靈長類動物中TRIMCyp融合基因模式及對逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的限制作用

曹 光, 劉豐亮, 張高紅, 鄭永唐,*

(1.中國科學(xué)院和云南省動物模型與人類疾病機(jī)理重點實驗室, 中國科學(xué)院昆明動物研究所, 云南 昆明 650223; 2. 中國科學(xué)院研究生院, 北京 100049)

靈長類動物中TRIMCyp融合基因模式及對逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的限制作用

曹 光1,2, 劉豐亮1, 張高紅1, 鄭永唐1,*

(1.中國科學(xué)院和云南省動物模型與人類疾病機(jī)理重點實驗室,中國科學(xué)院昆明動物研究所,云南 昆明650223; 2.中國科學(xué)院研究生院,北京100049)

TRIM5-CypA融合基因(TRIMCyp)是一種獨(dú)特的TRIM5基因形式。迄今已發(fā)現(xiàn)新大陸猴中包括鷹猴在內(nèi)的夜猴屬所有代表種，以及在北平頂猴、巽他平頂猴、食蟹猴、印度恒河猴和熊猴等舊大陸猴中均存在這種基因融合現(xiàn)象, 但在新大陸猴與舊大陸猴中的TRIMCyp融合基因的基因融合模式和表達(dá)剪接方式不同。新大陸猴TRIMCyp融合基因是由CypA假基因的cDNA序列通過LINE-1逆轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)座方式插入至TRIM5α基因的第7和第8外顯子之間的內(nèi)含子中形成, 而舊大陸猴TRIMCyp融合基因則是由CypA假基因的cDNA序列以相似的逆轉(zhuǎn)座方式插入至TRIM5基因的3'非翻譯區(qū)(untranslated regions, UTR)形成。TRIMCyp融合基因在不同靈長類動物中的存在比例、基因型、TRIMCyp融合蛋白的表達(dá)以及對逆轉(zhuǎn)錄病毒的限制活性均有所差異。鷹猴和平頂猴的TRIMCyp融合基因研究較多, 鷹猴TRIMCyp融合蛋白可能以與TRIM5α相似機(jī)制限制HIV-1的感染, 而平頂猴TRIMCyp融合蛋白則喪失了限制HIV-1的作用。這兩個功能截然不同的融合基因為TRIM5α作用機(jī)制研究提供了難得的實驗材料, 也為建立HIV-1感染的新型靈長類動物艾滋病模型奠定了科學(xué)依據(jù)。該文綜述了TRIMCyp融合基因在靈長類動物中的分布、存在形式及其限制逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的作用機(jī)制等方面的研究情況。

TRIM5; TRIMCyp; 限制因子; HIV; 艾滋病; 動物模型

人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)是人獲得性免疫缺陷綜合癥(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS), 俗稱艾滋病的主要病原體。HIV主要分為2大類：HIV-1和HIV-2。HIV-1是最早被人們發(fā)現(xiàn)的HIV病毒, 它相比HIV-2具有更大的毒性和感染力(Gilbert et al, 2003),是導(dǎo)致艾滋病在全球蔓延的主要感染病毒。與HIV-1相比, HIV-2的感染力較弱, 很少會有人在一次暴露后感染HIV-2, 并且由于HIV-2的低傳播能力, 使它的傳播范圍受到了很大局限, 目前的研究發(fā)現(xiàn)HIV-2 主要在西非部分地區(qū)流行(Reeves & Doms, 2002)。由于HIV-1的強(qiáng)致病性和全球流行趨勢日益嚴(yán)峻, 多年以來, 科學(xué)家們一直致力于HIV-1的相關(guān)基礎(chǔ)研究工作, 希望通過不斷加深對HIV-1的了解, 來為艾滋病的預(yù)防和治療尋找有效的方法和途徑。目前研究認(rèn)為, HIV-1是由猴免疫缺陷病毒(simian immunodefiency virus, SIV)跨種傳播進(jìn)化而來的。盡管HIV-1可以感染人和黑猩猩, 但在大多數(shù)舊大陸猴中都不能正常復(fù)制。這種跨種傳播屏障存在于大多數(shù)的靈長類動物中, 也正因為如此, 使得種類繁多的SIV只能在其相應(yīng)的宿主范圍內(nèi)才能正常復(fù)制(Sastri & Campbell, 2011)。這種針對逆轉(zhuǎn)錄病毒的免疫反應(yīng)是由宿主細(xì)胞組成型表達(dá)的限制因子抑制了逆轉(zhuǎn)錄病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制所導(dǎo)致 (Bieniasz, 2004; Goff, 2004)。

宿主細(xì)胞表達(dá)限制逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的限制因子的最早證據(jù)來源于20世紀(jì)60年代末。當(dāng)時, 研究人員在小鼠中發(fā)現(xiàn), 弗里德氏病毒易感基因1(friend virus susceptibility gene 1, Fv1) 決定了小鼠對2種不同鼠白血病病毒 (murine leukemia virus, MLV)易感性的差異(Lilly, 1967; Steeves & Lilly, 1977)。隨著對細(xì)胞內(nèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒免疫的不斷了解與深入研究, 發(fā)現(xiàn)其他蛋白也參與了這種抗病毒反應(yīng)(Sastri & Campbell, 2011)。2004年, 通過遺傳篩選方法, 在恒河猴(Macaca mulatta)中發(fā)現(xiàn)了能夠抑制HIV-1感染的TRIM5α蛋白(rhTRIM5α) (Stremlau et al, 2004)。

TRIM5α以一種物種依賴的方式限制包括HIV-1在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染 (Tang et al, 2009)。TRIM5α及其他TRIM5分子(TRIM5β、γ、δ、ε)同屬于三重模體蛋白(tripartite motif protein, TRIM)家族。TRIM5α除具有TRIM家族蛋白的共性結(jié)構(gòu), 即包括RING、B-box(es)和Coiled-coil 三個結(jié)構(gòu)域外,在C末端還有1個B30.2/SPRY (SPla and RYanodine)結(jié)構(gòu)域, 該結(jié)構(gòu)域可以與病毒衣殼蛋白結(jié)合并介導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄病毒的特異性識別(Stremlau et al, 2004; Diaz-Griffero et al, 2009)。TRIM5同源物不僅廣泛存在于包括人類、猿、舊大陸猴(Old World monkey)及新大陸猴(New World monkey)等的多種靈長類譜系中(Sawyer et al, 2005; Song et al, 2005), 而且在其他哺乳動物, 如牛(Si et al, 2006; Ylinen et al, 2006)和兔(Schaller et al, 2007)等中也存在。由于TRIM5α分子的存在和作用, 除平頂猴外的其他舊大陸猴都不能感染HIV-1。

