靈長類比較基因組學(xué)的研究進(jìn)展

廖承紅, 宿 兵

(1. 海南大學(xué) 農(nóng)學(xué)院, 海口 570288; 2. 中國科學(xué)院昆明動物研究所 遺傳資源與進(jìn)化國家重點實驗室, 昆明 650223)

靈長類比較基因組學(xué)的研究進(jìn)展

廖承紅1, 宿 兵2,*

(1.海南大學(xué) 農(nóng)學(xué)院,?？?70288; 2.中國科學(xué)院昆明動物研究所 遺傳資源與進(jìn)化國家重點實驗室,昆明650223)

隨著人類和黑猩猩全基因組測序工作宣布完成, 以及其他靈長類基因組測序工作的逐步開展, 目前已經(jīng)積累了大量的靈長類基因組數(shù)據(jù), 一個嶄新的研究領(lǐng)域——靈長類比較基因組學(xué)應(yīng)運而生。該文主要通過對人類和其他非人靈長類系統(tǒng)關(guān)系和基因組結(jié)構(gòu)的比較, 從系統(tǒng)進(jìn)化、基因組結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)調(diào)控等方面評述該領(lǐng)域的研究進(jìn)展, 闡述人類、黑猩猩與其他非人靈長類之間的主要生物學(xué)差異, 揭示人類進(jìn)化的生物學(xué)機(jī)制。

靈長類; 比較基因組; 進(jìn)化

2001年, 人類基因組計劃草圖序列的完成標(biāo)志著生命科學(xué)新紀(jì)元的開始, 現(xiàn)在的人類基因組序列(build 35)近乎完整(International Human Genome Sequencing Consortium, 2004), 黑猩猩基因組草圖已經(jīng)初步完成(Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005)。進(jìn)一步的工作正在推進(jìn), 大猩猩、長臂猿等的“低覆蓋度”版本基因組圖也已完成。2007年, 科學(xué)家破譯了獼猴的基因組, 這是繼人類和黑猩猩之后, 科學(xué)家破譯出的第3種靈長類動物基因組。截至2009年, 已有12種靈長類動物的基因組處于測序階段(圖1)(Marques-Bonet et al, 2009b)。2011年, 科學(xué)家初步完成紅毛猩猩(Orangutan)的基因組測序, 紅毛猩猩成為繼人類和黑猩猩之后第3個基因組成功測序的猿類(Locke et al, 2011)。另外, 嬰猴和鼠狐猴的基因組草圖也基本完成。

靈長類比較基因組學(xué)主要是基于人類和其他靈長類的基因組測序工作已經(jīng)完成, 通過比較基因組學(xué)的方法, 探究靈長類與其他靈長類動物不同的基因組結(jié)構(gòu), 以及人類與它們區(qū)別的特征, 為研究人類基因的特有結(jié)構(gòu)和功能提供重要線索, 解開人類起源和進(jìn)化的許多奧秘, 也是揭示智慧秘密的重要一步。在基因組時代, 從不斷增加的測序基因組信息中，人們越來越熟練地解讀其生物學(xué)意義, 因而使人類的“親戚”為人類確定自己的身份提供重要線索。同時, 通過對靈長類基因組測序, 了解人類疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ), 有助于人類疾病動物模型的建立。

本文將從系統(tǒng)進(jìn)化、基因組結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)調(diào)控等方面, 對靈長類比較基因?qū)W的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述, 初步闡述人類、黑猩猩與其它非人靈長類之間主要的遺傳學(xué)差異, 為揭示人類進(jìn)化的機(jī)制提供線索。

圖1 靈長類基因組測序的現(xiàn)狀(Marques-Bonet et al, 2009b)Fig. 1 Primate genome sequencing status(Marques-Bonet et al, 2009b)

1 靈長目的系統(tǒng)進(jìn)化

1.1 系統(tǒng)進(jìn)化關(guān)系

為了解基因組進(jìn)化的結(jié)構(gòu)和功能的特點, 首先要掌握各個物種之間的關(guān)系, 也就是它們的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。目前, 由于靈長類多個物種的基因組數(shù)據(jù)已測出, 系統(tǒng)基因組學(xué)也隨之出現(xiàn)。它是利用基因組測序結(jié)果來研究親緣關(guān)系較近的物種之間的系統(tǒng)關(guān)系(Eisen & Fraser, 2003; Gomase & Tagore, 2009)。

目前靈長目系統(tǒng)進(jìn)化關(guān)系研究已經(jīng)比較清楚(圖2)，僅眼鏡猴亞目的系統(tǒng)位置有一定的爭議。因為研究發(fā)現(xiàn)在眼鏡猴亞目、新大陸猴和舊大陸猴的相同位點上有3個相同的Alu序列, 所以推測這3類亞目可能具有共同的祖先(Schmitz, et al, 2001)。總體上看, 猿類是人類的近親, 其他靈長類是一些關(guān)系較遠(yuǎn)的“親戚”, 包括舊大陸猴、新大陸猴、眼鏡猴和狐猴。

