那格列奈和瑞格列奈治療2 型糖尿病效果和安全性的Meta 分析*

毛秀梅，柴士偉，劉 芳

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

格列奈類藥物是一類非磺酰脲類促胰島素分泌劑，作用于胰島β 細(xì)胞上ATP 依賴的鉀離子通道的相應(yīng)受體，直接刺激胰島素釋放，主要用于降低餐后血糖水平，并使兩餐間的胰島素分泌恢復(fù)到基線水平，同時(shí)也降低空腹血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)的水平［1-4］。那格列奈和瑞格列奈均屬于此類新型降糖藥，可促進(jìn)早期胰島素分泌，其降糖效果已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。

本研究對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的那格列奈和瑞格列奈的對(duì)照研究進(jìn)行Meta 分析，以比較那格列奈和瑞格列奈降糖的有效性及安全性［1-6］。

糖化血紅蛋白是糖尿病患者血糖控制良好與否的一個(gè)重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)已經(jīng)將其作為糖尿病血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)。HbA1c 升高是糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。近期，ADA 又將HbA1c 值作為確定糖尿病患者治療目標(biāo)的靶值。因此，該分析將HbA1c 和空腹血糖作為結(jié)果觀察指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書館全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中國(guó)生物醫(yī)學(xué)知識(shí)庫(kù)、Cochrane 圖書館、Medline、Embase、CBMdisc、CNKI 及在研的臨床試驗(yàn)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)1998 年1 月—2009 年6 月國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，關(guān)鍵詞那格列奈、瑞格列奈、糖尿病。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①論文內(nèi)容為那格列奈與瑞格列奈的隨機(jī)對(duì)照研究;②所有研究入選的病例均符合世界衛(wèi)生組織國(guó)際糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);③所有研究均依據(jù)1999 年WHO 頒布的糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)。④所有研究的試驗(yàn)對(duì)象均為亞洲人群，且治療前經(jīng)過4 周平衡期飲食及運(yùn)動(dòng)治療，或停止服用磺脲類藥物4 周，或服用二甲雙胍/噻唑烷二酮類藥物4 周血糖未達(dá)標(biāo);⑤以HbA1c 和空腹血糖為結(jié)果指標(biāo)，受試者平均年齡為50 歲以上，療程為6 ～12 個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原始資料未公開發(fā)表的文獻(xiàn);②原始文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組;③原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全等);④藥物療效以計(jì)量資料反應(yīng)出來;⑤重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳文獻(xiàn)。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad 法對(duì)各獨(dú)立研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)分包含3 項(xiàng)，即描述隨機(jī)方法、盲法、失訪情況，評(píng)分1 ～2 分為低質(zhì)量研究，3 ～5 分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane 協(xié)助網(wǎng)提供的Rev-Man 4.2 軟件，閱讀文獻(xiàn)，按Meta 分析要求整理出那格列奈組和瑞格列奈組空腹血糖和HbA1c 的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并核對(duì)數(shù)據(jù)。連續(xù)變量采用權(quán)重偏差(WMD)，并計(jì)算其95%的置信區(qū)間并繪森林圖。

異質(zhì)性檢驗(yàn):利用常用計(jì)數(shù)資料的Mata 分析法進(jìn)行資料合并，宜比值比(OR)為效應(yīng)量，對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并，計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。若納入的各項(xiàng)研究無異質(zhì)性，即P ＞0.05 時(shí)，用固定效應(yīng)模型的Peto法進(jìn)行結(jié)果合并，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況按以上標(biāo)準(zhǔn)，共收集文獻(xiàn)6 篇。試驗(yàn)組共計(jì)408 名患者，對(duì)照組共計(jì)403 名患者。采用Jadad 計(jì)分評(píng)價(jià)各文獻(xiàn)質(zhì)量，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2 那格列奈和瑞格列奈治療前后空腹血糖的變化

比較6 項(xiàng)研究治療前后空腹血糖的變化，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)Q =20.16，P ＜0.001，表明各研究存在異質(zhì)性。應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。利用RevMan 4.2 輸入數(shù)據(jù)后經(jīng)計(jì)算，治療后空腹血糖平均下降了0.3 mmol/L。假設(shè)檢驗(yàn)Z=1.08(P ＞0.05)，因此治療前后空腹血糖的差別無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