在新大陸猴中, 只有鷹猴(owl monkey,Aotus trivirgatus)表現(xiàn)出對HIV-1病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制抑制效應(yīng)(Hofmann et al, 1999)。Sayah et al(2004)和Nisole et al (2004)通過克隆鷹猴的TRIM5α基因, 發(fā)現(xiàn)在鷹猴TRIM5α基因的第7和第8外顯子之間的內(nèi)含子中插入了1個cyclophilin A假基因, 形成了1個嵌合基因TRIMCyp(owl monkeyTRIM5-CypA, omTRIMCyp)。omTRIMCyp抑制 HIV-1病毒進(jìn)入鷹猴細(xì)胞內(nèi)后的復(fù)制。隨后, 本實驗室及國際上多個實驗室分別在北平頂猴(M. leonina,Northern pig-tailed macaque)、熊猴(M. assamensis,Assam macaque)、巽他平頂猴(M. nemestrina,Sunda pig-tailed macaque)、食蟹猴(M. fascicularis,Crab-eating macaque)及印度恒河猴(M. mulatta,Indian rhesus macaque)等舊大陸猴中也發(fā)現(xiàn)存在這種TRIMCyp融合基因 (Brennan et al, 2008; Cao et al, 2011; Kuang et al, 2009; Liao et al, 2007; Newman et al, 2008; Virgen et al, 2008; Wilson et al, 2008)。不同靈長類動物來源的TRIMCyp融合蛋白對不同逆轉(zhuǎn)錄病毒表現(xiàn)出不同的限制活性。由于TRIMCyp融合基因在天然宿主因子限制HIV-1復(fù)制機(jī)制研究以及建立新型艾滋病靈長類動物模型方面可能發(fā)揮著重要作用，將會越來越多地受到人們的關(guān)注。鑒于此，本文綜述和介紹近幾年來TRIMCyp融合基因在靈長類動物中的分布、存在形式及其限制逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的作用機(jī)制等方面的研究進(jìn)展，以期理清思路，提出今后的科學(xué)研究問題。

1 TRIMCyp融合基因在靈長類動物中的分布情況

1.1 新大陸猴與舊大陸猴的區(qū)分

靈長目包括原猴亞目和猿猴亞目, 按區(qū)域分布及鼻孔構(gòu)造, 猿猴亞目又分為闊鼻猴小目, 又稱新大陸猴; 狹鼻猴小目, 又稱舊大陸猴。新大陸猴原產(chǎn)于中南美洲, 包括狨科(Callitrichidae)、卷尾猴科(Cebidae)、青猴科(Aotidae)、僧面猴科(Pitheciidae)和蜘蛛猴科(Atelidae)共5個科。舊大陸猴原產(chǎn)于非洲和亞洲, 棲息于熱帶雨林、草原、灌木林及山地之中?；涗浥f大陸猴也曾在歐洲存在。舊大陸猴包括非人靈長類中的大部分相似種屬, 如狒狒屬(Papio)和獼猴屬(Macaca)。

1.2 靈長類動物中TRIMCyp融合基因的分布情況

繼首次報道在鷹猴中發(fā)現(xiàn)存在TRIMCyp融合基因后(Nisole et al, 2004; Sayah et al, 2004),研究人員對新大陸猴的全部代表種屬進(jìn)行了TRIMCyp融合基因的檢測, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 包括鷹猴在內(nèi)的夜猴屬(Aotus)的4個代表種均存在TRIMCyp融合基因, 而新大陸猴其它15個屬中均沒有發(fā)現(xiàn)存在TRIMCyp基因融合現(xiàn)象(Ribeiro et al, 2005)。提示類似鷹猴的TRIMCyp融合基因可能只在新大陸猴的夜猴屬中存在。

在舊大陸猴中, 平頂猴(Pig-tailed macaque)是唯一報道可能感染HIV-1的靈長類動物。現(xiàn)行靈長類動物分類學(xué), 將原來的平頂猴群(M. nemestrinagroup)分為獼猴屬的3個種：巽他平頂猴(M. nemestrina，Sunda pig-tailed macaque), 北平頂猴(M. leonina，Northern pig-tailed macaque)和明打威猴(M. pagensis，Mentawai macaques)(Gippoliti, 2001; Groves, 2001; Li & Zhang, 2005; Rosenblum et al, 1997)。北平頂猴分布于我國云南南部和西藏東南部以及緬甸、泰國和印度北部地區(qū)。本實驗室在國際上首次發(fā)現(xiàn)北平頂猴存在著與鷹猴相似的TRIMCyp融合基因現(xiàn)象, 并將該融合基因命名為npmTRIMCyp(Northern pig-tailed macaqueTRIMCyp)。但npmTRIMCyp基因的融合模式和表達(dá)剪接方式與鷹猴不同(Liao et al, 2007)。隨后, 國際上的多個實驗室證實了我們的實驗結(jié)果, 并相繼在同屬于舊大陸猴的巽他平頂猴、食蟹猴及印度恒河猴中也發(fā)現(xiàn)存在TRIMCyp融合基因, 但在中國恒河猴(M. mulatta,Chinese rhesus macaque)和來源于非洲的烏白眉猴(Cercocebus atys, Sooty mangabeys)中卻沒有發(fā)現(xiàn)其存在(Brennan et al, 2008; Cao et al, 2011; Newman et al, 2008; Virgen et al, 2008; Wilson et al, 2008)。此后, 有研究人員對狒狒屬(genusPapio)的2個種：草原狒狒(Papio cynocephalus anubis)和阿拉伯狒狒(Papio hamadrya)、原產(chǎn)于亞洲的2種獼猴:黑冠獼猴(M. nigra)和藏酋猴(M. thibetana)以及唯一一種在亞洲以外發(fā)現(xiàn)的獼猴: 地中海獼猴(M. sylvanus)也進(jìn)行了TRIMCyp融合基因檢測, 結(jié)果也沒有發(fā)現(xiàn)有類似于北平頂猴的TRIMCyp融合基因存在(Dietrich et al, 2010)。最近, 本實驗室在對藏酋猴(M. thibetana)、熊猴、紅面猴(M. arctoides)及中國恒河猴(M. mulatta,Chinese rhesus macaque )進(jìn)行TRIMCyp融合基因檢測時發(fā)現(xiàn), 來自越南西貢和中國云南的熊猴也存在類似于北平頂猴npmTRIMCyp的TRIMCyp融合基因 (Cao et al, 2011)。由于發(fā)現(xiàn)存在TRIMCyp融合基因的北平頂猴、巽他平頂猴、食蟹猴、印度恒河猴及熊猴同屬于舊大陸猴的獼猴屬, 因此, 可能類似北平頂猴的TRIMCyp融合基因只在舊大陸猴獼猴屬的一些種中存在。

