中醫(yī)藥抗順鉑腎毒性的研究進(jìn)展

李淑貞，郭秋紅，張?jiān)倏?/p>

(滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河北 滄州 061001)

順鉑的療效與用藥劑量成正比，但有嚴(yán)重的腎毒性，且呈劑量依賴性[1]，因此臨床應(yīng)用受限。順鉑腎毒性的發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明，腎毒理學(xué)研究認(rèn)為主要與氧化應(yīng)激機(jī)制有關(guān)[2－3]，腎組織鉑蓄積是引起腎損害的決定性因素。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)大劑量順鉑的腎毒性主要采用水化利尿解決，取得了一定療效[4]，但因靜脈滴注需要的液體量較多，不少患者難以接受而終止治療。因此，臨床上如何切實(shí)有效地保證腫瘤患者的化療質(zhì)量，減輕腎損傷，更好地發(fā)揮順鉑的抗腫瘤作用，已成為中醫(yī)藥的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)順鉑腎毒性的認(rèn)識(shí)及研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

1 中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

順鉑所致腎損害屬中醫(yī)學(xué)“藥毒”范疇，因腎毒性化療藥物順鉑進(jìn)入體內(nèi)并在體內(nèi)累積所致。中醫(yī)認(rèn)為，順鉑之毒壅積于腎，留聚膀胱，治不及時(shí)或治未得法，必耗傷腎氣。“精氣奪則虛”，腎氣不固，腎精失藏，開(kāi)合失司，乃至陰精外泄，濁邪內(nèi)聚。根據(jù)中醫(yī)理論，腎為先天之本，脾為后天之本，脾陽(yáng)根于腎陽(yáng)，腎精不足，腎氣受損，導(dǎo)致脾陽(yáng)虧虛;脾陽(yáng)不足，精微化生減少，不能補(bǔ)助腎精，則腎精不能化氣，亦致腎氣虛弱。兩者相互影響，導(dǎo)致脾腎兩虛。脾主運(yùn)化，腎司開(kāi)闔，脾腎兩虛，則脾失健運(yùn)，腎失開(kāi)闔，造成濕濁壅塞三焦，氣機(jī)升降失常，致氣虛血瘀，清陽(yáng)不升，濁陰不降，甚或濕濁化熱，郁為熱毒，充斥內(nèi)外，耗氣傷陰，造成虛中夾實(shí)的復(fù)雜局面。臨床可出現(xiàn)腰痛，形體消瘦或水腫、毛發(fā)干燥脫落，惡心嘔吐、食欲不振、肢困乏力、頭暈、心中煩擾，臥寐不安，小便短赤或尿血，舌紅苔黃而燥或少苔無(wú)苔，脈滑數(shù)或細(xì)數(shù)無(wú)力等證。因此，正虛邪盛是順鉑腎毒性的根本病機(jī)，濕濁中阻是其重要病理環(huán)節(jié)，多以扶正祛邪為治則，采用健脾益腎、活血利水、解毒化瘀等治療大法。

