參麥注射液聯(lián)合注射用烏司他丁治療創(chuàng)傷后早期急性肺損傷的臨床觀察

曹俊華

(河北省遷安市人民醫(yī)院胸外科，河北遷安 064400)

新藥臨床

參麥注射液聯(lián)合注射用烏司他丁治療創(chuàng)傷后早期急性肺損傷的臨床觀察

曹俊華

(河北省遷安市人民醫(yī)院胸外科，河北遷安 064400)

目的 觀察參麥注射液聯(lián)合注射用烏司他丁治療創(chuàng)傷后早期急性肺損傷(ALI)的臨床效果。方法 將80例ALI患者隨機(jī)分為2組，每組40例。對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用參麥注射液聯(lián)合注射用烏司他丁治療。觀察比較2組患者住院總天數(shù)、住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)天數(shù)、呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)生率、7 d病死率;治療前和治療7 d后呼吸頻率、動(dòng)脈氧分壓［p(O2)］、氧合指數(shù)(動(dòng)脈氧分壓/吸入氧濃度，p(O2)/FIO2)變化;治療前及治療1、3、5、7 d后靜脈血測(cè)定血漿腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)的水平變化。結(jié)果 2組住院總天數(shù)、住ICU天數(shù)、ARDS發(fā)生率和7 d病死率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組治療后呼吸頻率、p(O2)、p(O2)/FIO2水平變化與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組治療前、治療1 d后TNF－α、IL－6水平變化組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療3、5、7 d后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 應(yīng)用參麥注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷后早期ALI患者，能更好的改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，阻止肺損傷進(jìn)一步發(fā)展，減少ARDS的發(fā)生，有利于疾病的恢復(fù)，從而維持良好的肺功能，降低患者病死率。

呼吸窘迫綜合征，成人;中西醫(yī)結(jié)合療法

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是創(chuàng)傷尤其是閉合性胸部創(chuàng)傷后常見(jiàn)的繼發(fā)性損傷，病程進(jìn)展快，若治療不及時(shí)，常發(fā)展成為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，是胸部創(chuàng)傷引起死亡的重要原因。ARDS死亡率至今仍高達(dá)50%～70%，如果出現(xiàn)嚴(yán)重感染，患者死亡率可達(dá)到90%［1］，目前尚無(wú)滿(mǎn)意治療方案。2008－10—2011－10，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用參麥注射液聯(lián)合注射用烏司他丁治療創(chuàng)傷后早期ALT患者40例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療40例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的“急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)”［2］。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均滿(mǎn)足以下條件:年齡≥18歲，損傷嚴(yán)重程度評(píng)分(ISS)［3］≥16分。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除預(yù)后惡劣且短期內(nèi)可能導(dǎo)致死亡者，如特重型顱腦損傷、心肺復(fù)蘇術(shù)后、惡性腫瘤晚期等;排除既往患有心、肺原發(fā)性疾病患者。

1.2 一般資料 全部80例均為我院胸外科創(chuàng)傷后早期ALT住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組40例，男25例，女15例;年齡23～54歲，平均(40.29±10.76)歲;其中車(chē)禍傷13例，撞傷7例，擠壓傷10例，墜落傷6例，刀傷4例。對(duì)照組40例，男17例，女13例;年齡18～53歲，平均(40.25±12.67)歲;其中車(chē)禍傷15例，撞傷6例，擠壓傷8例，墜落傷8例，刀傷3例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 采用西醫(yī)常規(guī)治療，積極處理致傷病因，循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)支持，氧療、輸血、輸液、止血等維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，同時(shí)聯(lián)合激素和抗生素抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療等。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用參麥注射液(河北神威藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020888)聯(lián)合注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134)治療。參麥注射液20～100 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日1次，連續(xù)應(yīng)用7 d;注射用烏司他丁10萬(wàn)單位靜脈注射，每日2次，連續(xù)應(yīng)用7 d。