2 TRIMCyp融合基因在靈長類動物中的存在形式

2.1 TRIMCyp融合基因的形成方式

親環(huán)蛋白(cyclophilin A, CypA)是1個肽基-脯氨酸順反異構(gòu)酶(peptidyl-prolylcis-transisomerase, PPIase), 它能催化靶蛋白中X(任意氨基酸)-脯氨酸肽鍵的順反異構(gòu)。CypA能通過與靶細(xì)胞中HIV-1 Gag蛋白結(jié)合, 摻入到新生HIV-1病毒顆粒中, 促進(jìn)HIV-1復(fù)制(Franke et al, 1994; Thali et al, 1994)。對HIV-1復(fù)制來說, 靶細(xì)胞中的CypA比病毒顆粒產(chǎn)生細(xì)胞中的CypA更為重要(Hatziioannou et al, 2005)。CypA能催化HIV-1病毒衣殼蛋白G89-P90肽鍵的順反異構(gòu), 這可能導(dǎo)致HIV-1感染性的改變(Towers, 2007)。

鷹猴TRIMCyp融合基因是由1個LINE-1(long interspersed nuclear element 1)逆轉(zhuǎn)座子(retrotransposon)催化1個CypA假基因的cDNA序列插入到TRIM5α基因第7和第8外顯子之間的內(nèi)含子中形成的(圖1)。這也是第1個在脊椎動物中被發(fā)現(xiàn)的通過外顯子穿梭機(jī)制產(chǎn)生嵌合基因的例子。北平頂猴、巽他平頂猴、食蟹猴、印度恒河猴和熊猴TRIMCyp融合基因則均由CypA假基因通過LINE-1介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)座方式插入到TRIM5基因的3'-UTR (untranslated region) 區(qū)域形成。它們均能經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)生由TRIM5α第2～6外顯子和完整CypA結(jié)構(gòu)域組成的TRIMCyp融合蛋白(圖1) (Cao et al, 2011; Brennan et al, 2008; Kuang et al, 2009; Liao et al, 2007; Newman et al, 2008; Virgen et al, 2008; Wilson et al, 2008)。

圖1 TRIMCyp融合基因的形成方式及其轉(zhuǎn)錄剪接模式（修改自Ylinen et al, 2010)Fig. 1 The fusion and splicing modes of TRIMCyp gene (Modified from Ylinen et al, 2010)

2.2 TRIMCyp融合基因的基因型

在新大陸猴的夜猴屬中,TRIMCyp融合基因均以TRIMCyp純合子基因型存在, 不存在TRIM5/ TRIMCyp雜合子基因型(Nisole et al, 2004; Ribeiro et al, 2005; Sayah et al, 2004)。在舊大陸猴中, 北平頂猴和巽他平頂猴的TRIMCyp融合基因也為TRIMCyp純合子基因型(Kuang et al, 2009; Liao et al, 2007; Newman et al, 2008)。在食蟹猴和印度恒河猴中,TRIMCyp融合基因以一定比例存在, 并且既存在TRIMCyp純合子基因型, 也存在TRIM5/TRIMCyp雜合子基因型。在熊猴中,TRIMCyp融合基因以一定比例存在, 并且均為TRIM5/TRIMCyp雜合子基因型(Brennan et al, 2008; Cao et al, 2011; Dietrich et al, 2010; Newman et al, 2008; Wilson et al, 2008)。TRIMCyp融合基因在不同靈長類動物中的存在情況及其基因型的多樣性提示其可能在與逆轉(zhuǎn)錄病毒的共同進(jìn)化過程中, 受到來自不同靈長類動物種群生存的地理環(huán)境因素及古代逆轉(zhuǎn)錄病毒選擇壓力的影響, 從而產(chǎn)生了其在靈長類動物總?cè)后w中的過渡性存在方式及其基因型在單個種群中的過渡性存在形式, 暗示TRIMCyp融合基因的產(chǎn)生可能是由于特定環(huán)境因素及特定逆轉(zhuǎn)錄病毒選擇壓力對不同靈長類動物種群選擇的結(jié)果。但由于相關(guān)研究極少, 證據(jù)缺乏，還有待于進(jìn)一步的深入研究。

2.3 TRIM5內(nèi)含子6的3'-剪接位點G-to-T突變與舊大陸猴TRIMCyp融合基因的轉(zhuǎn)錄剪接和形成相關(guān)

本實驗室及國際上多個實驗室先后發(fā)現(xiàn)在北平頂猴、印度恒河猴和巽他平頂猴的TRIM5內(nèi)含子6的3'-剪接位點存在G-to-T的單核苷酸突變現(xiàn)象, 并且認(rèn)為該突變可能與其轉(zhuǎn)錄剪接體中缺失外顯子7有關(guān)(Brennan et al, 2007; Kuang et al, 2009; Wilson et al, 2008)。Newman et al (2008) 在對印度恒河猴及巽他平頂猴TRIM5基因座進(jìn)行測序時也發(fā)現(xiàn)其內(nèi)含子6的3'-剪接位點存在G-to-T突變, 并認(rèn)為該突變可能會干擾mRNA的剪接過程。同時,還發(fā)現(xiàn)在該突變位點上游16個核苷酸處偶聯(lián)了另1個能夠產(chǎn)生NsiI限制性核酸內(nèi)切酶識別位點的單核苷酸突變, 這2個突變在染色體遺傳上是緊密連鎖的。由于該3'-剪接位點的突變可以阻止或降低TRIM5轉(zhuǎn)錄形成α異構(gòu)體即TRIM5α, 從而致使其可能與CypA插入TRIM53'-UTR 相關(guān)。在對北平頂猴、巽他平頂猴、印度恒河猴、食蟹猴和熊猴的TRIM5內(nèi)含子6的3'-剪接位點G-to-T突變進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn), 3'-剪接位點的G-to-T突變存在與否及其存在形式與TRIM53'-UTR是否存在CypA插入現(xiàn)象及其形成的TRIMCyp融合基因的基因型密切相關(guān), 即(G/G)對應(yīng)TRIM5α純合子, (G/T)對應(yīng)形成TRIM5/TRIMCyp雜合子, (T/T)對應(yīng)形成TRIMCyp純合子(圖2)(Cao et al, 2011; Dietrich et al, 2010; Kuang et al, 2009; Newman et al, 2008)。

