人類皰疹病毒3型腦炎1例

魏婉 蔣敏海

人類皰疹病毒3型又稱為水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）。VZV在兒童初次感染后引起水痘，在成人感染后少數(shù)會引起帶狀皰疹，VZV常常侵犯皮膚，黏膜，很少受累中樞神經(jīng)系統(tǒng)，現(xiàn)將我科通過腦脊液基因測序確診的1例典型的VZV腦炎報道如下。

患者男，59歲。患者13d前飲酒后出現(xiàn)排尿困難伴發(fā)熱，最高體溫不詳，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)：白細(xì)胞14×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）：9mg/L，診斷考慮“急性前列腺炎、尿路感染”于2019年3月5日收住入院，入院后予“亞胺培南西司他汀針（泰能）1.0g 3次/d”抗感染治療，于入院5d后外院尿培養(yǎng)結(jié)果提示“肺炎克雷伯菌”，加用“萬古霉素0.5g 3次/d”加強抗感染、并予激素等治療8d，患者感發(fā)熱、排尿困難癥狀仍無明顯改善，后轉(zhuǎn)至我院泌尿外科。

患者入院后仍有發(fā)熱，最高體溫39.6℃，復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)正常，后因患者突發(fā)四肢抽搐，伴意識不清于入院當(dāng)日轉(zhuǎn)至我科。既往行扁桃體手術(shù)，無高血壓、糖尿病、心臟病等病史。體檢：體溫39.6℃，心率84次/min，呼吸20次/min，血壓136/78mmHg，脈搏血氧飽和度98%；昏迷，全身皮膚及黏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)瞳孔直徑約2.5mm，右側(cè)瞳孔2mm，雙側(cè)瞳孔對光反應(yīng)遲鈍。心肺體檢無明顯異常。腹平軟，無壓痛、反跳痛，肌緊張（-），雙腎區(qū)叩擊痛（-）。雙輸尿管行程壓痛（-），膀胱區(qū)壓痛（-），臀縫處有皰疹（圖 1），腦膜刺激征（-），肌張力正常，雙側(cè)巴氏征（+）。輔助檢查：（外院）降鈣素原300ng/L；血漿乳酸2.7nmo1/L；入院第1天急診生化：血漿乳酸7.4nmol/L，肌酐117滋mo1/L；急診凝血功能：D-二聚體10170.0滋g/L；N端B型利鈉肽前體、降鈣素原、心肌酶譜及血常規(guī)+CRP無明顯異常；入院第1天查頭顱CT（圖2）：腦干密度減低。入院第2天查雙下肢B超：左下肢腘靜脈血栓。入院第3天查水痘-帶狀皰疹病毒抗體IgG陽性；風(fēng)疹病毒抗體+巨細(xì)胞病毒抗體+風(fēng)疹病毒抗體IgG、巨細(xì)胞病毒IgM、單純皰疹病毒抗體1型IgG均陽性；入院第3天復(fù)查頭顱CT（圖3）見腦干、兩側(cè)丘腦、兩側(cè)顳葉及兩側(cè)腦室旁密度減低，較前進展；查胸部CT：雙肺支氣管炎改變，雙側(cè)胸腔少量積液。入院第4天行腰椎穿刺腦脊液（CSF）檢查示壓力250mm水柱，無色透明，有核細(xì)胞5×106個/L（正常值＜5×106個/L），紅細(xì)胞 3×107個/L，蛋白0.52g/L（正常值 0.15～0.45g/L），氯化物130mmol/L（正常值120～130mmol/L），葡萄糖5.81mmol/L（正常值2.5～4.5mmol/L）；腦電圖：中度異常(慢活動明顯增多)。入院第7天復(fù)查腰穿檢查示壓力230mm水柱，淺黃色透明，有核細(xì)胞10×106個/L，紅細(xì)胞4.23×109個/L，CSF蛋白1.82g/L，CSF氯化物132mmol/L，葡萄糖8.27mmol/L；患者外送康圣環(huán)球研究所行腦脊液二代基因測序示VZV檢出序列12279，腦脊液自身免疫性腦炎抗體及巨細(xì)胞病毒等上述病毒檢測陰性。入院第9天復(fù)查腰穿檢查示壓力230mm水柱，紅色渾濁，有核細(xì)胞 8.27×108個 /L，紅細(xì)胞 7.43×1010個 /L，蛋白2.52g/L，氯化物109mmol/L，葡萄糖10.16mmol/L；入院第15天復(fù)查頭顱CT（圖4）見腦干、兩側(cè)丘腦、兩側(cè)顳葉及兩側(cè)腦室旁密度減低，右額葉出血伴兩側(cè)腦室積血。入院1個月后復(fù)查頭顱CT（圖5）提示腦干、兩側(cè)丘腦、兩側(cè)顳葉及兩側(cè)腦室旁密度減低，較前大致相仿，右額葉出血、兩側(cè)腦室積血較前有所吸收。診斷：VZV腦炎。入院后給予哌拉西林5g 3次/d抗感染同時，予以阿昔洛韋0.5g 3次/d抗病毒治療，并予甘露醇及甘油果糖脫水降顱內(nèi)壓、予丙戊酸鈉針抗癲癇等治療1個月，后病情逐漸惡化，家屬自動放棄回家。

