何首烏致肝損傷病例分析

謝先吉，馬葵芬，劉瑩

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥劑科 浙江 杭州 310003

隨著人們保健意識(shí)的增強(qiáng)，口服補(bǔ)益類中藥越來越廣泛。何首烏為蓼科植物首烏(Polygonum multiflorum Thunb)的干燥塊根。其主要含二苯乙烯苷類、磷脂類、蒽醌類成分。由于具有補(bǔ)肝腎、益精血、烏發(fā)、強(qiáng)精骨的功效，并兼有藥食同源的應(yīng)用基礎(chǔ)，所以在民間以粉末或成藥及煎劑配伍其他中藥形式被廣泛使用。但近幾年來何首烏致藥物性肝損傷(DILI)的不良反應(yīng)逐漸增多，所以有必要引起重視予以研究。我們采集了本院2008年3月～2012年3月的藥物性肝損傷的165病例，從中發(fā)現(xiàn)了10例明確由何首烏所致的藥物性肝損傷，對(duì)其病因、肝功能指標(biāo)、影像資料、治療方案、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料 采集2008年3月～2012年3月藥物性肝損傷病例165例，由中藥引起的64例，占38.8%，明確由何首烏及制劑引起的藥物性肝損傷10例，排除甲乙丙丁戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、免疫性肝損傷等及其他傳染病和資料不完整者。其中男7例，女3例，年齡46.1±10.2；平均住院日21.7±10.7；根據(jù)Maria診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]計(jì)分：>17分 2 例; 14～17 分 6例 ；10～13分2例。根據(jù)世界衛(wèi)生組織所屬國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦的DILI的分型標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上，或ALT/ALP(堿性磷酸酶)5，為肝細(xì)胞型；ALT/ALP2為肝內(nèi)淤膽型；ALT和ALP均升高2倍，ALT/ALP在2～5，為混合型[1]。

本組10例A L T均上升至正常上限2倍以上，其中1例ALT/ALP2。總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、總膽汁酸(TBA)、r-谷?；D(zhuǎn)移酶(r-GT)均升高。

1.2 方法 應(yīng)用回顧性的研究方法，記錄患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、用藥時(shí)間及用藥史、臨床表現(xiàn)、肝功能、影像檢查結(jié)果、治療方案、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

10例均為服用何首烏，其中服用何首烏粉2例；藥酒2例；養(yǎng)血生發(fā)膠囊2例，服用時(shí)間為10d及30d，用量未記載；服用原藥2例，其中網(wǎng)購何首烏及鹿鞭膏1例，其余2例為何首烏煎劑，服用時(shí)間為30～105d。有1例為停藥后肝損好轉(zhuǎn)再用藥再次激發(fā)肝損。

2.1 臨床表現(xiàn) 臨床癥狀為乏力6例、納差4例、尿黃7例、厭油2例、發(fā)熱3例，腹部脹痛1例、劍突下疼痛并伴隨呃逆1例、皮膚瘙癢2例、大便發(fā)灰陶土色1例、盜汗1例、皮膚黃染3例、鞏膜黃染8例。10例均無皮疹、瘀斑、腹水、肝掌等體征。

2.2 肝功能及其他生化指標(biāo) 10例均嗜酸性粒細(xì)胞未增多，白細(xì)胞未減少，抗核抗體(ANA)陰性，說明這10例肝臟損害不是超敏反應(yīng)[1]。紅細(xì)胞平均容積均增加(MCV)，凝血時(shí)間、C反應(yīng)蛋白、α-巖藻糖苷酶均有不同程度的增高。有尿膽紅素報(bào)告的病例都有3或4個(gè)“﹢”。

2.3 影像學(xué)資料 B超顯示大部分病例出現(xiàn)膽囊壁毛糙，肝脾腫大1例、膽囊水腫2例，但未出現(xiàn)門靜脈增寬現(xiàn)象[2]。由于我院收治的患者多為當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療效果不好轉(zhuǎn)院而來的，所以未出現(xiàn)早期肝損癥狀。螺旋CT報(bào)告顯示肺部感染伴顱內(nèi)出血1例。