3 TRIMCyp融合基因限制逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的作用機(jī)制

3.1 TRIMCyp融合基因限制逆轉(zhuǎn)錄病毒活性的種屬特異性

不同靈長類動物來源的TRIMCyp融合蛋白對不同逆轉(zhuǎn)錄病毒表現(xiàn)不同的限制活性 (表1)。如鷹猴TRIMCyp融合蛋白可限制HIV-1、HIV-2、SIVagm和貓免疫缺陷病毒(Feline immunodeficiency virus, FIV)的感染, 但不能限制SIVmac和馬傳染性貧血病毒(equine infectious anemia virus, EIAV)的感染(Diaz-Griffero et al, 2006; Lin & Emerman, 2006; Nisole et al, 2004; Sayah et al, 2004; Zhang et al, 2006)。北平頂猴npmTRIMCyp融合蛋白可限制HIV-2的感染, 但不能限制HIV-1和SIVmac的感染(Kuang et al, 2009; Liao et al, 2007)。

圖2 TRIM5 內(nèi)含子6 的3'-剪接位點突變分析(修改自Newman et al, 2008)Fig.2 Analysis of the 3'-splicing site in intron 6 at the TRIM5 locus (Modified from Newman et al, 2008)

表1 靈長類動物TRIMCyp融合蛋白限制逆轉(zhuǎn)錄病毒的種屬特異性Tab. 1 Species-specific restriction of different TRIMCyp fusion proteins to retroviruses

3.2 影響TRIMCyp限制逆轉(zhuǎn)錄病毒活性的因素

目前認(rèn)為TRIMCyp融合蛋白限制逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染是通過其CypA結(jié)構(gòu)域與病毒衣殼蛋白的相互作用而發(fā)揮限制作用(Chatterji et al, 2005; Nisole et al, 2004; Sayah et al, 2004; Towers et al, 2003; Wilson et al, 2008)。研究表明, TRIMCyp融合蛋白必須與其所限制的逆轉(zhuǎn)錄病毒的特定組分結(jié)合才能抑制其感染(Diaz-Griffero et al, 2006)。環(huán)孢霉素A (cyclosporine A, CsA)可阻斷CypA-CA間相互作用(Luban et al, 1993)并抑制TRIMCyp融合蛋白的限制作用(Chatterji et al, 2005; Nisole et al, 2004; Sayah et al, 2004; Towers et al, 2003; Wilson et al, 2008)。

TRIMCyp融合蛋白CypA結(jié)構(gòu)域中的第66位和69位氨基酸在其限制不同逆轉(zhuǎn)錄病毒活性方面具有重要作用。鷹猴TRIMCyp 融合蛋白中這2個位點未發(fā)生突變(DR), 它可以限制HIV-1、HIV-2、 FIV和SIVAGMTan的感染, 而巽他平頂猴TRIMCyp融合蛋白在這2個位點存在雙突變現(xiàn)象(NH), 它可以限制HIV-2、FIV和SIVAGMTan的感染, 但不能限制HIV-1的感染(Virgen et al, 2008)。有研究人員在恒河猴中對這2個位點進(jìn)行突變分析后發(fā)現(xiàn), 未突變(DR)的TRIMCyp蛋白和第69位單氨基酸突變R69H (DH)的TRIMCyp蛋白可以限制HIV-1, 雙突變(NH)的TRIMCyp蛋白和第66位單氨基酸突變D66N(NR)的TRIMCyp蛋白不能限制HIV-1, 但可以限制HIV-2, 并且雙突變(NH)的TRIMCyp蛋白限制HIV-2的能力比未突變(DR)的TRIMCyp蛋白顯著增強(qiáng)(Price et al, 2009)。我們在北平頂猴中也發(fā)現(xiàn)其npmTRIMCyp的CypA結(jié)構(gòu)域中存在第66位和69位氨基酸的雙突變(NH)現(xiàn)象, 這可能是該蛋白不能夠限制HIV-1的原因之一(Kuang et al, 2009)。

另有研究表明, 食蟹猴TRIMCyp 融合蛋白不能限制HIV-1和SIVmac239的感染(Brennan et al, 2008)。但是, Ylinen et al (2010)在印度尼西亞食蟹猴(Indonesian Cynomolgus macaque)中發(fā)現(xiàn), 其TRIMCyp 融合蛋白可以限制HIV-1、SIVtan和FIV的感染, 但不能限制HIV-2的感染, 在對產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因進(jìn)行分析與研究后發(fā)現(xiàn), CypA結(jié)構(gòu)域中第54位氨基酸的單點突變(H54R)決定了食蟹猴TRIMCyp 融合蛋白限制HIV-1和FIV的能力; 而另一個重要的單氨基酸突變E143K, 使得能夠限制HIV-1和HIV-2的食蟹猴TRIMCyp蛋白喪失了限制HIV-2的能力而只能限制HIV-1, 并且使其抑制SIVAGMtan的能力大大降低(Ylinen et al, 2010)。

最近, Dietrich et al (2011）對來源于印度尼西亞、印度支那(中南半島)、菲律賓及毛里求斯的食蟹猴(分別為18、14、44和4只)中TRIMCyp融合基因的存在情況進(jìn)行了檢測, 發(fā)現(xiàn)除來源于毛里求斯的食蟹猴不存在TRIMCyp融合基因外, 其他3種不同地區(qū)來源的食蟹猴均存在TRIMCyp融合基因;通過對5只印度尼西亞食蟹猴TRIMCyp融合基因等位基因限制逆轉(zhuǎn)錄病毒活性的研究, 發(fā)現(xiàn)TRIMCyp融合蛋白CypA結(jié)構(gòu)域中的第66位和143位氨基酸與印度尼西亞食蟹猴TRIMCyp融合蛋白的限制逆轉(zhuǎn)錄病毒活性密切相關(guān), 證實了Ylinen et al的研究結(jié)果, 并且他們還發(fā)現(xiàn)TRIMCyp融合蛋白的Coiled-coil結(jié)構(gòu)域中堿基突變H178Y, 會影響TRIMCyp融合蛋白的表達(dá)和穩(wěn)定性, 但并不會影響TRIMCyp融合蛋白的逆轉(zhuǎn)錄病毒限制能力(Dietrich et al, 2011)。由于不同靈長類動物來源的TRIMCyp融合蛋白在其CypA結(jié)構(gòu)域中許多位點氨基酸的差異(圖3), 從而導(dǎo)致其TRIMCyp融合蛋白與不同逆轉(zhuǎn)錄病毒的衣殼蛋白Gag的識別和結(jié)合能力出現(xiàn)差異, 繼而導(dǎo)致了抑制活性上的差異。