圖2 靈長類系統(tǒng)進(jìn)化樹(Enard & P??bo, 2004; Goodman, 1999)Fig. 2 Phylogenetic tree of primates (Enard & P??bo, 2004; Goodman, 1999)

在猿類, 非洲大猿與人類的關(guān)系比小猿和紅毛猩猩更接近。但是, 人類與黑猩猩和大猩猩之間的關(guān)系哪個更近呢？比較大猿和人類基因組數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，有18%的基因組區(qū)域在人類?黑猩猩分支上不一致, 人類和大猿分支卻相反(Chen & Li, 2001)。由于人類和黑猩猩、大猩猩之間親緣關(guān)系較近, 不能真實地反映三者之間的系統(tǒng)進(jìn)化關(guān)系, 只有利用3個物種以外的1個物種作為外群(outgroup)來進(jìn)行比較才能解決這個問題。例如, 與3個物種系統(tǒng)關(guān)系最近的是紅毛猩猩, 它的分支發(fā)生在更早以前,其基因組中沒有任何一個區(qū)域受到平衡選擇等特殊現(xiàn)象的影響, 所以它作為外群可以真實反映人類和黑猩猩的系統(tǒng)進(jìn)化關(guān)系。現(xiàn)在, 人類、黑猩猩和紅毛猩猩的基因組序列已經(jīng)部分或全部完成, 所以人們可以從基因組的角度來解釋人類與黑猩猩之間的關(guān)系。通過對人類、黑猩猩和紅毛猩猩3種基因組的對比, 人們驚奇地發(fā)現(xiàn)紅毛猩猩的基因組中約1%的序列與人類基因組更接近, 而不是黑猩猩的基因組。這說明人類和黑猩猩的共同祖先經(jīng)過幾百萬年分別進(jìn)化, 在這個過程中, 黑猩猩因為某些原因失去了一部分共同祖先的DNA, 而人類則保留了這些DNA(Hobolth et al, 2011)。

1.2 分歧時間

人們在分析靈長類準(zhǔn)確分歧時間時, 由于采用的手段(化石或DNA數(shù)據(jù))、分析的數(shù)據(jù)來源(線粒體DNA或核DNA)、利用的統(tǒng)計方法以及校正方法等的不同, 都可能會給結(jié)果帶來不確定性, 因而，使得估計靈長類之間的分歧時間比確定系統(tǒng)進(jìn)化關(guān)系更易產(chǎn)生分歧。例如, 利用化石估計的狐猴與其他靈長類之間的分歧時間大約是6 000萬年(Goodman et al, 1998)到8 000萬年(Springer et al, 2003)之間, 跨度時間較大。Glazko & Nei (2003)利用2種不同的化石作為校正標(biāo)準(zhǔn)以及多種統(tǒng)計方法檢測, 估計出人類和其他靈長類的分歧時間：人類和黑猩猩的分歧時間大約是500～700萬年, 大猩猩的是600～800萬年, 紅毛猩猩是1 200～1 500萬年, 舊大陸猴是2 100～2 500萬年, 新大陸猴的是3 200～3 600萬年。這些數(shù)據(jù)與過去的一些研究結(jié)果基本一致(Chen & Li, 2001; Goodman, 1999)。

在利用DNA數(shù)據(jù)估計關(guān)系較近的物種（如人類和黑猩猩）的分歧時間時, 常容易忽略一個問題,即DNA序列的分歧時間不僅包括物種分開之后的時間, 還包括2條序列從同一祖先群體中分化出來經(jīng)歷的時間(圖3)。如果物種分歧事件發(fā)生在較近時間, 祖先群體較大, 那么DNA序列的分歧時間就大于物種的分歧時間(Enard & P??bo, 2004) 。

滅絕的靈長類物種的分子信息也可用于分析與人類的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系和分歧時間。尼安德特人就是一個典型的代表。尼安德特人(H o m o neanderthalensis)生活于距今50萬年前至距今約3萬年前, 分布于今天的歐洲、中東，以及亞洲的部分地區(qū), 而且現(xiàn)代人的祖先智人(Homo sapiens)與尼安德特人在歷史上曾經(jīng)都廣泛分布在歐洲且共存過, 因此，這兩大人類集團(tuán)很可能曾經(jīng)相遇, 并有機(jī)會雜交繁殖，這樣，尼安德特人與現(xiàn)代人的關(guān)系最近。Krings et al (1997，2000)對尼安德特人和早期現(xiàn)代人的線粒體DNA進(jìn)行了測序, 估計現(xiàn)代人和尼安德特人的分歧時間為50萬年左右, 這與用考古學(xué)和古生物學(xué)估計的時間35萬年接近。其中有4個尼安德特人的mtDNA序列被確定, 表明某些存在于尼安德特人的mtDNA片段并不存在于現(xiàn)代人的mtDNA中, 尼安德特人對早期現(xiàn)代人的基因沒有顯著貢獻(xiàn)。但Green et al (2010)將尼安德特人基因組測序結(jié)果與現(xiàn)代人基因組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn), 現(xiàn)代人與尼安德特人非?？赡茉谛》秶鷥?nèi)發(fā)生過基因交流, 時間可能是現(xiàn)代人走出非洲之后。