圖1 空腹血糖的Meta 分析森林圖

2.3 那格列奈和瑞格列奈治療前后糖化血紅蛋白的變化 比較6 項(xiàng)研究治療前后糖化血紅蛋白的變化，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)Q=33.10，P ＜0.000 01，表明各研究存在異質(zhì)性。應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。利用RevMan4.2 輸入數(shù)據(jù)后經(jīng)計(jì)算，治療后糖化血紅蛋白平均下降了0.53 mmol/L。假設(shè)檢驗(yàn)Z =1.68(P ＞0.05)，因此治療前后糖化血紅蛋白的差別無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

圖2 糖化血紅蛋白的Meta 分析森林圖

2.4 安全性分析 在納入的6 項(xiàng)研究共404 例患者中，共報(bào)道了64 例不良事件，那格列奈組37 例，瑞格列奈組27 例。主要為輕度低血糖，血小板減少2 例(1 例從用藥前79.0 ×1012/L 下降到41.0 ×1012/L;1例從用藥前的90.0 ×1012/L 減少到37.0 ×1012/L)，但未發(fā)生出血性傾向;另有6 例為尿路感染。發(fā)生嚴(yán)重不良事件3 例:急性感染性腸炎1 例，急性胰腺炎1例和腔隙性腦梗死1 例，均與研究藥物可能無關(guān)。

同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，同質(zhì)性較好(Q=2.85，P =0.24 ＞0.05)，表明各篇文獻(xiàn)安全性研究方面具有同質(zhì)性，支持固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計(jì)量OR 值為1.04(95%CI 為0. 62 ～1. 73)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z =0.14，P=0.89 ＞0.05)，故認(rèn)為瑞格列奈和那格列奈的安全性方面無差別，見圖3。

圖3 藥物安全性的Meta 分析森林圖

3 討論

瑞格列奈和那格列奈均能顯著改善早期胰島素分泌，1 h 內(nèi)達(dá)到作用高峰，半衰期小于2 h，并且其促胰島素分泌具有葡萄糖濃度依賴性，不增加基礎(chǔ)胰島素分泌，降低血糖的同時(shí)并不增加24 h 總體胰島素釋放，具有保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能的作用。

本文納入了6 篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析，研究顯示，瑞格列奈和那格列奈治療2 型糖尿病的療效差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國(guó)際上的研究結(jié)果不相一致。在2003 年5 月的美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)第12 屆年會(huì)上發(fā)表的兩項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果表明，瑞格列奈治療2 型糖尿病的療效比那格列奈好;無論單獨(dú)應(yīng)用或與二甲雙胍合用，瑞格列奈的降HbAlc 和空腹血糖的效果均比那格列奈滿意。

分析原因可能為納入的文獻(xiàn)較少，質(zhì)量參差不同，可能存在偏倚，而Meta 分析的結(jié)論是建立在各個(gè)臨床研究的基礎(chǔ)上，這些單個(gè)研究的質(zhì)量影響了Meta 分析結(jié)論的客觀性和可靠性。因此，還待有更多更嚴(yán)格的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的開展，進(jìn)一步評(píng)價(jià)瑞格列奈和那格列奈對(duì)2 型糖尿病的療效和安全差異。

1 李建薇，田浩明，喻紅霖，等.那格列奈與瑞格列奈治療2 型糖尿病的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究.四川大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，36(2):267

2 青華，羅蓉，李啟富.那格列奈和瑞格列奈改善2 型糖尿病患者胰島β 細(xì)胞功能的比較研究.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，30(30):390

3 田浩明，李啟富，王乃尊，等.國(guó)產(chǎn)那格列奈與瑞格列奈治療2 型糖尿病的多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲雙模擬臨床試驗(yàn). 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2004，4(7):446

4 鄭旭琴，王曉東，蔣琳，等.那格列奈與瑞格列奈治療2 型糖尿病的隨機(jī)雙盲多中心臨床研究.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2004，8(4):12

5 王甫能，廖志紅，胡國(guó)亮，等. 控制血糖對(duì)2 型糖尿病患者胰島β 細(xì)胞功能的改善作用.中國(guó)內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21(5):428

6 宗文漪，高妍，袁申元，等.那格列奈和瑞格列奈治療2 型糖尿病有效性和安全性的臨床研究.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，28 (3):215