圖3 靈長類動物TRIMCyp融合蛋白CypA結(jié)構(gòu)域氨基酸位點差異與限制逆轉(zhuǎn)錄病毒活性關(guān)系Fig.3 The amino acids difference related to the restriction of different retroviruses in the CypA domain of species variants of TRIMCyps

3.3 TRIMCyp融合基因限制HIV-1感染和復(fù)制的可能機(jī)制

TRIMCyp與TRIM5α的區(qū)別只是C末端存在差異, 因此認(rèn)為TRIMCyp即可能以與TRIM5α類似的機(jī)制來限制逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制。雖然RING和B-box2結(jié)構(gòu)域影響TRIMCyp的半衰期和抗HIV-1活性, 但它們對TRIMCyp的抗病毒活性并不是絕對必要的(Diaz-Griffero et al, 2007), 這可能是由于CypA本身就具有促進(jìn)脫殼和限制HIV-1作用, 使得TRIMCyp的抗病毒活性不太依賴于由RBCC所募集而來的輔助因子(Luban, 2007)。早期研究表明, TRIMCyp在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)主要以三聚體的形式存在(Diaz-Griffero et al, 2006; Javanbakht et al, 2007)。但近年來也發(fā)現(xiàn), 除三聚體外, TRIMCyp還存在二聚體、六聚體及非常復(fù)雜的高聚體等形式,并且六聚體似乎是TRIMCyp在哺乳動物細(xì)胞中的主要多聚體存在形式。六聚體TRIMCyp蛋白結(jié)構(gòu)有利于識別成熟逆轉(zhuǎn)錄病毒衣殼的組成單元六聚體衣殼粒(capsomer), 但是TRIMCyp的多聚化與特異性病毒衣殼蛋白的識別無關(guān)(Nepveu-Traversy et al, 2009)。

目前認(rèn)為鷹猴TRIMCyp融合蛋白可能以以下機(jī)制限制HIV-1的感染(圖4): 首先, 在HIV-1進(jìn)入細(xì)胞后, TRIMCyp的CypA結(jié)構(gòu)域很快地與HIV-1衣殼蛋白結(jié)合(Diaz-Griffero et al, 2006; Nisole et al, 2004; Perez-Caballero et al, 2005; Sayah et al, 2004; Yap et al, 2006), 加速HIV-1的脫殼或衣殼蛋白的降解, 阻止HIV-1進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄(Diaz-Griffero et al, 2006; Yap et al, 2006)。在這個過程中, Coiled-coil結(jié)構(gòu)域和CypA結(jié)構(gòu)域?qū)RIMCyp與HIV-1衣殼-核衣殼蛋白復(fù)合體(capsid-nucleocapsid complexes, CA-NC complexes)的相互作用至關(guān)重要, 并且含有這2個結(jié)構(gòu)域的三聚體TRIMCyp融合蛋白能夠更有效地與衣殼蛋白結(jié)合(Diaz-Griffero et al, 2006)。其次, 雖然蛋白酶體抑制劑能使HIV-1恢復(fù)逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的產(chǎn)生, 形成有整合能力的整合前復(fù)合物(pre-integration complex, PIC), 但是這種PIC被TRIMCyp以未知的方式阻止入核, 從而限制了病毒進(jìn)一步復(fù)制(Anderson et al, 2006)。另外, 最近有研究發(fā)現(xiàn)TRIM5α蛋白除了能夠通過直接抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制過程來抑制其感染外的另一個功能為作為模式識別受體(pattern-recognition receptors, PRR)引起細(xì)胞天然免疫反應(yīng)(innate immune responses)。Pertel et al發(fā)現(xiàn)TRIM5α蛋白與病毒衣殼蛋白結(jié)合激活了它的泛素(ubiquitin, Ub)連接酶活性, 它與泛素交聯(lián)酶復(fù)合物UBC13-UEV1A等泛素化酶一起催化合成了由泛素分子彼此間通過第63位賴氨酸(lysine 63, K63)殘基連接起來的游離泛素鏈(K63-linked ubiquitin chains),該泛素鏈促使蛋白激酶復(fù)合體中的TAK1磷酸化并被激活, 激活狀態(tài)下的TAK1可以激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF-κB, 進(jìn)而通過上調(diào)相關(guān)免疫分子的表達(dá),引起細(xì)胞的抗病毒天然免疫反應(yīng)。鷹猴TRIMCyp融合蛋白在體外也可以催化游離K63-linked ubiquitin chains的合成, 并且在加入HIV-1衣殼蛋白后, 產(chǎn)生游離泛素鏈的量會大量增加, 產(chǎn)生的該游離泛素鏈也可以促使TAK1發(fā)生磷酸化(Aiken & Joyce, 2011; Pertel et al, 2011)。提示鷹猴TRIMCyp也可能具有作為模式識別受體與逆轉(zhuǎn)錄病毒衣殼蛋白相互作用, 從而引發(fā)細(xì)胞抗病毒天然免疫反應(yīng)的功能。

圖4 鷹猴TRIMCyp融合蛋白限制HIV-1感染和復(fù)制的可能機(jī)制Fig.4 TRIMCyp fusion protein from owl monkey interfering with the HIV-1 infection and replication

4 前景和展望

迄今為止, 人們已經(jīng)在新大陸猴的夜猴屬和舊大陸猴獼猴屬中的北平頂猴、巽他平頂猴、食蟹猴、印度恒河猴和熊猴中發(fā)現(xiàn)存在TRIMCyp基因融合現(xiàn)象。該融合基因在新大陸猴和舊大陸猴中的基因融合模式和表達(dá)剪接方式截然不同。靈長類動物種屬繁多, 資源豐富, 其他靈長類動物是否也存在類似的TRIMCyp基因融合現(xiàn)象? 若存在, 其融合基因的形成方式和表達(dá)剪接方式怎樣? 是否存在新的TRIMCyp基因融合模式?