圖3 兩條直系同源DNA序列的分歧時間Fig. 3 The divergence time of two orthologous DNA sequences

2 靈長類基因組的進(jìn)化及機(jī)制

隨著越來越多的靈長類DNA序列不斷地積累增多, 特別是黑猩猩、紅毛猩猩和恒河猴基因組的測序工作基本完成, 使靈長類比較基因組的研究有了豐富的數(shù)據(jù)資源。以下將從染色體進(jìn)化、片段重復(fù)、插入缺失和單核苷酸多態(tài)等基因組的結(jié)構(gòu)變化,蛋白質(zhì)適應(yīng)性進(jìn)化和基因表達(dá)調(diào)控等方面對靈長類基因組進(jìn)行比較, 了解人類和非人靈長類之間從結(jié)構(gòu)到功能的差異, 在演化進(jìn)程中(如從猿到人)所產(chǎn)生的變化及其遵循的規(guī)律。

2.1 染色體進(jìn)化

靈長類進(jìn)化過程中, 染色體的變化相對保守,其中人類和紅毛猩猩保持著與祖先更為相近的核型。相對而言, 黑猩猩和大猩猩產(chǎn)生了一些物種特異的染色體重排(Müller & Wienberg, 2001)。人類和黑猩猩因常染色體重排導(dǎo)致10處不同核型：祖先2條染色體的端粒融合形成人的2號染色體和9處臂間倒位(Yunis & Prakash, 1982), 這些差異都沒有導(dǎo)致功能上的明顯變化(Enard & P??bo, 2004)。研究發(fā)現(xiàn)2個姊妹黑猩猩物種——普通黑猩猩和倭黑猩猩的近著絲點的倒位情況相同(Locke et al, 2003; Szamalek et al, 2006)。因此, 可以推斷這些倒位發(fā)生在2種黑猩猩分開之前, 也就是86～200萬年前(Yoder & Yang, 2000; Won & Hey, 2005), 而且重排染色體區(qū)域蛋白質(zhì)進(jìn)化的速度顯著快于共線性染色體(colinear chromosomes)上的蛋白質(zhì)(Vallender & Lahn, 2004a)。 “重組抑制模型”認(rèn)為在早期人類和黑猩猩還有可能雜交繁殖的時候, 染色體區(qū)域重排可能會阻礙人類和黑猩猩之間基因交流(Navarro & Barton, 2003a)。研究發(fā)現(xiàn)人類和黑猩猩在染色體重排區(qū)受到較強(qiáng)的正選擇作用(Navarro & Barton, 2003b)，但是染色體重排對于靈長類的物種形成是否有重要作用, 還有待進(jìn)一步的研究。

2.2 片段重復(fù)

根據(jù)所測基因組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn), 在靈長類基因組中存在大量的長片段的結(jié)構(gòu)變化, 主要是由于片段重復(fù)等原因造成的。在人類基因組中存在很多重復(fù)片段(Li et al, 2001), 比較現(xiàn)有的全基因組數(shù)據(jù), 人類基因組中片段重復(fù)數(shù)最高, 其覆蓋率(約5.3%)高于大鼠的基因組(約為3%)和小鼠的基因組(約為4.9%)(Bailey et al, 2004; Cheung et al, 2003; She et al, 2008)。這些重復(fù)序列位于相對較大的區(qū)域內(nèi)(1～200 kb)的所謂的片段復(fù)制區(qū), 至少每個單倍體基因組有兩個拷貝, 且拷貝之間相似度高達(dá)90%～100% (Samonte & Eichler, 2002)。