1.4 觀察方法 觀察比較2組患者住院總天數(shù)、住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)天數(shù)、ARDS發(fā)生率、7 d病死率;治療前和治療7 d后呼吸頻率、動(dòng)脈氧分壓(p(O2))、氧合指數(shù)(動(dòng)脈氧分壓/吸入氧濃度，p(O2)/FIO2)變化;治療前及治療1、3、5、7 d后靜脈血測(cè)定血漿腫瘤壞死因子－α (TNF－α)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)的水平變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組住院總天數(shù)、住ICU天數(shù)及ARDS發(fā)生率、7 d病死率比較 見(jiàn)表1。

表1 2組住院總天數(shù)、住ICU天數(shù)及ARDS發(fā)生率、7 d病死率比較

由表1可見(jiàn)，2組住院總天數(shù)、住ICU天數(shù)及ARDS發(fā)生率、7 d病死率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 2.2 2組治療前和治療7 d后呼吸頻率、p(O2)、p(O2)/ FIO2水平變化比較 見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，2組治療后呼吸頻率、p(O2)、p(O2)/ FIO2水平變化與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組治療后呼吸頻率、p(O2)、p(O2)/FIO2水平變化組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組治療前和治療7 d后呼吸頻率、p(O2)、p(O2)/FIO2水平變化比較 ±s

表2 2組治療前和治療7 d后呼吸頻率、p(O2)、p(O2)/FIO2水平變化比較 ±s

與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

治療組(n=40)對(duì)照組(n=40)治療前 治療后呼吸頻率(次/min) 30.58±2.54 20.02±2.69＊△ 30.21±2.81 28.48±5.14治療前 治療后* p(O2)(mmHg) 57.30±3.25 85.05±6.54＊△ 56.66±4.42 71.05±4.46* p(O2)/FIO2(mmHg) 204.37±27.74 375.38±58.12＊△ 204.71±30.78 270.54±63.23*

2.3 2組治療前及治療1、3、5、7 d后TNF－α、IL－6水平變化比較 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，2組治療前、治療1 d后TNF－α、IL－6水平變化組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);2組治療3、5、7 d后TNF－α、IL－6水平變化組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組治療前及治療1、3、5、7 d后TNF－α、IL－6水平變化比較 ng/L，±s

表3 2組治療前及治療1、3、5、7 d后TNF－α、IL－6水平變化比較 ng/L，±s

與對(duì)照組同期比較，*P＜0.05

治療組(n=40)對(duì)照組(n=40) 7 d TNF－α 15.41±1.76 17.65±2.2317.84±3.23*15.64±3.58*10.51±2.78*15.20±2.23 17.90±3.64 27.97±4.64 22.78±3.2治療前 治療1 d 治療3 d 治療5 d 治療7 d 治療前 治療1 d 治療3 d 治療5 d 治療9 19.40±2.43 IL－6 12.84±2.60 12.73±4.6113.34±3.75*12.21±2.63*11.43±1.71*10.76±1.85 12.89±4.34 21.53±3.98 19.32±4.41 14.72±3.21

3 討論

ALI的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，近年來(lái)研究表明，創(chuàng)傷后ALI早期中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞向炎癥部位定向游走和聚集，釋放大量炎性介質(zhì)和氧自由基(OFR)，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)失控引起ALI，并且可通過(guò)釋放TNF－α、白細(xì)胞介素(IL－1、IL－6、IL－8)及血小板活化因子(PAF)等炎性介質(zhì)，始動(dòng)和擴(kuò)大ALI。在炎性介質(zhì)作用下，機(jī)體細(xì)胞代謝功能障礙以及中性粒細(xì)胞的聚集都可能導(dǎo)致大量的OFR產(chǎn)生，當(dāng)超出機(jī)體抗氧化清除能力時(shí)，即構(gòu)成氧化應(yīng)激損傷。OFR對(duì)機(jī)體的損傷一方面可直接通過(guò)觸發(fā)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，并激活磷脂酶A2抑制含巰基蛋白酶活性等途徑，而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及影響細(xì)胞能量代謝，加速疾病的惡化;另一方面OFR也可通過(guò)激活核因子－κB(NF－κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等促進(jìn)各種炎性介質(zhì)失控性釋放，導(dǎo)致炎癥的放大［4－5］。TNF－α是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生最早的和起最核心作用的炎性介質(zhì);IL－6是機(jī)體創(chuàng)傷和修復(fù)過(guò)程中一種重要的急性期介質(zhì)，IL－6的大量釋放對(duì)患者是一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)。眾多細(xì)胞因子相互作用形成一個(gè)復(fù)雜的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)，有的起上調(diào)作用，有的起下調(diào)作用，導(dǎo)致所謂的“瀑布效應(yīng)”，從而加重了細(xì)胞的損傷［6］。重建細(xì)胞因子平衡，阻止炎性介質(zhì)的瀑布效應(yīng)成為ALI、ARDS的研究熱點(diǎn)，清除炎性介質(zhì)的藥物治療起重要作用。目前研究中，針對(duì)某種炎性介質(zhì)細(xì)胞因子的拮抗劑雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得較為理想的結(jié)果，但在臨床治療應(yīng)用中仍然沒(méi)有達(dá)到預(yù)期目標(biāo)［7］。由于氧化應(yīng)激與炎性介質(zhì)相互作用，影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，因而單用某一種抗氧化劑的治療難以取得滿(mǎn)意的療效。諸多藥物可作用于發(fā)病的不同環(huán)節(jié)，選擇性聯(lián)合應(yīng)用藥，尤其是采取中西醫(yī)結(jié)合方法，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，將為 ALI和ARDS的防治提供新思路新方法。