靈長類動物TRIMCyp融合基因發(fā)現(xiàn)至今, 人們對鷹猴TRIMCyp融合蛋白限制HIV-1復(fù)制的作用機(jī)制有一定了解, 而舊大陸猴TRIMCyp融合蛋白限制HIV-1復(fù)制的作用機(jī)制及靈長類動物TRIMCyp融合蛋白對HIV-1以外的其他逆轉(zhuǎn)錄病毒的限制作用機(jī)制大都還不清楚, 許多問題還沒有解決, 部分研究成果相互矛盾, 有些結(jié)論還停留在推測的水平。比如, 靈長類動物TRIMCyp融合蛋白限制逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的作用機(jī)制是否具有一個普遍相似的規(guī)律？靈長類動物TRIMCyp融合蛋白對不同逆轉(zhuǎn)錄病毒特異性限制的原因是什么？有研究表明, TRIM5α分子是通過先形成二聚體, 然后與逆轉(zhuǎn)錄病毒的衣殼蛋白識別并結(jié)合, 之后在TRIM5α分子的B-box2和L2結(jié)構(gòu)域的介導(dǎo)下發(fā)生多聚化并將單獨(dú)的TRIM5α二聚體組裝起來, 從而形成圍繞在病毒衣殼周圍的六聚體網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)(hexameric lattice), 繼而發(fā)揮其限制功能(Sastri & Campbell, 2011)。那么靈長類動物TRIMCyp融合蛋白是否會以相似的方式來與逆轉(zhuǎn)錄病毒衣殼蛋白結(jié)合并發(fā)揮其抗病毒功能？大部分舊大陸猴TRIMCyp融合蛋白都不能限制HIV-1感染的具體機(jī)制是什么？鷹猴TRIMCyp與病毒衣殼蛋白結(jié)合后, 是否會招募其他TRIM家族蛋白協(xié)助其發(fā)揮抗病毒能力？存在TRIM5/TRIMCyp雜合子基因型的靈長類動物, 其TRIM5α蛋白和TRIMCyp融合蛋白在彼此限制逆轉(zhuǎn)錄病毒作用中所扮演的角色是什么？這些問題都是亟待研究解決的科學(xué)問題。TRIM5-CypA融合基因的發(fā)現(xiàn)和研究不僅將對HIV/AIDS發(fā)病機(jī)制研究、藥物和疫苗研發(fā)、生物治療策略具有重要意義, 而且將為基于TRIMCyp等固有免疫分子建立更為理想的HIV/AIDS感染的靈長類動物模型提供重要的科學(xué)思路和依據(jù)。

Aiken C, Joyce S. 2011. Immunology: TRIM5 does double duty [J]. Nature,472(7343): 305-306.

Anderson JL, Campbell EM, Wu XL, Vandegraaff N, Engelman A, Hope TJ. 2006. Proteasome inhibition reveals that a functional preintegration complex intermediate can be generated during restriction by diverse TRIM5 proteins [J]. J Virol,80(19): 9754-9760.

Bieniasz PD. 2004. Intrinsic immunity: a front-line defense against viral attack [J]. Nat Immunol,5(11): 1109-1115.

Brennan G, Kozyrev Y, Kodama T, Hu SL. 2007. Novel TRIM5 isoforms expressed by Macaca nemestrina [J]. J Virol,81(22): 12210-12217.

Brennan G, Kozyrev Y, Hu SL. 2008. TRIMCyp expression in Old World primates Macaca nemestrina and Macaca fascicularis [J]. Proc Natl Acad Sci USA,105(9): 3569-3574.

Cao G, Nie WH, Liu FL, Kuang YQ, Wang JH, Su WT, Zheng YT. 2011. Identification of the TRIM5/TRIMCyp heterozygous genotype in Macaca assamensis [J]. Zool Res,32(1): 40-49. [曹 光,佴文惠,劉豐亮,況軼群,王金煥,蘇偉婷,鄭永唐. 2011.熊猴存在TRIM5/ TRIMCyp雜合子基因型.動物學(xué)研究,32(1): 40-49.]

Chatterji U, Bobardt MD, Stanfield R, Ptak R G, Pallansch LA, Ward PA, Jones MJ, Stoddart CA, Scalfaro P, Dumont JM, Besseghir K, Rosenwirth B, Gallay PA. 2005. Naturally occurring capsid substitutions render HIV-1 cyclophilin A independent in human cells and TRIM-cyclophilin-resistant in Owl monkey cells [J]. J Biol Chem,280(48): 40293-40300.

Diaz-Griffero F, Vandegraaff N, Li Y, McGee-Estrada K, Stremlau M, Welikala S, Si ZH, Engelman A, Sodroski J. 2006. Requirements forcapsid-binding and an effector function in TRIMCyp-mediated restriction of HIV-1 [J]. Virology,351(2): 404-419.

Diaz-Griffero F, Kar A, Perron M, Xiang SH, Javanbakht H, Li X, Sodroski J. 2007. Modulation of retroviral restriction and proteasome inhibitorresistant turnover by changes in the TRIM5αB-box 2 domain [J]. J Virol,81(19): 10362-10378.

Diaz-Griffero F, Qin XR, Hayashi F, Kigawa T, Finzi A, Sarnak Z, Lienlaf M, Yokoyama S, Sodroski J. 2009. A B-box 2 surface patch important for TRIM5αself-association, capsid binding avidity, and retrovirus restriction [J]. J Virol,83(20): 10737-10751.

Dietrich EA, Brennan G, Ferguson B, Wiseman RW, O'Connor D, Hu SL. 2011. Variable prevalence and functional diversity of the antiretroviral restriction factor TRIMCyp in Macaca fascicularis [J]. J Virol,85(19): 9956-9963.

Dietrich EA, Jones-Engel L, Hu SL. 2010. Evolution of the antiretroviral restriction factor TRIMCyp in Old World primates [J]. PLoS One,5(11): e14019.

Franke EK, Yuan HE, Luban J. 1994. Specific incorporation of cyclophilin A into HIV-1 virions [J]. Nature,372(6504): 359-362.