比較人類和大猿基因組, 發(fā)現(xiàn)人類和非洲大猿基因組中存在許多散在的重復(fù)序列, 說明這些重復(fù)序列已經(jīng)發(fā)生在其共同祖先的基因組中(Marques-Bonet et al, 2009a), 并且發(fā)生在染色體內(nèi)的片段重復(fù)數(shù)大于發(fā)生在染色體間的重復(fù)數(shù)(Zhang et al, 2005), 染色體內(nèi)的大量片段重復(fù)發(fā)生在較近的1 000萬年前類人猿祖先的基因組中。相反, 染色體間的片段重復(fù)發(fā)生的時間更早, 大約在2 500萬年前, 即舊大陸猴和類人猿分開的時候(She et al, 2006)。在人類與黑猩猩分歧之后, 大約每百萬年有4～5 Mb的片段重復(fù)發(fā)生, 33%的重復(fù)片段是人類特有的(Cheng et al, 2005)。重復(fù)片段往往群集于每條染色體的中部(著絲粒)或亞末端(端粒)附近(Bailey et al, 2002; Zhang et al, 2005)。與整個基因組相比, 重復(fù)片段明顯趨向于聚集在這些區(qū)域(She et al, 2004), 并且由于人的亞端粒區(qū)基因密度相對較高(Flint et al, 1997), 因此，該區(qū)域廣泛存在多態(tài)性(Daniels et al, 2001; Trask et al, 1998)。重復(fù)片段在人類的不同染色體之間分布差異很大, 其比例在1%～14%之間變化。Y染色體就是一個最極端的例子, 其重復(fù)片段，占總長度的25%以上。

人類基因組的復(fù)雜性可能是由于進(jìn)化過程中片段重復(fù)的結(jié)果(Stankiewicz et al, 2004)。由于重復(fù)片段的相似性都較高, 片段長度較長, 并且重復(fù)片段是來自于同一個物種的祖先序列, 而不是來自不同物種, 所以在基因組中較難對它們進(jìn)行正確定位(Bailey et al, 2001)。而且, 如果把這些重復(fù)片段從基因組中忽略, 那么人類和黑猩猩之間的差異就會更低(Liu et al, 2003)。重復(fù)片段往往也是新基因或新基因家族形成的重要來源, 因此，片段重復(fù)可能在物種形成過程中對產(chǎn)生新的表型起到重要作用。在對3種靈長類(獼猴、紅毛猩猩、黑猩猩)和人類基因組比較中發(fā)現(xiàn)片段重復(fù)引起的突變明顯區(qū)別于其他遺傳學(xué)上的突變(Marques-Bonet et al, 2009a),并且這些重復(fù)在人類進(jìn)化過程中起到重要的作用。人類基因組的高重復(fù)片段比率及與黑猩猩的較大差異, 表明人類的遺傳物質(zhì)經(jīng)歷了快速的功能變革和結(jié)構(gòu)改變, 最終導(dǎo)致人類具有一些獨特的特征。

2.3 插入和缺失

多年來，在比較研究人類和黑猩猩等非人靈長類基因組的過程中, 人們發(fā)現(xiàn)這些基因組之間的差異不僅僅局限于染色體重排的變化上, 還包括了許多微細(xì)結(jié)構(gòu)上的變化(Britten 2002; Britten et al, 2003; Frazer et al, 2003; Kuroki et al, 2006; Liu et al, 2003)。這些變化包括了基因組內(nèi)的插入和缺失, 存在約3%，即9 000萬個堿基插入或缺失的差異, 它們在人類和黑猩猩分開以后很大程度上改變了兩者基因組的大小。不同的機(jī)制都可能導(dǎo)致插入或缺失的出現(xiàn)，如DNA復(fù)制、重組等。在人和黑猩猩DNA序列中，由于DNA復(fù)制引起的插缺在每1 000個堿基內(nèi)就能找到一個(Ebersberger et al, 2002)。

插缺在很大程度上影響人類和黑猩猩基因組大小的變化?；谌祟?1號染色體測序結(jié)果, Frazer et al (2003)用寡核苷酸芯片技術(shù)對人和黑猩猩等靈長類的21號染色體進(jìn)行比較, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)人類和黑猩猩的基因共有57處不同排列。從這個結(jié)果可以推斷出, 在整個基因組的近30億個基因當(dāng)中, 兩者存在大約57 000處不同排列, 并且在黑猩猩、紅毛猩猩、恒河猴和新大陸猴有約9%的缺失。比較人的21號染色體和黑猩猩對應(yīng)的22號染色體, 330萬對堿基對中就有約68 000個插缺 (Watanabe et al, 2004)。這些插缺導(dǎo)致人第21號染色體要比黑猩猩第22號染色體長400 kb, 其中5%插缺可能引起蛋白序列改變或產(chǎn)生提前終止編碼(Wetterbom et al, 2006)。這些研究說明了插缺在靈長類進(jìn)化過程中的重要作用, 為解釋人類和黑猩猩表型差異提供了信息。

2.4 單核苷酸的替換

人類和黑猩猩基因組進(jìn)行排序比較, 結(jié)果顯示黑猩猩和人類基因組差異性僅相差1.23%, 比過去人們估計的還要低 (Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005)。整體上來看, 人類和黑猩猩是2個極其相近的物種, 兩者之間的差異只相當(dāng)于任意2個不同人之間基因組差異的10倍。它們核苷酸的變化程度受物種內(nèi)多態(tài)性的很強(qiáng)影響,如果不考慮物種內(nèi)核苷酸多態(tài)性的話, 那么人類和黑猩猩的DNA序列差異性更低(～1%) ( Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005)。