2 中醫(yī)臨床與實(shí)驗(yàn)研究

2.1 中藥復(fù)方

李戈[5]經(jīng)過(guò)多年的中藥篩選，以益氣活血、補(bǔ)腎利水為治療原則，采用自擬驗(yàn)方芎黃湯(黃芪、川芎、大黃、冬蟲(chóng)夏草等)于化療前3 d開(kāi)始水煎口服，10 d為1個(gè)療程，該方可改善順鉑腎毒性患者的腎功能，臨床總有效率達(dá)81%，明顯高于常規(guī)水化治療(P＜0.05)。呂真等[6]本著先后同補(bǔ)、補(bǔ)瀉結(jié)合的治則，擬訂益腎健脾、活血利水方劑(枸杞子12 g，山萸肉12 g，補(bǔ)骨脂12～15 g，懷山藥15 g，生黃芪 15～30 g，炒白術(shù) 10～12 g，澤瀉 30 g，豬苓 15～30 g，茯苓 15～30 g，丹參15 g，桃仁15 g，紅棗5枚)，于每個(gè)化療周期第1天開(kāi)始服用，每天1劑水煎服，連服5～7劑，可明顯降低化療患者腎功能異常率，保證了化療如期進(jìn)行。張曉春[7]在化療同時(shí)加服自制的益腎解毒膠囊(生大黃、白花蛇舌草、西洋參等按一定比例組合)防治順鉑引起的腎損害，每次8粒(每粒含原藥材0.48 g)，每日3次，連續(xù)服用14 d，結(jié)果使大多數(shù)患者能夠順利完成化療的療程。保元排毒丸(冬蟲(chóng)夏草3.5 g，生大黃 21 g，六月雪、接骨木、黃芪、木靈芝各70 g，黃精35 g，丹參20 g)具有抗氧化功能，化療同時(shí)每次服用10粒，每日3次，連續(xù)14 d，能有效防治順鉑的早期腎損害且不影響其抗腫瘤活性，并能延長(zhǎng)腫瘤患者生存期[8－9]。化療前5 d開(kāi)始用益氣補(bǔ)腎中藥人參、枸杞子、黃芪、何首烏、茯苓等煎劑灌胃0.008 mL/(g·d)，藥劑濃度為 2.7 g/mL，1 次 /d，能明顯抑制順鉑對(duì)腎的毒性，延長(zhǎng)大鼠的壽命，并且應(yīng)用中藥次數(shù)越多，預(yù)防效果越好[10－11]。陳躍亮[12]采用補(bǔ)益腎氣、活血祛瘀、利水排毒之法，運(yùn)用自擬芪益湯(黃芪 30 g，益母草30 g，丹參 15 g，三七10 g，茯苓15 g，薏苡仁20 g)隨證加減，每日1劑，水煎分2次服，7 d為1個(gè)療程，治療順鉑導(dǎo)致腎損害40例，總有效率為92.5%，治療后肌肝清除率明顯高于治療前(P＜0.01)。黃莉等[13]根據(jù)化療腎損害的病理特點(diǎn)，以扶正祛邪、調(diào)理脾胃、活血化瘀為主法，以中藥內(nèi)服方(黃芪 30 g，黨參 15 g，白術(shù) 15 g，山藥 15 g，山萸肉 12 g，茯苓 20 g，補(bǔ)骨脂 12 g，丹參 30 g，澤瀉 15 g，益母草 30 g，枳實(shí) 10 g，大黃 10 g)為基礎(chǔ)，隨證加減，水煎服用，1劑/d;以中藥灌腸方(生牡蠣50 g，生槐米30 g，生大黃10 g水煎取汁)150 mL保留灌腸，1次/d，連用10 d;并配合西藥綜合治療，對(duì)改善腎功能、延緩病情收到較滿意的效果。邱玉文等[14]以長(zhǎng)坤沖劑(北芪、黨參、澤瀉、吳茱萸等8味藥按一定比例制成2.6 g/mL藥液)連續(xù)8 d灌胃，能明顯降低順鉑引起的大鼠尿素氮(BUN)升高，同時(shí)腎組織學(xué)損害也明顯減輕，臨床對(duì)順鉑化療患者有較好保護(hù)作用[14]。章杰[15]在臨床用藥中體會(huì)到，復(fù)方丹參片(每次3片，3次/d)、六味地黃丸(每次6 g，2次/d)在防治順鉑腎毒性方面有良好療效。

2.2 單味中藥及其提取物

通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪能明顯減輕順鉑所致的腎損害，增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤活性，能替代或部分替代常規(guī)大劑量順鉑化療的水化治療，尤其適用于心肺功能不全不能耐受水化的患者[16－18]。陳妍等[19]報(bào)道，臨床口服冬蟲(chóng)夏草對(duì)順鉑引起的腎損害有明顯的改善作用。靈芝多糖可能通過(guò)提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，清除順鉑誘發(fā)生成的氧自由基，抑制血液和腎皮質(zhì)組織脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕順鉑腎毒性，但不影響順鉑的抗腫瘤活性[20－22]。陳知航等[23]報(bào)道，綠茶多酚(GTP)灌胃預(yù)處理可抑制順鉑引起的谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GSH－Px)活性下降，并能促進(jìn)鉑經(jīng)尿排泄，減輕了順鉑的腎毒性。田同榮[24]在臨床實(shí)踐中對(duì)大劑量順鉑治療的患者采用飲綠茶的方法，收到了同樣的效果。劉曉華等[25－26]發(fā)現(xiàn)，川芎嗪(TMP)通過(guò)明顯降低Bax/Bcl2比值呈劑量依賴性降低順鉑腎損傷。李昱辰等[27]通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)觀察到姜黃素(CMN)可明顯減輕順鉑引起的腎臟損傷，但對(duì)順鉑抗腫瘤細(xì)胞增殖作用無(wú)明顯影響。劉勇等[28]報(bào)道，大蒜素、沙棘油對(duì)順鉑腎損害有明顯的預(yù)防作用，尤其第5天預(yù)防作用顯著。南海波等[29]研究認(rèn)為，水飛薊賓(SB)可能通過(guò)清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化形成、提高機(jī)體抗氧化能力而起到預(yù)防順鉑腎毒性的作用。

3 展望

中醫(yī)藥對(duì)順鉑腎毒性的療效已為臨床證實(shí)，具有副作用小、經(jīng)濟(jì)、藥源豐富等優(yōu)勢(shì)。但是，目前在中藥聯(lián)合化療的抗腫瘤增效作用研究中，仍應(yīng)注意一些問(wèn)題:1)劑型較為單一。目前除復(fù)方、單方、驗(yàn)方外，尚無(wú)新劑型的開(kāi)發(fā)研究，若能改進(jìn)劑型，方便患者服用，減輕不適感，其應(yīng)用將更加廣泛。2)研究深度不夠。當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)研究指標(biāo)大多數(shù)局限在生化、免疫等檢查上，應(yīng)積極嘗試采用細(xì)胞培養(yǎng)、基因分子生物學(xué)等先進(jìn)的技術(shù)手段研究中藥，尤其是對(duì)中藥作用機(jī)制的研究更應(yīng)深入，同時(shí)還應(yīng)注意資源共享，避免低水平、重復(fù)性研究。3)辨證分型不細(xì)。對(duì)化療后出現(xiàn)的中醫(yī)證型特點(diǎn)的研究比較少，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這一方面的研究，以滿足臨床需要。

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