Gilbert PB, McKeague IW, Eisen G, Mullins C, Guéye-NDiaye A, Mboup S, Kanki PJ. 2003. Comparison of HIV-1 and HIV-2 infectivity from a prospective cohort study in Senegal [J]. Stat Med,22(4): 573-593.

Gippoliti S. 2001.Notes on the taxonomy of Macaca nemestrina leonina blyth, 1863 (Primates: Cercopithecidae) [J]. Hystrix It J Mamm,12(1): 51-54.

Goff SP. 2004. Retrovirus restriction factors [J]. Mol Cell,16(6): 849-859.

Groves CP. 2001. Primate Taxonomy [M]. Washington, DC, USA: Smithsonian Institution Press, 222-224.

Hatziioannou T, Perez-Caballero D, Cowan S, Bieniasz PD. 2005. Cyclophilin interactions with incoming human immunodeficiency virus type 1 capsids with opposing effects on infectivity in human cells [J]. J Virol,79(1): 176-183.

Hofmann W, Schubert D, LaBonte J, Munson L, Gibson S, Scammell J, Ferrigno P, Sodroski J. 1999. Species-specific, postentry barriers to primate immunodeficiency virus infection [J]. J Virol,73(12): 10020-10028.

Javanbakht H, Diaz-Griffero F, Yuan W, Yeung DF, Li X, Song B, Sodroski J. 2007. The ability of multimerized cyclophilin A to restrict retrovirus infection [J]. Virology,367(1): 19-29.

Kuang YQ, Tang X, Liu FL, Jiang XL, Zhang YP, Gao GX, Zheng YT. 2009. Genotyping of TRIM5 locus in northern pig-tailed macaques (Macaca leonina), a primate species susceptible to human immunodeficiency virus type 1 infection [J]. Retrovirology,6: 58.

Li QQ, Zhang YP. 2005. Phylogenetic relationships of the macaques (Cercopithecidae: Macaca), inferred from mitochondrial DNA sequences [J]. Biochem Genet,43(7-8): 375-386.

Liao CH, Kuang YQ, Liu HL, Zheng YT, Su B. 2007. A novel fusion gene, TRIM5-Cyclophilin A in the pig-tailed macaque determines its susceptibility to HIV-1 infection [J]. AIDS,21(Suppl 8): S19-S26.

Lilly F. 1967. Susceptibility to two strains of Friend leukemia virus in mice [J]. Science,155(3761): 461-462.

Lin TY, Emerman M. 2006. Cyclophilin A interacts with diverse lentiviral capsids [J]. Retrovirology,3: 70.

Luban J. 2007. Cyclophilin A, TRIM5, and resistance to human immunodeficiency virus type 1 infection [J]. J Virol,81(3): 1054-1061.

Luban J, Bossolt KL, Franke EK, Kalpana GV, Goff SP. 1993. Human immunodeficiency virus type 1 Gag protein binds to cyclophilins A and B [J]. Cell,73(6): 1067-1078.

Nepveu-Traversy ME, Bérubé J, Berthoux L. 2009. TRIM5alpha and TRIMCyp form apparent hexamers and their multimeric state is not affected by exposure to restriction-sensitive viruses or by treatment with pharmacological inhibitors [J]. Retrovirology,6: 100.

Newman RM, Hall L, Kirmaier A, Pozzi LA, Pery E, Farzan M, O'Neil SP, Johnson W. 2008. Evolution of a TRIM5-CypA splice isoform in old world monkeys [J]. PLoS Pathog,4(2): e1000003.

Nisole S, Lynch C, Stoye JP, Yap MW. 2004. A Trim5-cyclophilin A fusion protein found in owl monkey kidney cells can restrict HIV-1 [J]. Proc Natl Acad Sci USA,101(36): 13324-13328.

Perez-Caballero D, Hatziioannou T, Zhang FW, Cowan S, Bieniasz PD. 2005. Restriction of human immunodeficiency virus type 1 by TRIM-CypA occurs with rapid kinetics and independently of cytoplasmic bodies, ubiquitin, and proteasome activity [J]. J Virol,79(24): 15567-15572.

Pertel T, Hausmann S, Morger D, Zuger S, Guerra J, Lascano J, Reinhard C, Santoni FA, Uchil P D, Chatel L, Bisiaux A, Albert ML, Strambio-De-Castillia C, Mothes W, Pizzato M, Grutter MG, Luban J. 2011. TRIM5 is an innate immune sensor for the retrovirus capsid lattice [J]. Nature,472(7343): 361-365.

Price AJ, Marzetta F, Lammers M, Ylinen LM, Schaller T, Wilson S J, Towers GJ, James LC. 2009. Active site remodeling switches HIV specificity of antiretroviral TRIMCyp [J]. Nat Struct Mol Biol,16(10): 1036-1042.

Reeves JD, Doms RW. 2002. Human immunodeficiency virus type 2 [J]. J Gen Virol, 83(6): 1253-1265.

Ribeiro IP, Menezes AN, Moreira MA, Bonvicino CR, Seuanez HN, Soares MA. 2005. Evolution of cyclophilin A and TRIMCyp retrotransposition in New World primates [J]. J Virol,79(23): 14998-15003.

Rosenblum LL, Supriatna J, Melnick DJ. 1997. Phylogeographic analysis of pig-tail macaque populations (Macaca nemestrina) inferred from mitochondrial DNA [J]. Am J Phys Anthropol,104(1): 35-45.

Sastri J, Campbell EM. 2011. Recent insights into the mechanism and consequences of TRIM5αretroviral restriction [J]. AIDS Res Hum Retroviruses,27(3): 231-238.

Sawyer SL, Wu LI, Emerman M, Malik HS. 2005. Positive selection of primate TRIM5αidentifies a critical species-specific retroviral restriction domain [J]. Proc Natl Acad Sci USA,102(8): 2832-2837.

Sayah DM, Sokolskaja E, Berthoux L, Luban J. 2004. Cyclophilin A retrotransposition into TRIM5 explains owl monkey resistance to HIV-1 [J]. Nature,430(6999): 569-573.

Schaller T, Hué S, Towers GJ. 2007. An active TRIM5 protein in rabbits indicates a common antiviral ancestor for mammalian TRIM5 proteins [J]. J Virol,81(21): 11713-11721.

