血小板升高與非小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系探討

郝媛

自1872年Riess L首次報道了惡性腫瘤患者中存在血小板升高以來，血小板升高和惡性腫瘤間的相互關(guān)系逐漸引起了人們的關(guān)注。從上世紀(jì)90年代末，關(guān)于血小板升高和惡性實體瘤間的相關(guān)性文獻(xiàn)逐漸增多，涉及肺癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、腎癌、卵巢癌、食管癌等[1-9]。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，約18%~60%的惡性實體瘤患者伴有血小板升高，其中原發(fā)性肺癌伴血小板增多的比率約為16%~32%。在本研究中，血小板升高比率為25.2%，與國外文獻(xiàn)報道的16%~32%基本相符。腫瘤患者的血小板升高，將引起凝血異常，導(dǎo)致高凝狀態(tài)，容易并發(fā)血栓，而血栓形成是癌細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移的先決條件[10]。因此Khorana等[11]學(xué)者認(rèn)為，血小板升高將增加腫瘤血行轉(zhuǎn)移的機會。本文即著眼于該觀點，通過回顧性分析筆者所在醫(yī)院206例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，探討血小板升高和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，為進(jìn)一步研究提供更多的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2012年1月首次在筆者所在醫(yī)院確診的206例非小細(xì)胞肺癌，并排除引起血小板數(shù)量和功能改變的先天性或獲得性疾病的影響，且近期未使用影響血小板的藥物。年齡48~71歲，平均（56.3±9.8）歲。男139例，女67例，男:女=2.1:1。

手術(shù)病理確診33例，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢65例，氣管鏡活檢108例。腺癌164例，鱗癌42例。初診時和整個病程中觀察到的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況見表1。

表1 在初診時和病程中不同部位轉(zhuǎn)移情況 例（%）

1.2 采血儀器及方法 在清晨、空腹、靜臥條件下，取外周血2 ml，注入盛有0.1%乙二胺四乙酸二鈉抗凝劑0.01 ml的試管中混勻，均在2 h內(nèi)采用全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行測定。1.3 分組方法 按照初診時（接受任何抗腫瘤治療前）患者的外周血血小板計數(shù)，分為血小板升高組：PLT≥300×109/L，共52例（25.2%）；血小板不升高組：PLT<300×109/L，共154例（74.8%）。將血小板升高組進(jìn)一步分層：輕度升高組（300×109/L≤PLT<350×109/L）35例，中度升高組（350×109/L≤PLT<400×109/L）11例，重度升高組（PLT≥400×109/L）6例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨轉(zhuǎn)移在血小板升高組和血小板不升高組間的發(fā)生率在血小板升高組和不升高組，初診時發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的情況分別是16例（30.8%）和18例（11.7%），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=10.270，P=0.001），整個病程中骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況分別是27例（51.9%）和42例（27.3%），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=10.604，P=0.001），而其他部位的轉(zhuǎn)移兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示血小板升高的患者，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的比率增高。見表2。

表2 不同轉(zhuǎn)移部位在血小板升高組和血小板不升高組間的比較 例（%）

2.2 分層后血小板升高和骨轉(zhuǎn)移兩者間的關(guān)系 初診時發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的比率在血小板升高三組中較高（均≥28.6%），而在血小板不升高組較低（11.7%），檢驗后發(fā)現(xiàn)在初診時組間各水平發(fā)生骨轉(zhuǎn)移比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=10.671，df=3，P=0.014， 線 形趨 勢字2=9.227，df=1，P=0.002）。見 表 3。在病程中，三個血小板升高組中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的比率明顯高于血小板不升高組，檢驗后發(fā)現(xiàn)各水平組間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2= 13.644，df=3，P=0.003，線形趨勢字2=12.041，df=1，P=0.001）。見表 4。

表3 初診時不同血小板水平組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的情況

表4 病程中不同血小板水平組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的情況

3 討論

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，不論是初診時，還是病程中，血小板升高組的骨轉(zhuǎn)移比率均顯著高于血小板不升高組，兩者間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。通過進(jìn)一步分層還發(fā)現(xiàn)，在病程中，隨著血小板計數(shù)的升高，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率將隨之升高，兩者具有線性相關(guān)，與血小板不升高組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，血小板升高是非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的重要相關(guān)因素。