比較黑猩猩和人類X染色體上10 kb區(qū)域, 黑猩猩種內(nèi)DNA序列的差異是人類的3倍(Kaessmann et al, 2001)。如果把人類、倭黑猩猩和黑猩猩(非洲東部、西部和中部)更大區(qū)域的DNA進(jìn)行比較, 發(fā)現(xiàn)黑猩猩序列的種內(nèi)差異是人類的1.5倍之多(Yu et al, 2003)。在中性位點上(即該位點發(fā)生改變并不影響生物體的適合度), 可以利用觀察到的物種間替換率來估計突變率。大猿的每年突變率在進(jìn)化過程中比較穩(wěn)定, 舊大陸猴的突變率比大猿的高30%, 狐猴的突變率是大猿的2倍(Liu et al, 2003), 小鼠的突變率是大猿的5倍(Waterston et al, 2002)。“世代假說”(generation time hypothesis)似乎能部分解釋其差異性, 雖然現(xiàn)在大家對該假說還持爭議。根據(jù)世代假說(Li et al, 1996), 大多數(shù)的生殖細(xì)胞產(chǎn)生的突變來自DNA的錯誤復(fù)制。世代時間越長, 每次參與復(fù)制的生殖細(xì)胞數(shù)量就越少, 那么積累固定下來的替換突變就越少。因此，世代時間長的物種, 分子進(jìn)化速率(即進(jìn)化鐘運轉(zhuǎn)速度)就比世代時間短的物種慢。在所有靈長類動物中, 人類的“進(jìn)化鐘”運轉(zhuǎn)最慢(Elango et al, 2006), 也就是說人類基因組內(nèi)單核苷酸變異更少, 基因組更穩(wěn)定;黑猩猩“進(jìn)化鐘”的運轉(zhuǎn)僅比人類稍快一些, 但明顯比大猩猩和猩猩慢, 從而進(jìn)一步證明人類和黑猩猩的關(guān)系最近(Elango et al, 2006)。

人類和黑猩猩的單核苷酸替換率在基因組不同的范圍又各不相同。比較人類21號染色體和黑猩猩對應(yīng)染色體22號, 結(jié)果顯示兩者之間的差異(1.44%)大于基因組平均差異度(1.23%)(Watanabe et al, 2004)。其他染色體中, Y染色體的核苷酸變化(1.78%)最大, 明顯高于基因組整體差異性, 而X染色體的變化則最小(0.94%)(Hughes et al, 2005; Kuroki et al, 2006)。這可能是由于雄性生殖細(xì)胞突變率較快造成的 (Li et al, 2002; Makova & Li, 2002; Taylor et al, 2006)。另外, 人類和黑猩猩的常染色體的替換率也明顯不同(Ebersberger et al, 2002; Watanabe et al, 2004)，其原因還不太明確。

另外，在考慮整個基因組核苷酸替換率時, CpG (CG兩聯(lián)核苷酸常稱作CpG, 以表明連接兩個核苷酸的磷酸二脂鍵)占DNA序列中的比例也是個重要因素 (Enard & P??bo, 2004)。因為CpG二聯(lián)核苷酸與一種重要的化學(xué)修飾——甲基化密切相關(guān), 甲基化后的胞嘧啶特別容易發(fā)生突變(特別是突變成TpG和CpA)。因此，在估計突變率時, 需要考慮CpG位點的變化 (Hellmann et al, 2003)。