Si ZH, Vandegraaff N, O'Huigin C, Song B, Yuan W, Xu C, Perron M, Li X, Marasco WA, Engelman A, Dean M, Sodroski J. 2006. Evolution of a cytoplasmic tripartite motif (TRIM) protein in cows that restricts retroviral infection [J]. Proc Natl Acad Sci USA,103(19): 7454-7459.

Song B, Gold B, O'Huigin C, Javanbakht H, Li X, Stremlau M, Winkler C, Dean M, Sodroski J. 2005. The B30.2 (SPRY) domain of the retroviral restriction factor TRIM5αexhibits lineage-specific length and sequence variation in primates [J]. J Virol,79(10): 6111-6121.

Steeves R, Lilly F. 1977. Interactions between host and viral genomes in mouse leukemia [J]. Annu Rev Genet,11(1): 277-296.

Stremlau M, Owens CM, Perron MJ, Kiessling M, Autissier P, Sodroski J. 2004. The cytoplasmic body component TRIM5αrestricts HIV-1 infection in Old World monkeys [J]. Nature,427(6977): 848-853.

Tang X, Kuang YQ, Zheng YT. 2009. Research advance of TRIM5αon structure and restriction mechanism to HIV-1 replication [J]. Chin J Virol,25(2): 148-153. [湯霞,況軼群,鄭永唐. 2009. TRIM5α分子結(jié)構(gòu)和限制HIV-1復(fù)制機(jī)制的研究進(jìn)展.病毒學(xué)報,25(2): 148-153.]

Thali M, Bukovsky A, Kondo E, Rosenwirth B, Walsh CT, Sodroski J, Gottlinger HG. 1994. Functional association of cyclophilin A with HIV-1 virions [J]. Nature,372(6504): 363-365.

Towers GJ. 2007. The control of viral infection by tripartite motif proteins and cyclophilin A [J]. Retrovirology,4: 40.

Towers GJ, Hatziioannou T, Cowan S, Goff SP, Luban J, Bieniasz PD. 2003. Cyclophilin A modulates the sensitivity of HIV-1 to host restriction factors [J]. Nat Med,9(9): 1138-1143.

Virgen CA, Kratovac Z, Bieniasz PD, Hatziioannou T. 2008. Independent genesis of chimeric TRIM5-cyclophilin proteins in two primate species [J]. Proc Natl Acad Sci USA,105(9): 3563-3568.

Wilson SJ, Webb BL, Ylinen LM, Verschoor E, Heeney JL, Towers GJ. 2008. Independent evolution of an antiviral TRIMCyp in rhesus macaques [J]. Proc Natl Acad Sci USA,105(9): 3557-3562.

Yap MW, Dodding MP, Stoye JP. 2006. Trim-cyclophilin A fusion proteins can restrict human immunodeficiency virus type 1 infection at two distinct phases in the viral life cycle [J]. J Virol,80(8): 4061-4067.

Ylinen LMJ, Keckesova Z, Webb BL, Gifford RJ, Smith TP, Towers GJ. 2006. Isolation of an active Lv1 gene from cattle indicates that tripartite motif protein-mediated innate immunity to retroviral infection is widespread among mammals [J]. J Virol,80(15): 7332-7338.

Ylinen LMJ, Price AJ, Rasaiyaah J, Hue S, Rose NJ, Marzetta F, James LC, Towers GJ. 2010. Conformational adaptation of Asian macaque TRIMCyp directs lineage specific antiviral activity [J]. PLoS Pathog,6(8): e1001062.

Zhang FW, Hatziioannou T, Perez-Caballero D, Derse D, Bieniasz PD. 2006. Antiretroviral potential of human tripartite motif-5 and related proteins [J]. Virology,353(2): 396-409.

The primateTRIMCypfusion genes and mechanism of restricting retroviruses replication

CAO Guang1,2, LIU Feng-Liang1, ZHANG Gao-Hong1, ZHENG Yong-Tang1,*

(1. Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of the Chinese Academy of Sciences &Yunnan Province, Kunming Institute of Zoology, the Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China; 2. Graduate University of the Chinese Academy of Science, Beijing 100049, China)

TRIM5-cyclophilin A(TRIMCyp)fusion gene is an unusualTRIM5locus. At present, this fusion phenomenon has been found in the representative species which contain owl monkey (Aotus trivirgatus) ofAotusgenus that belongs to New World monkeys and Old World monkeys such as Northern pig-tailed macaque (M. leonina), Sunda pig-tailed macaque(M. nemestrina), Crab-eating macaque (M. fascicularis), Indian rhesus macaque (M. mulatta) and Assam macaque (M. assamensis), etc. But the fusion mode and transcription splicing pattern ofTRIMCypfusion gene are different between New World and Old World monkeys. TheTRIMCypfusion gene of New World monkeys is formed by inserting a CypA pseudogene cDNA sequence into the region between exon 7 and exon 8 of theTRIM5locus through retrotransposition. However theTRIMCypfusion gene of Old World monkeys results from the retrotransposition of aCypApseudogene cDNA into 3' terminal or 3'-UTR ofTRIM5gene. The distributions, genotypes, expression and restricting activities against different retroviruses of TRIMCyp were different across species of primates. Moreover, most of the researches focused on theTRIMCypfusion gene of owl monkey and pig-tailed macaque and found that they may play very important roles in restricting HIV-1 replication and determine the susceptibility to HIV-1 infection. It was reported that the TRIMCyp protein of owl monkey could inhibit HIV-1 infection in a similar way as TRIM5α, butTRIMCyp protein of pig-tailed monkey loss the restricting activity to HIV-1 infection. Here we reviewed the distributions, genotypes and restriction mechanism for inhibiting retroviruses replication ofTRIMCypfusion gene in primates.

TRIM5; TRIMCyp; Restriction factor; HIV; AIDS; Animal model

Q291; R-332; Q959.848; R512.91

A

0254-5853-(2012)01-0099-09

10.3724/SP.J.1141.2012.01099

2011-10-28；接受日期：2011-12-29

國家自然科學(xué)基金(U0832601; 81172876; 30872317; 30800113);國家科技重大專項“十一五”計劃(2009ZX09501-029);中國科學(xué)院知識創(chuàng)新工程重要方向(KSCX1-YW-10; KSCX2-EW-R-13)

?通信作者(Corresponding author)，Tex/Fax：0871-5195684, E-mail: zhengyt@mail.kiz.ac.cn

曹光,男,碩士研究生,主要從事TRIM5α限制HIV-1復(fù)制機(jī)制研究