長鏈非編碼RNA，微小RNA和環(huán)狀RNA在宮頸癌中的作用

邵學成(綜述)，劉國艷(審校)

(1.天津市第三中心醫(yī)院婦產(chǎn)科， 天津 300170；2.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300052)

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率位居婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位。經(jīng)濟地位低下，個體差異和性衛(wèi)生狀況差，吸煙，性活動年齡提早以及有多個性伴侶是宮頸癌發(fā)展的常見危險因素。人乳頭瘤病毒是癌變過程中的主要病原學因素。除了高危乳頭瘤病毒感染外，表觀遺傳調(diào)控機制在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮了重要作用。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)，微小RNA(microRNA，miRNA)和環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)可通過多種機制參與調(diào)控腫瘤細胞的生長、惡性轉(zhuǎn)化、細胞遷移和侵襲，與宮頸癌的進展、侵襲有關，對宮頸癌的診斷和治療有重要意義。

1 人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)與宮 頸癌

HPV屬于Papillomaviridae家族，是一類小型非包膜環(huán)狀雙鏈DNA病毒，直徑為50～55 nm。根據(jù)它們與宮頸癌或癌前病變的關系，分為低危型或高危型。在高風險類型中，HPV 16是宮頸癌病例中最常見的基因型，其次是HPV18。不是所有感染人乳頭瘤病毒的婦女都會導致宮頸癌，但高風險的HPV基因型會觸發(fā)正常細胞發(fā)展為癌前病變，進一步發(fā)展為浸潤性病變。HPV感染的上皮細胞向浸潤性癌癥的進展是與宿主細胞基因中DNA改變相關的長期過程。這些改變涉及致癌基因和抑癌基因的遺傳和表觀遺傳變化。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)分為三級：CINⅠ：輕度不典型增生。CINⅡ：中度不典型增生。CINⅢ：重度不典型增生和原位癌。CINⅠ是病毒持續(xù)感染宮頸細胞的階段。從癌前病變到浸潤性癌的轉(zhuǎn)變至少需要10年的時間。感染HPV后持續(xù)的CINⅠ病變可能發(fā)展為CIN Ⅱ/Ⅲ?？梢?，宮頸鱗狀細胞癌(cervical squamous cell carcinoma,SCC)是由HPV感染引起的持續(xù)性鱗狀上皮內(nèi)病變(squamous intraepithelial lesion,SIL)所致。

2 lncRNA、miRNA和circRNA與宮頸癌

隨著對宮頸癌研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，HPV感染細胞中遺傳和表觀遺傳學改變的逐漸積累對于最終發(fā)展為宮頸癌至關重要。在相當一部分宮頸鱗狀細胞癌中鑒定到了在調(diào)節(jié)區(qū)域(如TERT啟動子序列)產(chǎn)生的激活突變。DNA甲基化,miRNA表達調(diào)控及組蛋白的修飾等表觀遺傳機制是宮頸癌發(fā)生,發(fā)展的重要原因之一。表觀遺傳學的研究進展不僅有助于宮頸癌的早期診斷，對于分子靶向治療宮頸癌亦具有良好的應用前景。表觀遺傳修飾在宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)展的不同階段的細胞轉(zhuǎn)化中起著重要作用，其中包括lncRNA、miRNA和circRNA的表達失控[1]。

