低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病伴抑郁的優(yōu)化聯(lián)合方案研究

奉俊敏，李少明，郭 偉，邵 明

（廣州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510120）

·臨床研究·

低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病伴抑郁的優(yōu)化聯(lián)合方案研究

奉俊敏，李少明，郭 偉，邵 明*

（廣州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510120）

目的 初步探索低頻重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)單用及聯(lián)用的臨床療效，為帕金森病(PD)伴抑郁的優(yōu)化方案選擇提供臨床數(shù)據(jù)。方法 選擇60例PD伴抑障礙患者，隨機分為舍曲林組(假性rTMS+抗抑郁劑舍曲林)20例，rTMS組(低頻rTMS+抗抑郁安慰劑)20例，聯(lián)合組(低頻rTMS+抗抑郁劑舍曲林)20例，分別于第1、2、3、4周末評價其療效，進行17項漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評分、統(tǒng)一PD評分量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活動能力總評分和第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的運動檢查總評分，觀察各量表評分相對基線值變化情況并進行組間比較。結(jié)果 三組患者各時間點HAM-D總分均值與基線值相比均有下降，第2周末、第3周末、第4周末差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。rTMS組與舍曲林組之間各時間點HAM-D量表評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.731)；而第2、3、4周末聯(lián)合組與rTMS組及舍曲林組之間HAM-D量表評分比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，聯(lián)合組的HAM-D總分均值低于rTMS組及舍曲林組。rTMS組、聯(lián)合組患者的各時間點UPDRSⅡ評分及UPDRSⅢ評分均值與基線值相比均下降，第3、4周時差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而舍曲林組無明顯改變；第3、4周聯(lián)合組的UPDRSⅡ評分及UPDRSⅢ評分均值均比rTMS組低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結(jié)論 低頻rTMS具有同時改善PD伴抑郁的運動癥狀及抑郁癥狀的雙重作用，且安全性良好。對于輕-中度的PD伴抑郁患者，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上建議首選聯(lián)合rTMS治療，對于重度的PD伴抑郁患者，建議采用rTMS聯(lián)合SSRI類制劑。

帕金森病(PD)伴抑郁；低頻重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)；選擇性5-H再攝取抑制劑(SSRI)；優(yōu)化聯(lián)合方案

帕金森病（PD）是神經(jīng)科常見及多發(fā)的慢性變性疾病，其以靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩、姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀為主要特征，而非運動癥狀也一直伴隨著帕金森病程的始末，嚴重困擾著PD患者，降低患者生活質(zhì)量，影響預后。抑郁是PD患者最常見的非運動癥狀之一，目前PD伴抑郁的治療主要為：治療原發(fā)病，予抗抑郁藥物、心理疏導，但治療效果有限。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療在神經(jīng)科學領(lǐng)域中的應用已日益受到矚目，其不僅可改善PD的運動癥狀，還對抑郁癥有確切的治療作用。國內(nèi)外經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療PD、抑郁癥的研究較多，但治療PD伴抑郁的報道還較少，主要是高頻rTMS治療的嘗試[1]，而低頻rTMS治療PD伴抑郁的療效、與抗抑郁藥物之間有無優(yōu)化聯(lián)合方案，目前未見報道。本研究將初步探索低頻rTMS、選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI）單用及聯(lián)用的臨床療效，為PD伴抑郁的優(yōu)化方案選擇提供臨床數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 所有PD患者均來自本院2011年1月至2012年2月神經(jīng)科門診和住院的患者。入選標準[1]：①符合PD伴抑障礙的診斷；②Zung抑郁自評量表(SDS)評定≥35分，漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)總分≥13分；③經(jīng)左旋多巴或聯(lián)合應用其他的抗PD藥物(不加任何抗抑郁藥物)治療抑郁癥狀沒有改善；④近半年未使用抗抑郁藥物治療；⑤改良的Hoehn-Yahr等級評分為1.5～4分；⑥知情同意。排除標準：①帕金森綜合征(包括外傷性、腫瘤性、藥源性、中毒性、血管性及腦積水等)及帕金森疊加綜合征；②精神活性物質(zhì)和非成癮物所致抑郁；③顱內(nèi)置有金屬異物、帶有心臟起搏器、有耳蝸植入物者；④系統(tǒng)性疾病失代償期患者。共60例患者符合上述入選標準納入本研究，其中男性32例，女性28例，平均年齡(59.53±7.8)歲，平均病程(4.2±5.2)年，平均Hohen-Yahr得分為(2.3±2.14)分，未服藥的“關(guān)期”統(tǒng)一帕金森病評分量表中(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)運動分量表平均評分(38.31±11.5)分。服用藥物情況：服用復方多巴42例、多巴胺受體激動劑31例、安坦10例、金剛烷胺35例。

1.2 研究方法 60例PD伴抑障礙患者隨機分為舍曲林組(假性rTMS+抗抑郁劑舍曲林)20例，rTMS組(低頻rTMS+抗抑郁安慰劑)20例，聯(lián)合組(低頻rTMS+抗抑郁劑舍曲林)20例。三組患者均維持原有抗PD藥物方案，舍曲林組服用經(jīng)典抗抑郁藥舍曲林50mg/d，同時予以假性rTMS刺激治療，1次/d，共4周；rTMS組予以1Hz低頻rTMS刺激治療，1次/d，同時予以服用與舍曲林同顏色、形狀的抗抑郁安慰劑，1粒/d，共4周；聯(lián)合組予以1Hz低頻rTMS刺激治療，1次/d，同時加服用抗抑郁藥舍曲林50mg/d，共4周。