2.4 治療方案 一般采取護(hù)肝降酶，利膽退黃、抗炎等對(duì)癥治療。使用腺苷蛋氨酸、甘草酸銨N-乙酰半胱氨酸(阿斯欣泰)、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素、還原型谷胱甘肽等藥物，用甲潑尼龍抗炎。有些還使用小分子肝素鈣改善肝臟微循環(huán)，有一例出現(xiàn)亞急性肝衰竭采用人工肝(ALSS)技術(shù)進(jìn)行置換，ALSS對(duì)危重的肝衰竭有較好的療效。

2.5 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 除1例出現(xiàn)肝性腦病自動(dòng)出院，其余9例均有不同程度好轉(zhuǎn)。見表1。

2.6 肝損傷類型及轉(zhuǎn)歸與服用時(shí)間、劑量及方式的相關(guān)性 見表2 。

表 1 何首烏致肝損傷病例治療前后肝功能指標(biāo)的比較Tab 1 Comparison of liver function before and after treatment on cases of drug-induced liver injury

3 討論

3.1 何首烏中主要成分 為游離及結(jié)合態(tài)蒽醌類，如大黃素、大黃酸，這些成分是引起肝腎毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，在高濃度、長時(shí)間的作用下對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生毒性，游離蒽醌類的毒性順序?yàn)椋禾J薈大黃素＞大黃素甲醚＞大黃素＞大黃酚；結(jié)合態(tài)的蒽醌的毒性順序?yàn)榻Y(jié)合蘆薈大黃素＞結(jié)合大黃素甲醚＞結(jié)合大黃酚＞結(jié)合大黃素＞結(jié)合大黃酸[3]。有研究證明何首烏脂溶性成分是引起肝細(xì)胞損傷的主要物質(zhì)，大黃素是其中一個(gè)成分，它對(duì)肝細(xì)胞存在雙相作用，即低劑量促進(jìn)生長，高劑量抑制其生長的特性[4]，臨床上DILI的患者當(dāng)超劑量短時(shí)間與低劑量長時(shí)間服用都使體內(nèi)大黃素濃度達(dá)到閾值即會(huì)引起肝損。一般生首烏的毒性大于制首烏，用何首烏浸酒的肝損傷發(fā)病時(shí)間早于粉末早于煎劑，從表2可以初步推斷何首烏所致的藥物性肝損傷具有一定劑量及時(shí)間依賴性的可能[5]。

3.2 何首烏致DILI可能的機(jī)制 蒽醌類可能具有類腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，對(duì)肝臟有一定毒性；蒽醌類、蒽酚衍生物在結(jié)腸形成高活性的蒽酮，吸收后引起肝損傷；何首烏具有免疫調(diào)節(jié)作用，可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的肝損傷或特異質(zhì)反應(yīng)；何首烏在代謝過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物引起肝細(xì)胞的過氧化、干擾肝細(xì)胞攝取和膽汁的分泌及肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致膽汁淤積和膽管的損傷，表現(xiàn)膽道功能的缺失；與肝代謝酶缺陷或功能障礙有關(guān)系，所以本課題組將進(jìn)一步研究這些病例的P450的基因多態(tài)性，以了解何首烏致肝損傷的個(gè)體差異。

表 2 攝取何首烏的劑量與方式對(duì)肝損傷類型及轉(zhuǎn)歸的影響Tab 2 Influence of dosage and methods on types and prognosis of liver injury

3.3 肝損傷出現(xiàn)時(shí)間 大部分病例在用藥后3～90d內(nèi)出現(xiàn)癥狀，最早3d。以肝細(xì)胞損傷型居多，混合型其次，肝內(nèi)淤膽型最少。發(fā)熱、瘙癢等DILI的肝外表現(xiàn)有5例[6]。

3.4 何首烏制劑 含何首烏的市售成方制劑有生發(fā)膠囊、七寶美髯丸、腎寶合劑、康爾心膠囊、安神膠囊、澤瀉首烏膠囊、當(dāng)歸蘆薈膠囊等，在說明書中應(yīng)予以提醒。臨床醫(yī)師和藥師也要提高對(duì)此類制劑可能致肝損傷的警惕。

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