2.1lncRNA與宮頸癌 非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)已在哺乳動物中被廣泛識別為獨特的RNA轉(zhuǎn)錄物。ncRNA根據(jù)核苷酸長度分為小RNA(<200 bp)和長RNA(>200 bp)，包括microRNA(miRNA)，PIWI相互作用RNA(piRNA)，小干擾RNA(siRNA)，小核仁RNA(snoRNA)，tRNA衍生的應激誘導RNA(tiRNA)，增強子非編碼RNA(eRNA)，circRNA和lncRNA。此外，ncRNA也根據(jù)其定位進行分類為細胞質(zhì)ncRNA和細胞核ncRNA。即使ncRNA不能翻譯成蛋白質(zhì)，它們對于DNA復制、翻譯，RNA剪接和表觀遺傳調(diào)控也至關重要。ncRNA也參與細胞的分化、增殖、凋亡和代謝過程。ncRNA在腫瘤發(fā)生中作為癌基因或抑癌基因起著至關重要的作用。長度超過200個核苷酸的lncRNA被RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，并包含5′帽和3′ polyA尾巴。這些ncRNA廣泛分布在整個基因組中，它們涉及許多生物學過程，包括順式或反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控，染色質(zhì)重塑，核轉(zhuǎn)運，基因組印跡和腫瘤進展。大多數(shù)lncRNA在特定的不同腫瘤類型中表達，使其成為癌癥診斷和治療的潛在靶標。隨著對lncRNA研究的深入，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)在宮頸癌中異常表達并參與基因調(diào)控，如在轉(zhuǎn)錄水平減弱或增強致癌過程中靶基因的表達，阻斷或促進癌癥發(fā)展。一些lncRNA受到HPV16E6和E7表達的相互調(diào)節(jié)，因此在宮頸癌形成過程中增強了病毒癌蛋白的致癌作用[2]，這也證實了在宮頸癌發(fā)生發(fā)展過程中l(wèi)ncRNA扮演了重要角色。

隨著生物信息技術領域的不斷發(fā)展，高通量測序、基因芯片、基因組富集分析等一系列實驗方法的應用及普及，越來越多的lncRNA逐漸被發(fā)現(xiàn)和認識。lncRNA與宮頸癌的關系也越來越多的引起人們的重視。在宮頸癌的進展，侵襲和轉(zhuǎn)移以及放射抵抗中起著關鍵作用的lncRNA越來越受到研究者的關注。

2.1.1lncRNA-ANRIL INK4基因座中的反義非編碼RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 locus，lncRNA-ANRIL)，是位于9p21染色體上的含3 800個核苷酸的長非編碼RNA。ANRIL在各種腫瘤中均發(fā)揮腫瘤促進因子的作用。ANRIL調(diào)節(jié)了大量與基因表達，細胞增殖，細胞黏附和凋亡相關的基因，這表明ANRIL參與了細胞增殖，細胞黏附和凋亡過程。ANRIL在多種人類癌細胞系中高度表達，其中包括宮頸癌。另外，研究也發(fā)現(xiàn)ANRIL通過ANRIL/miR-186軸可能在宮頸癌的形成中發(fā)揮重要作用[3]。因此，ANRIL有可能作為宮頸癌診斷和治療的新靶點。

2.1.2HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA,HOTAIR) HOTAIR是位于12號染色體上的HOXC基因座的lncRNA。它可以改變?nèi)旧w狀態(tài)，從而影響多種基因表達。HOTAIR能在多種癌癥中過表達，在血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要調(diào)控作用[4]。HOTAIR已顯示出可改變miR-143-3p/B細胞淋巴瘤/白血病2基因軸和miR-23b/絲裂原活化蛋白激酶1軸，從而有利于宮頸癌細胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移[5]。宮頸癌細胞株中HOTAIR的表達顯著上調(diào)，HOTAIR沉默導致子宮頸癌細胞的遷移和侵襲特性降低，HOTAIR可能是宮頸癌治療的重要治療靶點[6]。各種研究表明，HOTAIR可用作評估宮頸癌復發(fā)和預后的新型標志物，也為宮頸癌的靶向治療提供了新目標。

2.1.3H19 lncRNA H19位于11p15.5號染色體，長度2.3 kb，是一種母系胚胎基因。它是第一個被鑒定為核糖調(diào)節(jié)劑的lncRNA，存在于胎兒組織和成年肌肉及多種腫瘤中。H19受HPV16 E6癌蛋白調(diào)節(jié)，并被證明可充當上皮細胞中miR-138-5p的分子海綿[7]。在各種研究中都提到了H19的異常表達，例如在包括乳腺癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、食道癌和膀胱癌在內(nèi)的各種腫瘤中。目前研究提示H19能促進宮頸癌細胞系的特異性生長，并且可以作為腫瘤診斷和治療的潛在靶標。