骨轉(zhuǎn)移是多種惡性腫瘤發(fā)生血道轉(zhuǎn)移較常見的轉(zhuǎn)移方式，特別是中軸骨（脊柱、骨盆等）及長骨近端，由于其血運豐富，含大量血竇，且血流方式多樣，腫瘤細(xì)胞從血液中可以毫無阻礙地進(jìn)入并滯留在骨髓組織中[12]，因此是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，原發(fā)灶以肺癌、乳腺癌、前列腺癌最為多見。目前腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的生物學(xué)機制廣泛為學(xué)術(shù)界承認(rèn)的是1889年P(guān)aget等提出的種子-土壤學(xué)說[13]，其中種子是腫瘤細(xì)胞，土壤是骨組織。種子從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移到骨組織土壤至少需要經(jīng)過脫落、游走、趨化、黏附、轉(zhuǎn)移后生長、血管形成、成瘤等步驟，而血小板在肺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移的所有中間步驟中都起到了促進(jìn)作用。

首先，肺癌細(xì)胞不斷從原發(fā)灶脫離，進(jìn)入血液循環(huán)，但只有約0.01%能夠在血液循環(huán)中存活并最終形成轉(zhuǎn)移灶。因為一方面血流的機械損傷將使癌細(xì)胞受到明顯破壞，另一方面進(jìn)入循環(huán)的癌細(xì)胞要受到宿主免疫防御系統(tǒng)的攻擊[14]。因而就需要一個“保護(hù)體”。肺癌細(xì)胞通過誘導(dǎo)血小板活化，使血小板激活并聚集在自己周圍形成血小板-腫瘤細(xì)胞復(fù)合物，這就如同給腫瘤細(xì)胞穿上了“防護(hù)外套”，避免血流的攻擊，同時也降低了腫瘤細(xì)胞在宿主中的免疫原性，使之獲得逃避免疫監(jiān)視的能力，特別是避免了NK細(xì)胞的殺傷作用，這樣，被血小板包裹的腫瘤細(xì)胞就獲得了在血液環(huán)境中生存的能力[15]。此外，血小板還可以在腫瘤細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮下基底膜部形成粘連橋，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。

其次，進(jìn)入循環(huán)的肺癌細(xì)胞需要借助其本身和骨基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生釋放的趨化因子，有選擇性地遷移至特定靶器官，通過肺癌細(xì)胞表面的黏附分子與骨髓基質(zhì)細(xì)胞及骨基質(zhì)形成黏附，這些黏附反應(yīng)通過復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量血管生成因子和骨骼吸收因子，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨內(nèi)生長[17]。可以看出，在癌細(xì)胞的趨化、黏附過程中，細(xì)胞黏附分子起到了至關(guān)重要的作用。而當(dāng)血小板被激活時，其表達(dá)的黏附分子之一——整合素GPⅡb/Ⅲa就會增加，同時血小板活化后所釋放的多種細(xì)胞因子可以激活骨組織表達(dá)整合素αvβ3、GPIbα和ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，它們均可介導(dǎo)肺癌細(xì)胞與骨髓基質(zhì)及骨基質(zhì)黏附，激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，在腫瘤的轉(zhuǎn)移進(jìn)程中發(fā)揮重要作用[18]。

最后，激活的血小板還會釋放出多種生物活性因子，其中血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β等具有強烈的有絲分裂活性，可直接刺激某些腫瘤細(xì)胞的生長[19]，而VEGF、EGF、PDGF、HGF、IGF、bFGF、angiopoietin-1等多種細(xì)胞因子可促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，為腫瘤細(xì)胞在骨組織內(nèi)生長提供重要條件[20]。

綜上所述，筆者通過回顧性分析206例非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，對不同遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位在血小板升高組和不升高組的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)血小板升高是非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的重要相關(guān)因素。但是血小板和惡性腫瘤的關(guān)系十分復(fù)雜，盡管研究了一百多年，仍有很多方面不清楚，本文只是初步探討了血小板升高和非小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，為進(jìn)一步研究腫瘤性血小板增多及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了一些臨床資料，還需要更大樣本的臨床研究特別是前瞻性研究來進(jìn)一步驗證。

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