感染；②并發(fā)嚴(yán)重的肝、腎功能障礙；③并發(fā)腫瘤、甲狀腺疾病及活動(dòng)性風(fēng)濕病等；④心肌病、心功能IV級；⑤血栓性疾??；⑥3個(gè)月內(nèi)的外科手術(shù)和嚴(yán)重創(chuàng)傷。且在性別、平均年齡等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。

2 研究方法 患者于清晨臥位自肘部靜脈采血5 ml，置于無抗凝劑的生化試管中，室溫靜置30min后，以4000r／min離心15min，分離血清后置－80℃冰箱保存，保存?zhèn)溆?。APN采用ELISA法測定，試劑盒購自美國Ocsuka Pharmaceutical公司；TNF－α的檢測采用ELISA法，試劑為Biosouree產(chǎn)品。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本組數(shù)據(jù)均采用SPSS13．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，并進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用配對t檢驗(yàn)，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

1 兩組患者體重指數(shù)、腰臀比比較 見表1。并發(fā)NAFLD組患者體重指數(shù)、腰臀比較單純CHD組患者明顯增高（P＜0．05）。

表1 兩組患者體重指數(shù)、腰臀比比較（±s）

表1 兩組患者體重指數(shù)、腰臀比比較（±s）

注：﹡與CHD組相比，P＜0．05

組 別 體重指數(shù)（kg／m2） 腰臀比并發(fā)NAFLD組 26．6±3．6﹡ 0．94±0．04﹡單純CHD組 23．6±4．3 0．76±0．06

2 兩組患者血脂檢查結(jié)果比較 見表2 并發(fā)NAFLD組患者總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）均較單純CHD組患者略高（P＞0．05 高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C 比單純CHD患者略低（P＞0．05），但兩組血脂異常比例則有顯著性差異（P＜0．05）。

表2 兩組患者血脂檢查結(jié)果比較（±s，mmol／L）

表2 兩組患者血脂檢查結(jié)果比較（±s，mmol／L）

組 別 n TC TG HDL－C LDL－C 血脂異常并發(fā) NAFLD組 65 4．5±1．2 2．1±1．9 1．1±0．3 3．0±1．2 50（77%）單純CHD組 85 4．3±1．1 1．8±1．2 1．2±0．4 2．8±1．0 45（53%）P 值 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＞0．05 ＜0．05

3 兩組患者血清APN、TNF－α比較 見表3。并發(fā)NAFLD組患者血清內(nèi)APN較單純CHD組明顯下降（P＜0．05），炎癥因子TNF－α表達(dá)較單純CHD組明顯增多（P＜0．05）。

表3 兩組患者血清APN、TNF－α比較（±s）

表3 兩組患者血清APN、TNF－α比較（±s）

組 別 n APN（mg／L） TNF－α（μg／L）并發(fā) NAFLD組 65 8．2±5．2 2．10±0．22單純CHD組 85 12．6±4．2 1．06±0．20 P 值 ＜0．05 ＜0．05

討 論

CHD以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化為主要病理特點(diǎn)，目前認(rèn)為其發(fā)病是由遺傳、環(huán)境等多種因素作用于不同環(huán)節(jié)所致，存在多種危險(xiǎn)因素。脂代謝紊亂所引起的血脂異常則是最重要的原因。高脂血癥以機(jī)體血清脂質(zhì)類物質(zhì)增高為基礎(chǔ)，是CHD和NAFLD的共同病因。CHD在臨床上合并NAFLD的比例非常的高，有研究認(rèn)為：NAFLD與CHD的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，其發(fā)生機(jī)制：① 全身慢性炎癥顯著。NAFLD時(shí)，胰島素抵抗，脂肪細(xì)胞因子釋放可以導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，引起炎癥因子 TNF－α，IL－6等［2］的大量釋放。②不斷增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。NAFLD并發(fā)的胰島素抵抗導(dǎo)致外周脂肪分解，血FFA增加，加重肝細(xì)胞線粒體氧化負(fù)擔(dān)，大量的活性氧自由基生成，與FFA結(jié)合形成過氧化物，沉積在心血管內(nèi)皮下，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成［3］。血中存在的大量FFA，可引起慢性全身炎癥因子釋放，最終引起機(jī)體的高過氧化－炎癥狀態(tài)，加劇了動(dòng)脈的粥樣斑塊及冠心病的進(jìn)程。③血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。胰島素抵抗可通過下調(diào)胰島素介導(dǎo)的PI3K途徑，促進(jìn)血流緩慢，血管清除能力下降及一氧化氮生成減少［4］。從而使血管細(xì)胞粘附分子1，細(xì)胞內(nèi)粘附分子，E－選擇素，TNF－α和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP－1）的表達(dá)上調(diào)，血小板粘附分子和前列環(huán)素的生成增多，促使血小板聚集并最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生并加重其過程。