2.5 蛋白質(zhì)編碼基因的適應(yīng)性進(jìn)化

人類與黑猩猩的蛋白質(zhì), 平均只差2個氨基酸,約有1/3的蛋白質(zhì)完全相同(Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005)。對于編碼蛋白的基因, 非同義替換率 (nonsynonymous substitution rate,Ka)與同義替換率 (synonymous substitution rate,Ks)的比率(Ka/Ks)被廣泛地用來檢測基因在進(jìn)化過程中受到怎樣的選擇作用(Miyata & Yasunaga, 1980；Li, 1993)。在這里, 同義替換被假定為是不改變生物的適合度的, 屬于中性替換。如果Ka/Ks＜1, 說明該基因在進(jìn)化過程中受到純化選擇(purifying selection)的作用, 即蛋白質(zhì)功能受到限制; 若Ka/Ks= 1, 則該基因被認(rèn)為經(jīng)歷了一個中性的進(jìn)化歷程; 而如果Ka/Ks＞ 1, 即某些氨基酸替換具有選擇上的優(yōu)勢, 其固定的概率和速度要大于同義替換,說明該基因在進(jìn)化過程中受到了正選擇(positive selection)作用。人和黑猩猩之間約70%的氨基酸替代都是輕微有害的 (Hellmann et al, 2003)。然而, 也存在一部分替代是有利的。但是, 僅用Ka/Ks的值來決定整個編碼區(qū)是否受到正選擇, 往往靈敏度不夠 (Ellegren, 2005; Kitano et al, 2004; Nielsen et al, 2005), 如有些Ka/Ks＜1的基因?qū)嶋H上在進(jìn)化中受到強(qiáng)烈的正選擇(Dorus et al, 2006)：蛋白質(zhì)重要功能域的某個氨基酸改變, 也許不會很快表現(xiàn)出來(Andrés et al, 2004), 但蛋白質(zhì)其他區(qū)域受到負(fù)選擇作用, 那么整個基因的Ka/Ks仍小于1?？紤]以上可能出現(xiàn)的情況, 現(xiàn)在已發(fā)展出一些新的方法研究某些分支或一些位點(branch-site)的正選擇作用(Zhang et al, 2005)。CSAC 對人類和黑猩猩13 454個同源基因?qū)M(jìn)行檢驗, 585個基因在人類進(jìn)化過程中可能受到正選擇,Ka/Ks＞1。但結(jié)果明顯比其他2個類似的檢驗(Clark et al, 2003; Nielsen et al, 2005)得到的基因數(shù)少。Arbiza et al (2006)應(yīng)用兩分支－位點最大似然法(two branch-site maximum likehood)對人類、黑猩猩、大鼠、小鼠和狗的13 198個同源基因進(jìn)行檢驗, 結(jié)果顯示人類和黑猩猩分別有5%和10%的基因受到正選擇作用, 類似的結(jié)論也得到了更多的證據(jù)證明 (Bakewell et al, 2007)。人類受正選擇的基因之所以比黑猩猩的少, 可能是進(jìn)化過程中人類有效群體較小的緣故 (Chen & Li, 2001)。

研究發(fā)現(xiàn)受到正選擇的基因有一定的功能偏好性, 人類基因組中受到正選擇的基因主要是與免疫、生殖、神經(jīng)功能以及一些與特殊環(huán)境相關(guān)的基因(Miller et al, 2004; Vallender & Lahn, 2004b)。這些基因中, 特別是免疫和生殖相關(guān)的基因不僅在人類，而且在黑猩猩都受到選擇作用 (Arbiza et al, 2006), 而與腦功能/神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因的適應(yīng)性進(jìn)化從一開始就與人類出現(xiàn)特有的特征相聯(lián)系。有些基因在靈長類進(jìn)化過程中受到正選擇作用, 并且在現(xiàn)代人群中也仍然還存在選擇信號, 如影響腦容量大小的兩個基因MCPH1(microcephalin)和ASPM(abnormal spindle-like microcephaly-associated),這2個基因的編碼區(qū)發(fā)生某些突變, 都會導(dǎo)致原發(fā)性小腦癥(primary microcephaly, MCPH)——腦容量是正常人的1/3, 但腦部溝回等結(jié)構(gòu)卻基本正常(Bond et al, 2002; Jackson et al, 2002; Roberts et al, 2002)。ASPM在靈長類的進(jìn)化和人類起源過程中受到顯著的正選擇作用,MCPH1的進(jìn)化模式也是類似的(Evans et al, 2004a, b; Evans et al, 2005; Kouprina et al, 2004; Wang & Su, 2004; Zhang, 2003), 這2個基因可能在人類起源過程中對腦容量的增大發(fā)揮一定的作用。最近研究發(fā)現(xiàn)這兩個基因在現(xiàn)代人群中仍然受到正選擇作用, 說明現(xiàn)代人的腦還處于繼續(xù)進(jìn)化的過程中 (Evans et al, 2005; Mekel-Bobrov et al, 2005)。在人類起源過程中受到達(dá)爾文正選擇的基因, 還可能是由于編碼區(qū)的少數(shù)幾個氨基酸的改變, 導(dǎo)致了蛋白質(zhì)功能的改變, 進(jìn)而引起表型的巨大變異。一個典型的例子就是對與人類語言功能相關(guān)的基因FOXP2的序列比較研究(Enard et al, 2002b; Lai et al, 2001)。

Dorus et al (2004)通過比較靈長類(人類和獼猴)和嚙齒類(大鼠和小鼠)的214個神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)基因的錯義突變和同義突變比率(Ka/Ks)發(fā)現(xiàn), 神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)基因特別是腦發(fā)育相關(guān)基因在人類起源過程中有加速進(jìn)化的趨勢, 表明這一類基因可能受到正選擇。進(jìn)一步比較人和獼猴 (以松鼠猴作外群)、人和黑猩猩 (以獼猴作外群)的序列后發(fā)現(xiàn), 神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)基因在人這一支系Ka/Ks較大；但是研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)人類和黑猩猩進(jìn)行比較, 腦中表達(dá)量極高的那些基因在人類這一支很少或不受到正選擇作用(Nielsen et al, 2005); 腦部表達(dá)的2 633個基因, 也僅有47個基因在人類進(jìn)化中受到正選擇, 而黑猩猩沒有 (Yu et al, 2006)。這些結(jié)果顯示, 在進(jìn)化過程中那些在腦的某些部位特異表達(dá)或是表達(dá)量較低的基因, 或是那些表達(dá)量發(fā)生改變的基因, 可能與人類腦發(fā)育和認(rèn)知能力密切相關(guān)。