2.1.4人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1) MALAT1位于染色體11q13，長度為8.7 kb，是一種核lncRNA，參與腫瘤發(fā)展并在多種腫瘤組織和細胞系中高表達，促進腫瘤細胞的生長、存活、遷移及轉(zhuǎn)移，被認為是某些腫瘤的致癌基因，如腎癌、卵巢癌以及宮頸癌等。MALAT1在感染高危HPV的宮頸癌細胞系和癌組織中過度表達，此外，miR-429被預測為MALAT1的直接靶標，并且在宮頸癌細胞中明顯下降。研究證實了MALAT1和miR-429之間的靶向相關性。通過建立體內(nèi)動物模型，表明MALAT1通過靶向miR-429促進宮頸癌的進展。這些發(fā)現(xiàn)表明，MALAT1可以體內(nèi)和體外調(diào)控miR-429并調(diào)節(jié)宮頸癌的發(fā)病機理。MALAT1/miR-429軸參與了宮頸癌的發(fā)展[8]。另外，MALAT1充當包括miR-124，miR-145和miR-206在內(nèi)的多種miRNA的海綿，并有利于宮頸癌的進展。研究表明，除腫瘤大小、腫瘤分期和淋巴結轉(zhuǎn)移外，MALAT1表達已被認為是獨立的預后因素。因此，MALAT1可能被作為宮頸癌的預后標志物和可能的治療靶標。

2.1.5結腸癌相關轉(zhuǎn)錄因子2(colon cancer-associated transcript 2,CCAT2) CCAT2位于8q24染色體上，含有1 752個核苷酸序列。CCAT2在胃癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管鱗狀細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤中已被定義為提示預后不良的生物標志物。CCAT2在宮頸癌患者血清中高表達。血清CCAT2可能是診斷宮頸癌的新興非侵入性生物標志物[9]。研究表明，CCAT2在HeLa、CaSki和SiHa宮頸癌細胞以及宮頸癌組織中表達上調(diào)。在宮頸癌患者中，CCAT2的高表達與腫瘤分期，淋巴結轉(zhuǎn)移，宮頸浸潤深度和生存期降低有關。然而，在宮頸癌中介導CCAT2活性的分子機制仍需進一步研究。

2.1.6重組人快速發(fā)育生長因子同源蛋白4內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄本1(recombinant human sprouty homolog 4 intronic transcript 1，SPRY4-IT1) SPRY4-IT1是位于人類染色體5q31.3上未剪接的聚腺苷酸轉(zhuǎn)錄本。其致癌潛能首次在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)。研究表明SPRY4-IT1在不同類型的腫瘤中起致癌或抑癌作用。在宮頸癌中SPRY4-IT1的表達水平高于正常組織，并與晚期宮頸癌患者較短的總生存期有關。另外SPYR4-IT1/miR-101-3p/E盒結合鋅指蛋白1軸參與宮頸癌的遷移和侵襲，這可能為lncRNA誘發(fā)宮頸癌發(fā)生的功能提供新的見解[10]。

2.1.7生長抑制特異性轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest-specific transcript 5，GAS5) GAS5是含有651個核苷酸的lncRNA，位于染色體1q25上，此位點與淋巴瘤相關。GAS5在乳癌、肺癌、胃癌中均具有抑癌活性。在宮頸癌細胞中抑制GAS5已顯示出增加了增殖、遷移和侵襲，證實了其在宮頸癌進展中的抑癌活性。GAS5在人宮頸癌組織中顯著下調(diào)，宮頸癌隨著GAS5表達水平的抑制而發(fā)展。另外，在人宮頸癌細胞系中GAS5的表達也顯著下調(diào)。體外和體內(nèi)證明了GAS5過表達可提高宮頸癌細胞對順鉑的敏感性，GAS5表達降低與總體生存期差有關。動物研究證實，GAS5在體內(nèi)增強了順鉑敏感性并促進了程序性死亡蛋白4(programmed cell death protein 4，PDCD4)表達。GAS5受磷酸化細胞信號傳導與轉(zhuǎn)錄活化因子3調(diào)節(jié)，并通過miR-21/PDCD4軸影響宮頸癌對順鉑化療的敏感性[11]。此外，GAS5充當miR-106b海綿，增強宮頸癌細胞的放射敏感性[12]。