本組研究結(jié)果證實(shí)：并發(fā)NAFLD組與單純CHD組患者相比，除去年齡、性別、病史等相關(guān)因素影響外，體重指數(shù)與腰臀比存在顯著性差異，也就是體重指數(shù)增高、腰臀比增高是CHD并發(fā)NAFLD患者的危險(xiǎn)因素。兩組患者在發(fā)病過程中都存在明顯的血脂異常，并發(fā)NAFLD組患者血脂異常的比例更高，提示血脂異常在CHD，CHD并發(fā)NAFLD患者的發(fā)病過程中扮演著重要角色。并發(fā)NAFLD組患者體內(nèi)APN含量下降，TNF－α含量升高，提示 APN，TNF－α在 CHD并發(fā)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展中有重要意義。

檢測血清APN水平，有利于疾病的預(yù)測，為疾病的治療也提供了新的靶點(diǎn)。一般來說，脂聯(lián)素的水平越高，CHD的風(fēng)險(xiǎn)就越低。Cavusoglu等［5］探討血清APN水平對確診或疑似CHD患者預(yù)后的預(yù)測能力，發(fā)現(xiàn)血清APN水平是CHD患者發(fā)生急性心肌梗死和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。有研究認(rèn)為：APN對動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展具有一定抑制作用，能抑制血管細(xì)胞黏附因子1（VCAM－1）和清道夫受體（SR－A）的表達(dá)，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞對脂肪顆粒的攝取和泡沫細(xì)胞形成，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展［6］。在CHD的主要病理動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的過程中，APN具有改善內(nèi)皮功能、減輕炎癥和抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用。同時(shí)，APN還具有改善糖代謝、減輕胰島素抵抗和心血管保護(hù)的作用，對并發(fā)NAFLD的CHD患者具有保護(hù)作用。TNF－α與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和冠脈斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，對內(nèi)皮細(xì)胞的作用包括直接損傷、促進(jìn)原癌基因轉(zhuǎn)錄、產(chǎn)生血小板源性生長因子及促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移、增殖等從而引發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，使內(nèi)膜增厚，參與動(dòng)脈粥樣硬化和CHD的發(fā)生、發(fā)展過程。并發(fā)NAFLD的CHD患者TNF－α明顯較單純CHD患者增多，提示患者的冠脈病變程度更嚴(yán)重，預(yù)后也更差。

［1］ Hotta K，F(xiàn)unahashi－Arity Y．Plasma concentrations of a novel adipose specific protein，adiponectin，in type 2diabetic patients［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，2061595－1599．

［2］ Pittas AG，Joseph NA，Greenberg AS．Adipocytokines and insulin resistance［J］．J Clin Endocrinol Metab，2004，89（2）：447－452．

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［4］ 柴偉懂，陳家偉，汪承亞，等．胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能與高血糖關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中華內(nèi)分泌代謝雜志，200218159－62．

［5］ Cavusoglu E，Ruwende C，Chopra V，et al.Adiponectin is an independent predictor of all－cause mortality，cardiac mortality，and myocardial infarction in patients presenting with chest pain［J］．Eur Heart J ，2006，27（19）：2300－2309．

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