2.6 基因表達(dá)調(diào)控

由于基因組DNA序列上, 特別是蛋白質(zhì)水平上的高度相似難以解釋人類和黑猩猩之間認(rèn)知能力上的巨大差異, 因此，人們試圖從基因表達(dá)水平上來探討這個問題(Carroll, 2005; King & Wilson, 1975)。有一種觀點認(rèn)為人和其他動物認(rèn)知能力上的巨大差異是由于基因表達(dá)水平的差異引起的(Enard et al, 2002a; King & Wilson, 1975; Marvanova et al, 2003; Normile, 2001)。

近年來, 研究者采用基因芯片技術(shù)(microarray)研究基因的表達(dá)差異。利用該技術(shù)比較人類和非人靈長類的基因表達(dá)譜, 揭示在人類和非人靈長類之間差異表達(dá)的基因和基因家族, 以及相關(guān)代謝途徑中的基因群, 已經(jīng)成為了近年來研究的一個熱點(Cáceres et al, 2003; Enard et al, 2002a; Gilad et al, 2006; Karaman et al, 2003; Khaitovich et al, 2005; Marvanova et al, 2003)。這些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 人類和黑猩猩的基因表達(dá)譜存在物種特異性和組織特異性的特點, 而且這些差異并不是因為環(huán)境因素的差異隨機(jī)產(chǎn)生的, 而是有一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)的。利用芯片技術(shù)還檢測到在衰老過程中人類和黑猩猩腦組織許多基因表達(dá)發(fā)生變化, 但是兩者變化的模式明顯不同。這提示在不同物種的整個基因組中, 可能存在著一些包括與衰老相關(guān)的基因表達(dá)量快速進(jìn)化的改變 (Fraser et al, 2005)。比較人類和黑猩猩各組織基因表達(dá)情況, 發(fā)現(xiàn)兩者存在表達(dá)差異基因數(shù)最多的組織是睪丸 (Khaitovich et al, 2005)。相反,存在差異基因數(shù)最少的是腦組織, 這可能與在高級靈長類中腦功能相關(guān)基因的表達(dá)受到功能限制有關(guān) (Enard et al, 2002a; Khaitovich et al, 2005)；但是,如果在人類和黑猩猩腦組織中表達(dá)存在差異的基因, 往往在人類腦組織中的表達(dá)量要高些(Cáceres et al, 2003; Enard et al, 2002a), 并且這些在人腦中上調(diào)的基因往往是人腦組織特異表達(dá)的基因(Gilad et al, 2006)。然而，黑猩猩腦中有些與智力相關(guān)如快速識別眼?手信號等的基因表達(dá)增強(qiáng)(Inoue & Matsuzawa, 2007)。通過比較還發(fā)現(xiàn)了一些規(guī)律, 比如性染色體、重復(fù)片段和染色體重排的區(qū)域在兩個物種之間表達(dá)差異較大(Marquès-Bonet et al, 2004)。

造成基因表達(dá)存在差異的原因可能是基因的調(diào)控區(qū)序列差異、調(diào)控起始受到不同的控制、RNA加工和翻譯、染色體結(jié)構(gòu)的不同修飾、選擇性剪切以及microRNA 的調(diào)控等?；騿幼有蛄械淖兓谀撤N程度上影響人類個體的基因轉(zhuǎn)錄水平(Bray et al, 2003; Hoogendoorn et al, 2003; Trinklein et al, 2003), 可能是啟動子序列變化導(dǎo)致順式(cis-)和反式(trans-)調(diào)控因子的結(jié)合能力改變(Pilpel et al, 2001)。個體間基因表達(dá)差異受到多個cis-和trans-調(diào)控因子的影響, 物種間基因表達(dá)差異也可能受到多種遺傳因素的作用。人們在研究高等靈長類基因表達(dá)差異時, 發(fā)現(xiàn)在人類這一支系中轉(zhuǎn)錄因子比人類其它蛋白的進(jìn)化速度要快。轉(zhuǎn)錄因子的加速進(jìn)化暗示, 為什么發(fā)生在關(guān)鍵位置上的如此少的遺傳學(xué)改變, 能通過改變轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合能力而多效地影響許多不同基因的表達(dá)模式。因此, 我們可以推測引起人類和黑猩猩之間基因表達(dá)差異的最主要因素是人類轉(zhuǎn)錄因子的快速進(jìn)化。為了更充分地了解靈長類基因轉(zhuǎn)錄體的進(jìn)化, 還需要對更多的個體和組織進(jìn)行研究?，F(xiàn)在使用的芯片雜交技術(shù)往往因為靈長類之間序列差異受到影響, 進(jìn)而影響了結(jié)果的運算處理, 如果能對各個靈長類設(shè)計其特異的芯片的話, 將大大改變現(xiàn)狀。