2.1.8宮頸癌高表達1(cervical carcinoma high expressed 1,CCHE1) CCHE1位于染色體12q21.33，帶有一個外顯子。抑制CCHE1會導致細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶信號通路失活、細胞生長停滯和細胞凋亡。另外，CCHE1結合增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的mRNA，從而促進其過表達并增加宮頸癌細胞的增殖。CCHE1表達變化與組織學類型，腫瘤大小和腫瘤分期相關。CCHE1基因可能會影響宮頸惡性程度，被認為是預后指標和有潛力的治療靶標[13]。

2.1.9母系表達基因3(materally expressed gene 3,MEG3) MEG3位于染色體14q32，屬于腫瘤抑制基因，在結腸癌、肺癌、乳腺癌以及宮頸癌中都能觀察到MEG3 表達下調(diào)。在宮頸癌組織和宮頸癌細胞系中，MEG3的表達均較低。MEG3的表達下調(diào)與腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結轉(zhuǎn)移都具有相關性，MEG3的過表達導致細胞存活能力降低。MEG3的過表達在體外也抑制細胞遷移和侵襲。MEG3可以負調(diào)控宮頸癌細胞的存活，遷移和侵襲。宮頸癌細胞系中MEG3水平的升高顯示出抑制細胞增殖，誘導細胞周期停滯和細胞凋亡的作用[14]。因此，MEG3可以作為宮頸癌中的腫瘤生長的抑癌劑。

2.1.10核富集轉(zhuǎn)錄體1(nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1) NEAT1位于11號染色體(11q13.1)上，并且在多種癌癥(例如前列腺癌，肺癌和乳腺癌)的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。NEAT1可能通過不同的信號通路起作用。NEAT1在宮頸癌組織和細胞中表達上調(diào)，與腫瘤分期和淋巴結轉(zhuǎn)移呈正相關。NEAT1的過表達促進HeLa和SiHa細胞的增殖、遷移和侵襲，并激活核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路。NEAT1通過調(diào)控miR-124/NF-κB通路促進宮頸癌細胞的遷移和侵襲[15]。NEAT1與miR-9-5p結合并抑制其表達，NEAT1通過靶向miR-9-5p在調(diào)節(jié)宮頸癌細胞的生長中起著重要作用[16]。因此，NEAT1可被認為是宮頸癌的潛在治療靶點。

除了上述lncRNA、lncRNA-SNHG16、lncRNA-SNHG20、PVT1、NORAD也被確定在宮頸腫瘤發(fā)生中起著多種作用。lncRNA提供了認識宮頸癌的新角度，為宮頸癌治療帶來新希望，但需要更多的探索和試驗研究進一步闡明確切的分子機制。

2.2miRNA與宮頸癌 miRNA是含18～25個核苷酸的非編碼RNA，自從1993年首次發(fā)現(xiàn)miRNA以來，這些短的非編碼RNA已被證明是動物、植物和人類轉(zhuǎn)錄后水平上基因表達的關鍵調(diào)控元件。與miRNA功能相關的主要機制有兩個：其一，miRNA與目標mRNA的3′-UTR中的位點特異性結合，導致mRNA降解。另外，miRNA與被靶向的mRNA具有部分堿基互補性，并抑制翻譯過程，從而抑制蛋白質(zhì)合成。但是，每個miRNA可能靶向超過100個mRNA，同時每個mRNA可能包含多個miRNA的結合位點。miRNA與宮頸癌細胞增殖、凋亡、侵襲和血管生成等過程關系密切，被認為是宮頸癌診斷、治療和預后評估的新靶點。

