阿托伐他汀對自發(fā)性高血壓大鼠左心室肥厚的影響

王智敏，吳 瑕

河南省人民醫(yī)院慢性病門診鄭州450003

△女，1955年6月生，本科，副教授，副主任醫(yī)師，研究方向:高血壓及心血管疾病，E-mail:wzmhnzz@163.com

高血壓病引起的左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是心血管疾病發(fā)病和死亡的獨立危險因素［1］，抑制和逆轉(zhuǎn)LVH 有可能減少心血管事件的發(fā)生。研究［1-2］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)高血壓LVH。阿托伐他汀是他汀類調(diào)節(jié)血脂藥物，屬HMG-CoA 還原酶抑制劑，主要用于高膽固醇血癥、混合型高脂血癥的治療和冠心病、腦中風(fēng)的防治等。臨床觀察［3］證實，用其治療伴有高膽固醇血癥的高血壓，對逆轉(zhuǎn)左室肥厚及抑制心臟交感活性具有協(xié)同或相加作用。在心室肥厚的形成過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活發(fā)揮了重要作用，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)能夠影響下游的轉(zhuǎn)化生長因子β1(transfor growth factor β1，TGF-β1)等因子的表達水平。作者研究阿托伐他汀對原發(fā)性高血壓LVH 大鼠血液和心肌組織中AngⅡ和TGF-β1 水平的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與試劑 雄性自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)24 只，均為14 周，體質(zhì)量(220±20)g，購自中國科學(xué)院上海斯萊克實驗動物有限公司; 大鼠尾動脈血壓測定裝置為DSWY-1 型，阿托伐他汀購自輝瑞制藥有限公司;AngⅡ和TGF-β1 的ELISA 試劑盒購自深圳晶美生物公司。

1.2 實驗分組及處理 將24 只14 周齡雄性SHR按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組12 只，2組大鼠體質(zhì)量分別為(220.1±19.0)和(219.8±21.1)g，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.037，P =0.971)。治療組將阿托伐他汀30 mg/kg 溶于1 mL 蒸餾水中灌胃，對照組以同等體積蒸餾水灌胃，1 次/d，共給藥10 周。大鼠在實驗期間均給予常規(guī)食物及飲水，保持標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)環(huán)境。

1.3 觀測指標(biāo)

1.3.1 血壓和心率(fH)的測定 由同一操作者于實驗前、后測量大鼠尾動脈收縮壓(pSB)及fH，每次測3次，取其均值作為最終結(jié)果。操作過程嚴(yán)格按照DSWY-1 大鼠尾動脈血壓測定裝置操作說明進行。

1.3.2 左心室質(zhì)量指數(shù)測定 測定活鼠體質(zhì)量，腹腔麻醉后，迅速開胸取出心臟，冰鹽水充分灌洗，去除大血管及心房以及心外脂肪組織，僅保留左心室及室間隔，濾紙吸干水分，稱左心室濕質(zhì)量(LVW)，左心室質(zhì)量指數(shù)(LVWI)=(LVW)/體質(zhì)量。

1.3.3 血液及左心室肌組織中AngⅡ和TGF-β1 含量測定 取大鼠腹腔動脈血2 mL 置于試管中，4 000 g離心15 min 后，吸取上清保存。稱取左心室肌組織約300 mg，剪碎，放入勻漿器中，加入2 mL冰鹽水，將組織充分勻漿后，轉(zhuǎn)移至EP 管中，12 000 g 離心10 min 后，取上清液。分別取血液和組織提取上清液，ELISA 測定AngⅡ及TGF-β1 的含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5 進行分析，2組大鼠實驗前后pSB和fH比較采用差值t 檢驗，治療組LVWI 與AngⅡ和TGF-β1 水平的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組大鼠實驗前后pSB、fH及LVWI 變化 見表1。實驗后2組大鼠LVWI 分別為(2.9±0.2)和(3.7±0.2)mg/g，2 者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.798，P ＜0.001)。

表1 各組大鼠實驗前后pSB、fH 及LVWI 變化

2.2 2組大鼠血清和心肌組織中AngⅡ、TGF-β1含量的比較 見表2。

表2 2組大鼠心肌中AngⅡ、TGF-β1 含量的比較

2.3 治療組大鼠LVMI 與心肌組織中Ang Ⅱ、TGF-β1 水平的相關(guān)性分析 LVMI 與AngⅡ、TGFβ1 的水平呈正相關(guān)(r =0.634、0.579，P =0.024、0.015)，AngⅡ與TGF-β1 呈正相關(guān)(r =0.603，P =0.032)。

3 討論

高血壓病是世界各國發(fā)病率最高的疾病之一，全世界高血壓患病率約為10%。隨著物質(zhì)生活水平的提高，我國高血壓發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢。高血壓對心臟損害最常見，據(jù)報道，20%～40%的高血壓病患者存在LVH，LVH 增加了心血管事件的發(fā)生率，成為心血管事件的獨立危險因素。研究［4］發(fā)現(xiàn)在心室肥厚形成的過程中，RAAS 具有重要的調(diào)節(jié)作用，AngⅡ可上調(diào)TGF 的基因表達并能夠?qū)⑵浠罨?，其中TGF-β1 是最為重要的因子之一，人體心肌細胞和心肌成纖維細胞均有TGF-β1 的表達。TGF-β1 是一個調(diào)節(jié)增殖和細胞分化的因子，在結(jié)締組織細胞中發(fā)揮黏連作用，是膠原纖維和其他細胞外成分合成和沉積的強有力的始動因子，可以刺激Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成，在高血壓并LVH 的患者和動物模型中表達水平均增高;Pinto 等［5］對高血壓大鼠模型應(yīng)用非特異性TGF-β1 抑制劑，TGF-β1 的表達被明顯抑制，心肌膠原生成和外周血管纖維化減輕。

他汀類降脂藥物除降脂作用外，其對心血管系統(tǒng)的保護作用也引起研究者的重視。研究［6］發(fā)現(xiàn)其具有一定的協(xié)同降壓作用; 阿托伐他汀可降低壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的肥厚心肌細胞中Ca2+濃度，逆轉(zhuǎn)腹主動脈縮窄型高血壓大鼠LVH［7］; 還可以降低心肌AngⅡ、及循環(huán)中內(nèi)皮素1 及AngⅡ受體和抑制心肌中結(jié)締組織生長因子的表達水平; 臨床及動物實驗［8］均可以觀察到單獨或聯(lián)合應(yīng)用他汀類降脂藥可有效逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和降低心室率，明顯改善左心室收縮和舒張功能，但具體機制目前仍并不完全明確。

該研究以SHR 為動物模型，給予阿托伐他汀治療10 周后，治療組大鼠血壓、fH與對照組實驗前后差值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為其對血壓、心率的影響作用較弱，因此在治療中不影響血壓及心率變化。實驗后治療組LVWI、血清和心室肌中AngⅡ和TGF-β1 的表達水平均低于對照組，且治療組LVWI 與心肌中AngⅡ和TGF-β1 的表達水平呈正相關(guān)，TGF-β1 的表達水平與AngⅡ呈正相關(guān)。提示阿托伐他汀可抑制和逆轉(zhuǎn)LVH，其作用機制可能與阻斷AngⅡ的表達最終抑制TGF-β1的表達有關(guān)。

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