參麥注射液是一種有效的OFR清除劑，提高細(xì)胞的抗氧化酶活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物，改善肺微循環(huán)，并能改善胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)，具有恢復(fù)膈肌功能作用，還可以明顯降低ALI導(dǎo)致ARDS后異常升高炎性細(xì)胞因子的含量，從而緩解ALI，減輕損傷后炎癥反應(yīng)，具有潛在免疫調(diào)節(jié)作用［8］。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)參麥注射液干預(yù)治療大鼠ALI后，大鼠肺組織細(xì)胞間黏附因子－1(ICAM－1)的表達(dá)減少，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少，提示參麥注射液對(duì)ALI的保護(hù)作用可能與ICAM－1表達(dá)有關(guān)［9］。注射用烏司他丁是一種非特異性蛋白酶抑制劑，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床，可穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，并具有清除OFR、保護(hù)內(nèi)臟器官及改善免疫功能、改善循環(huán)狀態(tài)的作用，對(duì)肺臟也具有很好的保護(hù)作用［10］。近年研究發(fā)現(xiàn)，注射用烏司他丁治療ALI臨床療效存在明顯劑量的依賴(lài)性，用藥范圍從每日數(shù)十萬(wàn)單位到近200萬(wàn)單位不等，聯(lián)合用藥治療也許是更有臨床意義的治療方法［11－12］。

目前有關(guān)參麥注射液和注射用烏司他丁聯(lián)合用藥防治ALI的研究較少。本研究結(jié)果顯示，治療組應(yīng)用參麥注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷后早期ALI患者后，患者住院天數(shù)、住ICU天數(shù)明顯縮短，ARDS發(fā)生率和病死率也較對(duì)照組明顯降低，且血漿重要炎性介質(zhì)TNF－α、IL－6水平改善程度也明顯好于對(duì)照組。提示參麥注射液聯(lián)合注射用烏司他丁對(duì)ALI患者具有協(xié)同治療作用，兩者能通過(guò)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，阻止中性粒細(xì)胞激活，有效阻止炎性介質(zhì)的擴(kuò)增及其生物學(xué)作用的發(fā)揮，阻止創(chuàng)傷后ALI的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)通過(guò)改善患者器官的微循環(huán)，增加血流量，提高組織攜氧能力，抑制高分解代謝狀態(tài)，減輕肺組織的炎癥反應(yīng)，從而升高p(O2)、p(O2)/FIO2，糾正患者低氧血癥。

本研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用參麥注射液聯(lián)合烏司他丁治療創(chuàng)傷后早期ALI患者，能更好的改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，可阻止肺損傷進(jìn)一步發(fā)展，減少ARDS的發(fā)生，有利于疾病的恢復(fù)，從而維持良好的肺功能，降低患者病死率。但ALI和ARDS是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，疾病的預(yù)后還取決于多種因素綜合作用的結(jié)果，這尚有待于進(jìn)一步的研究和探討。

［1］黎鰲.創(chuàng)傷后臟器功能不全［M］.石家莊:河北科學(xué)技術(shù)出版社，1999:35－54.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23 (4):203.