2.2.1miRNA與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關系 miRNA的異常表達可導致腫瘤發(fā)生并調(diào)節(jié)疾病進程，如宮頸癌分期的變化(即宮頸上皮內(nèi)瘤變-CINⅠ、Ⅱ和Ⅲ級)。在CINⅠ～Ⅲ發(fā)展為宮頸癌的過程中越來越多失調(diào)的miRNA已經(jīng)被報道。大量研究已經(jīng)報道了miRNA在宮頸腫瘤組織、宮頸脫落細胞、宮頸黏液和宮頸癌患者血清中的表達水平。研究顯示，HPV陽性浸潤性宮頸鱗狀細胞癌中miRNA與正常組織相比具有差異性[17]，這些研究揭示了特定miRNA的上調(diào)或下調(diào)可導致腫瘤發(fā)生。

宮頸脫落細胞已被廣泛用于宮頸癌的篩查，在宮頸脫落細胞中miRNA異常表達也越來越多被人們重視。宮頸脫落細胞中的miRNA有可能在癌癥的早期檢測中發(fā)揮重要作用。在宮頸脫落細胞中，miR-424、miR-375、miR-34a和miR-218的表達水平在高級別病變中顯著低于在低級別病變中，其敏感度比細胞學更高，這表明檢測miRNA可能為HPV陽性婦女的隨訪提供新的分類選擇。另外研究也證實，在宮頸脫落細胞中，miR-34a、miR-125b和miR-375的表達水平與癌癥進展相關[18]。這些結果表明，miRNA有可能作為診斷早期宮頸病變和宮頸癌的生物標志。

血液中的miRNA表達水平也與宮頸癌有聯(lián)系。Shukla報道，通過測序分析和PCR驗證，鑒定出14種在宮頸癌組織和血清標本中差異表達的miRNA。其中，在宮頸癌患者的血清樣本和腫瘤組織中，miR-17-5p、miR-32-5p和miR-454-3p過表達，而miR-409-3p表達下調(diào)[19]。此外，宮頸黏液中也被檢測到miRNA的表達與宮頸病變有關，但是目前相關研究較少，需要進行更多的研究才能確定miRNA在宮頸黏液中的臨床價值。

2.2.2miRNA在宮頸癌治療中的作用 研究表明，miR-144的上調(diào)降低了調(diào)控胚胎干細胞分化蛋白(lomeobox protein LH-2，Lhx2)在mRNA和蛋白質(zhì)水平中的表達，Lhx2的恢復部分地消除了miR-144在宮頸癌細胞耐藥性中的生物學功能，因此，miR-144通過在宮頸癌細胞中靶向Lhx2促進細胞凋亡和抑制侵襲來克服對順鉑的耐藥性。在體內(nèi)和體外實驗中發(fā)現(xiàn)，miR-375的過度表達會導致宮頸癌細胞對紫杉醇的敏感性降低。進一步的研究表明，miR-375直接靶向E-鈣黏著蛋白，導致宮頸癌細胞中的紫杉醇耐藥[20]。miRNA在宮頸癌的耐藥性和治療反應中起著重要的作用，有可能成為宮頸癌治療的新的靶點。

2.3circRNA與宮頸癌 circRNA是一類廣泛存在于多種生物細胞內(nèi)的新型非編碼RNA，其以共價鍵閉合環(huán)狀結構存在。起初研究認為circRNA是RNA錯誤剪接或剪接過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，后來研究發(fā)現(xiàn)，circRNA具有組織特異性和高度穩(wěn)定性的特點。隨著高通量測序及生物信息技術的發(fā)展，目前已成為研究的新熱點之一。依據(jù)circRNAs來源可分為3類：外顯子來源的環(huán)狀RNA(exonic circRNA)，內(nèi)含子來源的環(huán)狀RNA(circular intronic RNA,ciRNA)和由外顯子及內(nèi)含子共同組成的環(huán)狀RNA(exon-intron circRNA,ElciRNA)[21]。circRNA在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)控方面發(fā)揮重要作用，其中主要的分子生物學功能包括：miRNA海綿，RNA結合蛋白的調(diào)節(jié)劑，轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)劑以及蛋白質(zhì)和肽的編碼。

