吡咯列酮對家兔血脂水平的影響及安全性評估

陜西省人民醫(yī)院心臟內(nèi)二科（西安710068） 姚曉偉 潘軍強(qiáng) 陳海潮 壽錫凌

噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮、羅格列酮等是近年來備受推崇的一類治療糖尿病的新藥，相關(guān)研究表明其可激活PPAR－γ后通過加強(qiáng)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控脂肪酸代謝［1，2］。本研究以動(dòng)脈粥樣硬化易感動(dòng)物，遺傳性高脂血癥（Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit，WHHL）兔為研究對象，予以高膽固醇飲食同時(shí)觀察新型噻唑烷二酮類藥物鹽酸吡格列酮對兔血脂水平的影響，進(jìn)而評價(jià)吡咯列酮調(diào)節(jié)血脂代謝的有效性及安全性。

材料與方法

1 動(dòng)物與藥品 本組選擇新西蘭兔36只，雄性，1月齡，體重1．3～1．6Kg，購自西安交通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。鹽酸吡格列酮片（瑞彤），批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040631，15mg／片。生產(chǎn)批號：08042151。

2 動(dòng)物分組及標(biāo)本留取 入選雄性新西蘭兔36只，1月齡，實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)性喂養(yǎng)普通飼料1周后，稱重，隨機(jī)分為3組：正常對照組、高膽固醇飲食組、高膽固醇飲食加吡咯列酮組各12只，喂養(yǎng)8周后處死每組動(dòng)物。以上各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分別在預(yù)定實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)給予耳緣靜脈注射3%戊巴比妥鈉30mg／kg全身麻醉后左心室取血5ml并注入空氣20ml空氣栓塞處死動(dòng)物。血液注入不含抗凝劑普通試管，靜置后離心分離血清。

3 血脂、血糖、肝功、腎功測定 本組采用全自動(dòng)生化分析儀測定總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C 低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有資料均采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用單因素方差分析，經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)，用LSD檢驗(yàn)（方差齊）或Dunnett’T3檢驗(yàn)（方差不齊）進(jìn)行兩兩比較，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

1 血脂測定結(jié)果 見表1。高膽固醇飲食組及高膽固醇飲食加吡咯列酮組TC、TG、LDL－C均高于正常對照組（P＜0．05）；高膽固醇飲食組及高膽固醇飲食加吡咯列酮組HDL－C水平均低于正常對照組（P＜0．05）；高膽固醇飲食加吡咯列酮組TG水平低于高膽固醇飲食組（P＜0．05），HDL－C高于高膽固醇飲食組（P＜0．05）。

表1 各組血脂水平測定結(jié)果（±s，mmol／L）

表1 各組血脂水平測定結(jié)果（±s，mmol／L）

注：★與正常對照組比較，P＜0．05；☆與高脂飲食組比較，P＜0．05

檢測項(xiàng)目正常對照組（n＝12）高膽固醇飲食組（n＝12）吡格列酮預(yù)防組（n＝12）TC 4．33±0．93 30．14±3．28★ 27．71±1．85★TG 1．26±0．45 27．36±2．76★ 14．98±3．53★☆LDL－C 3．73±1．04 16．75±5．73★ 14．28±3．36★HDL－C 1．37±0．68 1．07±0．64★ 1．17±0．59★☆

2 肝功、腎功結(jié)果 見表2。正常對照組、高膽固醇飲食組、高膽固醇飲食加吡咯列酮組三組間血清ALT、Cr水平比較均無顯著性差異（P＞0．05）。

表2 各組ALT、Cr水平比較（±s）

表2 各組ALT、Cr水平比較（±s）

組 別 n ALT（IU／L） Cr（μmol／L）正常對照組 12 53．4±10．3 113．8±10．19高脂飲食組 12 59．4±9．18 125．1±8．32吡格列酮預(yù)防組 12 61．4±10．02 127．4±10．16

討 論

脂質(zhì)代謝紊亂是促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可造成血管壁功能損害，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成［3，4］。本研究以動(dòng)脈粥樣硬化易感動(dòng)物，WHHL兔為研究對象，予以高膽固醇飲食同時(shí)觀察新型噻唑烷二酮類藥物鹽酸吡格列酮對兔血脂水平的影響，評價(jià)吡咯列酮調(diào)節(jié)血脂代謝的有效性及安全性。通過研究發(fā)現(xiàn)正常新西蘭兔進(jìn)食高膽固醇飼料后，血清TC、TGLDL－C水平升高，HDL－C水平降低；吡格列酮對高膽固醇飲食兔血清TC、LDL－C水平升高無影響，可顯著降低TG水平升高，升高HDL－C水平。

噻唑烷二酮類藥物激活PPARγ后通過加強(qiáng)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加外周組織對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)控脂肪酸代謝相關(guān)基因表達(dá)［5］，增加機(jī)體對胰島素的敏感性，降低血糖水平，使脂肪組織蛋白脂酶表達(dá)增加，加速TG分解，減少血清中TG水平，減緩脂解速度，降低游離脂肪酸。此外，噻唑烷二酮類藥物也可促進(jìn)游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝，加快脂肪組織對游離脂肪酸的攝取和利用［1，6］。Herz等［2］給予2型糖尿病患者兩種不同劑量的吡格列酮以觀察其對血脂的影響，與安慰劑組相比，吡格列酮組均顯著升高HDL－C，降低TG及血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)。

綜上所述，噻唑烷二酮類藥物對高膽固醇飲食兔血清TC、LDL－C水平無影響，可顯著降低TG水平升高，升高HDL－C水平。從而為此類藥物用于人類動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療提供研究基礎(chǔ)。

［1］ Oakes ND，Thalen PG，Jacinio SM，et al．Tesaglitazar，a dual PPAR agonist，ameliorates glucose and lipid intolerance in obese Zucker rats［J］．Diabetes，2001，50（5）：1158－1165．

［2］ Herz M，Johns D，Reviriego J，et al．A randomized，double blind，placebo controlled，clinical trial of the effects of pioglitazone on glycemic control and dyslipidemia in oral antihyperglycemic medicationnaive patients with type 2diabetes mellitus［J］．Clinical Therapeutics，2003，25（4）：1074－1095．

［3］ Szymanowski A，Nijm J，Kristenson M ，et al．Elevated levels of circulating matrix metalloproteinase－9are associated with a dysregulated cortisol rhythm A case－control study of coronary artery disease［J］．Psychoneuroendocrinology，2011，36（1）：139－143．

［4］ 曹茂紅，柯開富，周冉冉，等．腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊與相關(guān)因素分析［J］．中華老年心腦血管病雜志，2011，（13）：62－64．

［5］ 姚 軍，郭曉蕙，張俊清，等．2型糖尿病患者應(yīng)用吡格列酮治療前后血清C－反應(yīng)蛋白的改變［J］．中華糖尿病雜志，2005，13（10）：2092－2094．

［6］ Wijk JP，Rabelink TJ．Impact of thiazolidinedione therapy on atherogenesis［J］．Curr Atheroscler Rep，2005，7（5）：369－374．