探究基因表達(dá)差異的原因, 人們在比較人類和黑猩猩DNA甲基化情況時, 還發(fā)現(xiàn)人類腦組織中甲基化程度遠(yuǎn)大于黑猩猩腦組織, 其他人體組織，如肝臟和淋巴細(xì)胞也出現(xiàn)高水平的甲基化, 但并不如腦組織中的變化大 (Enard et al, 2004)。目前還沒有證據(jù)證明甲基化可能引起以往人們研究中觀察到的基因表達(dá)差異 (Enard & P??bo, 2004)。

最近, 許多研究發(fā)現(xiàn)物種間基因表達(dá)差異還受到microRNA的調(diào)控。microRNA可以通過與mRNA的3′UTR的結(jié)合降解該分子, 是一種對基因表達(dá)具有重要調(diào)控作用的非編碼RNA, 對功能基因3′UTR的進(jìn)化有明顯的影響 (Stark et al, 2005)。在人類和其他靈長類大腦miRNAs對比中, 還發(fā)現(xiàn)許多靈長類進(jìn)化產(chǎn)生的新miRNAs不是保守的, 這說明這些miRNA起源比較晚, 受到強(qiáng)烈的正選擇, 存在快速的進(jìn)化 (Zhang et al, 2007)，而且一些miRNAs是物種特異性的, 但其通過復(fù)制在物種中出現(xiàn)了擴(kuò)增, 這些數(shù)據(jù)說明miRNAs的進(jìn)化還在進(jìn)行, 并且除了一些古老的高保守性的miRNAs, 也出現(xiàn)了一些新miRNAs。

通過對人類和非人靈長類基因組的比較, 除了發(fā)現(xiàn)人類特異的突變、人類特有(無)的基因、受正選擇的基因以及表達(dá)差異的基因外, 還觀察到一些人類特異的重復(fù)和假基因化事件(Fortna et al, 2004; Wang et al, 2006), 這些差異都有可能在人類起源過程中發(fā)揮作用, 通過對其研究有助于進(jìn)一步揭示人類起源過程的遺傳本質(zhì)。

3 小結(jié)和展望

目前, 除了黑猩猩、獼猴和紅毛猩猩全基因組測序基本完成外, 其他靈長類基因組測序還在進(jìn)行中。隨著這些基因組測序工作的完成, 將給靈長類比較基因組學(xué)帶來更豐富的數(shù)據(jù)資源, 對人們了解靈長類的進(jìn)化, 以及更好地認(rèn)識人類本身帶來廣闊的前景。在此基礎(chǔ)上，建立合適的靈長類動物模型,研究基因組中插缺、基因失活和基因轉(zhuǎn)座等現(xiàn)象;通過有效整合各個基因組基因表達(dá)、DNA序列變化和功能變化的數(shù)據(jù), 有助于充分認(rèn)識有關(guān)靈長類特別是人類表型改變的遺傳學(xué)機(jī)制等一系列問題。各靈長類物種基因組測序的完成將是比較基因組學(xué)的重大機(jī)遇, 不僅對基因組學(xué), 而且對神經(jīng)科學(xué)、行為科學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等都有重大的影響。在此基礎(chǔ)上, 人類與非人靈長類基因組比較工作將全面推進(jìn), 解釋人類進(jìn)化的許多疑問, 為揭示人類起源之謎翻開新的篇章。

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Research proceedings on primate comparative genomics

LIAO Cheng-Hong1, SU Bing2,*

(1. College of Agriculture, Hainan University, Haikou 570288, China; 2. State Key Laboratory of Genetic Resources and Evolution, Kunming Institute of Zoology, the Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China)

With the accomplishment of genome sequencing of human, chimpanzee and other primates, there has been a great amount of primate genome information accumulated. Primate comparative genomics has become a new research field at current genome era. In this article, we reviewed recent progress in phylogeny, genome structure and gene expression of human and nonhuman primates, and we elaborated the major biological differences among human, chimpanzee and other non-human primate species, which is informative in revealing the mechanism of human evolution.

Primate; Comparative genomics; Evolution

Q349; Q959.848

A

0254-5853-(2012)01-0108-11

10.3724/SP.J.1141.2012.01108

2012-01-11；接受日期：2012-02-04

國家自然科學(xué)基金重點項目(31130051);海南省高等學(xué)?？茖W(xué)研究項目(Hjkj2011-11);海南省自然科學(xué)基金(310036)

?通信作者(Corresponding author)，Tel/Fax:0871-5120212, E-mail: sub@mail.kiz.ac.cn

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