［3］朱佩芳.損傷嚴(yán)重程度評(píng)分的演進(jìn)［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2005，25(1):36－39.

［4］Ckless K，Vander VA，Janssen HY.Oxidative－nitrosative stress and post－translationalproteinmodifications:Implicationstolung structure－funct ion relations－Arginase modulates NF－kappa B act ivity a nitric oxide－dependent mechanism［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2007，36(6):645－653.

［5］Matos FJ，Duarte CB，Goncalo M，et al.Role of oxidative stress in ER and p38 MAPK activation induced by the chemical sensitizer DNFB in afetal skin dendritic cell line［J］.Immunol Cell Biol，2005，83(6):607－614.

［6］Bhatia M，Moochhala S.Role of inflammatory mediators in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome［J］.J Pathol，2004，202(2):145－156.

［7］王靜，喬萬(wàn)海.全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能不全綜合征的基因調(diào)控和治療進(jìn)展［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2006，9(19): 1634－1636.

［8］馮文剛，張傳海，劉玉才.參麥注射液的藥理研究進(jìn)展［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2002，13(7):430－431.

［9］謝玉寶，黃偉青，梁子敬.參麥注射液對(duì)大鼠急性肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2008，10(3):16－18.

［10］管向東，黃順偉.烏司他丁在急性肺損傷中應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(31):2224－2226.

［11］Molor－Erdene P，Okajima K，Isobe H，el al.Urinary trypsin inhibitor reduces LPS－induced hypotension by suppressing tumor necrosis factor－aproduction through inhibition of E－gr－L.expression［J］.Am J Physiol Hrart Circ Physiol，2005，288(3):265－271.

［12］黃順偉，管向東，陳娟，等.創(chuàng)傷嚴(yán)重膿毒癥和MODS免疫調(diào)理治療的臨床研究［J］.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2006，26 (12):932－935.

Clinical observation of Shenmai injection combined with Ulinastatin for injection on early acute lung injury after trauma

CAO Junhua.Department of Thoracic Surgery，Qian＇an People＇s Hospital in Hebei Province，Hebei， Qian＇an 064400

ObjectiveTo observe clinical effect of Shenmai injection combined with Ulinastatin for injection on early acute lung injury(ALI)after trauma.Methods80 ALI patients were randomly divided into two groups.Control group

conventional western medicine therapy.Treatment group received Shenmai injection combined with Ulinastatin for injection on the basis of conventional therapy.Hospitalized total number of days，live in the intensive care unit(ICU)days，respiratory distress syndrome(ARDS)incidence，7 d case fatality rate;before treatment and after 7 d of treatment，respiratory rate，arterial oxygen partial pressure p(O2)，the oxygenation index(arterial oxygen tension/inspired oxygen concentration，p(O2)/FIO2changes were observed before and after treatment.The changes of TNF－αand IL－6 in venous blood were measured before and after 1，3，5 and 7 days of treatment.ResultsThere was significant difference between two groups on hospitalized total number of days，live in the intensive care unit(ICU)days，respiratory distress syndrome(ARDS)incidence and 7 d case fatality rate(P＜0.05).There was significant difference between before and after treatment on respiratory rate，p(O2)and p(O2)/FIO2 in treatment group(P＜0.05).There was significant difference between two groups(P＜0.05).There was no significant difference between two groups on the levels of TNF－αand IL－6 after a day of treatment(P＞0.05).There was significant difference between two groups on the levels of TNF－αand IL－6 after 3，5 and 7 days of treatment(P＜0.05).ConclusionShenmai injection combined with Ulinastatin for injection can improve oxidative stress status of the body，prevent the further development of lung injury，reduce the incidence of ARDS，it is conducive to the recovery of the disease，maintain good lung function and reduce mortality of patients.

Respiratory distress syndrome; Combined therapy of Chinese and Western medicine

R289.61;R563.8

A

1002－2619(2012)08－1206－04

曹俊華(1972—)，男，主治醫(yī)師，學(xué)士。從事心胸外科臨床工作。

2012－02－08)