circRNA在癌細胞中以組織特異性方式異常表達，并通過擾動細胞增殖、遷移和血管生成過程來促進癌癥發(fā)展。多項研究表明，circRNA通過不同的分子機制在宮頸癌的發(fā)展中起著重要作用，其中最重要的是miRNA海綿化。Jiamei等[22]研究顯示，與正常組織相比宮頸癌組織中circRNA8924顯著上調(diào)，并發(fā)現(xiàn)circRNA8924可通過競爭性結合miR-518d-5p/519-5p家族間接調(diào)節(jié)候選基因色素框同源蛋白8(chromobox protein homolog 8，CBX8)的表達進而促進宮頸癌細胞增殖、遷移和侵襲。circ-ATP8A2在宮頸癌和細胞系中表達上調(diào)，提示其致癌作用。據(jù)此，circ-ATP8A2的下調(diào)抑制細胞生長、遷移和侵襲并增加細胞凋亡，而circ-ATP8A2過表達會導致反向表型。從機制上講，circ-ATP8A2阻斷miR-433的功能，從而間接抑制表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)mRNA[23]。circ-0067934的表達異常與宮頸癌患者的淋巴結轉(zhuǎn)移和預后不良有關。circ-0067934丟失導致癌細胞的增殖、侵襲和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制。研究表明circ-0067934可以抑制miRNA-545，從而抑制子宮頸癌的發(fā)展[24]。

另外一些研究提示，宮頸癌患者血液中的circRNA表達與疾病的診斷和預后有相關性，但需要進一步研究證實circRNA作為生物標志物的作用。未來有可能把它們用作宮頸癌非侵入性生物標志物。

3 結 語

隨著人們對宮頸癌發(fā)生發(fā)展分子機制的不斷研究，ncRNA的作用越來越被重視。lncRNA在宮頸癌組織、血液及其他生物標本中廣泛存在，可作為宮頸癌預后、轉(zhuǎn)移、化學耐藥及放射抵抗的重要的潛在生物標志物。lncRNA在宮頸癌中的復雜分子機制值得細致深入的研究。

宮頸癌不同階段癌組織miRNA表達的差異提示其可作為腫瘤發(fā)生發(fā)展和復發(fā)監(jiān)測的有效生物標志。miRNA在宮頸癌的診斷方面的敏感度及特異度證明了miRNA有較高的臨床價值。另外，循環(huán)中的miRNA對宮頸癌的早期和晚期病情監(jiān)測也表現(xiàn)出一定的價值。新開發(fā)的基于miRNA的靶向治療劑對腫瘤的治療也有一定療效，雖然新的治療方法仍需進一步研究，但為治療所有類型的腫瘤開辟了新的路線，具有巨大潛力。

circRNA通過海綿特定的miRNA發(fā)揮活性，這使得circRNA有很大的潛能作為宮頸癌的診斷和治療的新手段。但目前對于circRNA在宮頸癌中的具體作用分子機制還需大量研究證實。lncRNA與circRNA競爭性結合miRNA，稱為競爭性內(nèi)源RNA(competitive endogenous RNA，ceRNA)。miRNA、lncRNA、circRNA以及其他RNA分子之間通過ceRNA機制互相調(diào)控，處于調(diào)控網(wǎng)絡中的各種RNA分子既相互聯(lián)系，又發(fā)揮各自的作用。其中一種或者幾種RNA出現(xiàn)異常表達(如表達上調(diào)或下調(diào))，它們之間的穩(wěn)態(tài)將遭受破壞，從而導致疾病的發(fā)生。宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多通路參與的復雜過程，通過對lncRNA、miRNA、circRNA與宮頸癌的關系進行分子網(wǎng)絡分析，有希望更進一步解釋lncRNA、miRNA、circRNA之間的關系及他們對宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮的作用，但相關研究較少，有待更多研究支持。

總之，ncRNA已經(jīng)在宮頸癌發(fā)生發(fā)展及診斷治療中顯示出非常可觀的作用，進一步研究lncRNA、miRNA、circRNA在宮頸癌中的分子機制及它們之間的相互作用，將為宮頸癌的診斷和治療帶來新的依據(jù)和方向。