圖1 患者臀縫處的皰疹

圖2 患者入院第1天頭顱CT所見

圖3 患者入院第3天復(fù)查頭顱CT所見

圖4 患者入院第15天復(fù)查頭顱CT所見

圖5 患者入院1個月后復(fù)查頭顱CT所見

討論皰疹病毒是一組具有包膜的DNA病毒，主要侵犯外胚層來源的組織，包括皮膚，黏膜和神經(jīng)組織。人是VZV唯一的自然宿主，皮膚上皮細(xì)胞是主要靶細(xì)胞。兒童感染VZV可引起水痘，是一種自限性疾病，幾乎沒有并發(fā)癥[1]。VZV一般急性感染后，在顱神經(jīng)或背根神經(jīng)節(jié)中潛伏，并可能在數(shù)年后再次被激活，可引起廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括帶狀皰疹后神經(jīng)痛，腦膜炎、腦炎、脊髓炎、腦脊髓炎和腦血管病[2]。而VZV引起成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染很少見，其中腦膜腦炎是VZV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，有研究表明VZV腦炎既可以在免疫功能正常的患者也可以在免疫功能低下的患者中發(fā)生[2]。據(jù)研究認(rèn)為這是基于VZV特異性IgM抗體和細(xì)胞病變效應(yīng)的直接感染所致[3]。然而，最近的證據(jù)表明，這種潛在的過程涉及血管炎，可能導(dǎo)致卒中樣綜合征和血管病變延遲[4-5]。從本例患者的CT（圖4）及腦脊液化驗可發(fā)現(xiàn)此患者發(fā)生了腦出血，同時發(fā)生了病灶處的出血性壞死，這可能與VZV相關(guān)的血管病變有關(guān)，影響顱內(nèi)大的或小腦動脈炎癥性改變[6-7]，有關(guān)研究報道VZV血管病變是由腦動脈被有效病毒感染引起，導(dǎo)致病理性血管重塑和缺血性或出血性腦卒中[8]，而對于本患者病情逐漸加重，復(fù)查頭顱CT來看，有出血性腦卒中，因患者住院期間病情比較重，煩躁，頭顱MRI不配合，只檢查了頭顱CT，從CT影像學(xué)上分析但不排除合并有缺血性腦卒中可能，綜合考慮患者病情，患者顱內(nèi)出現(xiàn)VZV血管性病變，出現(xiàn)了腦組織的出血性壞死合并出血性卒中或缺血性卒中，加重了病情的進展，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此對于近期有帶狀皰疹或水痘病史且出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作、卒中、慢性頭痛、癲癇或精神狀態(tài)改變的患者，以及尚未確定特定原因的血管病變患者，應(yīng)懷疑VZV感染病變，重要的是，因為有三分之一具有病毒學(xué)驗證的VZV血管病變的患者沒有先前的皮疹[9]，對于沒有皮疹的具有上述表現(xiàn)的患者，更需謹(jǐn)慎對VZV病原學(xué)的檢測，以防漏診和誤診，因此需要及時治療以及預(yù)防其導(dǎo)致的致命結(jié)果。

最新的流行病學(xué)研究表明單純皰疹病毒性腦炎是最多見的病毒性腦炎（13.8%），VZV約占所有腦炎0.4%，其病死率與單純皰疹病毒性腦炎相似[10]，VZV腦炎患者常見的臨床表現(xiàn)有精神狀態(tài)異常、癲癇發(fā)作、神經(jīng)功能缺陷異常等，對于表現(xiàn)不典型的患者需謹(jǐn)慎識別及篩查。對于本患者采用的腦脊液二代基因檢測技術(shù)的應(yīng)用，可以檢出腦脊液中最低拷貝數(shù)的病毒載量，具有較高的靈敏度和特異度，將腦脊液二代基因檢測作為常規(guī)檢測手段有助于提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的確診率[11]。

研究報道關(guān)于VZV腦炎的預(yù)后與65歲以上的年齡,更多的合并癥、抗病毒治療＜48h有關(guān)[12]，本患者預(yù)后不佳可能跟本身的合并癥及抗病毒治療延遲有關(guān)。早期抗病毒和類固醇的治療是決定此類患者預(yù)后的重要因素，如前所述，抗病毒治療＜48h對于VZV腦炎預(yù)后起到重要作用，臨床上最為常用的抗病毒藥為阿昔洛韋，VZV腦炎、VZV腦膜炎、VZV脊髓炎應(yīng)該給予阿昔洛韋靜脈內(nèi)治療，劑量為10mg/kg，3 次 /d。

闡述本病例并不是因為成人VZV腦炎是一種罕見的疾病，而更重要的是VZV感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥可能與疾病的急性病程有關(guān)，這也可能導(dǎo)致臨床醫(yī)生最為忽視的部分。仔細(xì)關(guān)注患者的體征和查體可以防止這種嚴(yán)重或罕見的并發(fā)癥進展，對于原因不明的腦炎患者，應(yīng)考慮VZV感染可能引起的腦炎，以促進早期治療并預(yù)防不良預(yù)后。