低頻rTMS刺激治療方法：首先定位患者右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(DLPFC)標記點：能引起左側(cè)手肌肉收縮的單脈沖TMS的頭皮刺激點前5cm處，線圈中心垂直放置在標記點上方。磁場強度為80%靜息閾值，刺激頻率1Hz，每序列20次脈沖，每天80個序列，序列間隔10s，1次/d，共4周。

假性rTMS刺激治療方法：將線圈的邊緣置于右側(cè)DLPFC標記點，線圈直立，柄朝后。假刺激組的刺激參數(shù)、時間和療程同低頻rTMS刺激治療組。

1.3 療效評價 由兩名接受相應專業(yè)培訓的專業(yè)人員負責評估。分別于入選時、第1、2、3、4周末進行17項漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評分、統(tǒng)一PD評分量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活動能力總評分和第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的運動檢查總評分，以入選時評分為基線值，比較各時間點評分變化情況；安全性及耐受性評估包括記錄不良反應及生命體征，常規(guī)的實驗室檢查，評估前12h內(nèi)暫停服抗PD藥物。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料數(shù)值用均數(shù)±標準差（x-±s）表示，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 三組PD患者的基本資料比較 三組患者的年齡、性別、PD嚴重程度、抑郁嚴重程度、各量表基線評分差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 各組患者基本資料比較（±s）

表1 各組患者基本資料比較（±s）

基本資料年齡（歲）男/女(例)H-Y分級（中位數(shù)）HAM-D總分（分）UPDRSⅡ評分（分）UPDRSⅢ評分（分）舍曲林組（n=20）58.01±5.610/102.122.05±5.4614.01±4.5124.61±3.84rTMS組（n=20）59.31±7.311/92.521.61±4.7313.98±5.0324.32±4.51聯(lián)合組（n=20）60.80±6.811/92.322.01±6.0114.11±5.7124.52±4.83

2.2 三組PD患者HAM-D量表評分的變化 同一組內(nèi)比較：三組患者的各時間點HAM-D總分均值與基線值相比均有下降，第2、3、4周末差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；表明rTMS、舍曲林及rTMS+舍曲林均可改善PD伴抑郁患者的抑郁癥狀，且隨著觀察時間的延長，這種改善程度在逐漸增加。同一時間點比較：rTMS組與舍曲林組之間各時間點比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.731)；說明rTMS和舍曲林具有相似的抗抑郁作用。而第2、3、4周末聯(lián)合組與rTMS組、舍曲林組之間分別比較差異均有統(tǒng)計學意義，聯(lián)合組的HAM-D總分均值低于rTMS組及舍曲林組。說明第2周后，rTMS+舍曲聯(lián)合治療抗抑郁作用開始優(yōu)于rTMS、舍曲林治療，見表2。

表2 三組PD患者HAM-D量表評分的變化（±s，分）

表2 三組PD患者HAM-D量表評分的變化（±s，分）

注：與同一組0周比較，*P＜0.05；與同一時間rTMS組比較，☆P＜0.05；與同一時間舍曲林組比較，#P＜0.05。

組別第4周末0周 第1周末 第2周末 第3周末舍曲林組rTMS組聯(lián)合組15.83±5.93*15.37±4.578*14.03±5.64*☆#22.05±5.4621.61±4.7322.01±6.0121.31±4.8220.82±5.3621.33±5.8419.24±5.78*19.35±6.71*17.81±5.90*☆#17.47±6.32*17.36±5.13*16.05±6.02*☆#

2.3 三組PD患者UPDRSⅡ評分的變化 組內(nèi)比較：rTMS組、聯(lián)合組患者各時間點UPDRSⅡ評分均值與基線值相比均下降，第3、4周末差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而舍曲林組無明顯改變，表明與舍曲林相比，rTMS、rTMS+舍曲林可改善PD患者日常生活活動能力。同一時間點組間比較：第3、4周聯(lián)合組的UPDRSⅡ評分均比rTMS組低，第3、4周未差異有統(tǒng)計學意義，顯示第3周后，rTMS+舍曲林聯(lián)合治療改善PD患者日常生活活動能力開始優(yōu)于rTMS治療，見表3。

表3 三組PD患者UPDRSⅡ評分的變化（±s，分）

表3 三組PD患者UPDRSⅡ評分的變化（±s，分）

注：與同一組0周比較，*P＜0.05；與同一時間rTMS組比較，@P＜0.05。

組別第4周末0周 第1周末 第2周末 第3周末舍曲林組rTMS組聯(lián)合組13.95±5.8111.92±4.81*11.13±5.53*@14.01±4.5113.98±5.0314.11±5.7113.96±5.3613.82±4.6513.93±4.6814.02±5.6213.21±5.7413.23±4.9213.98±6.1412.85±5.87*12.02±5.13*@

2.4 三組PD患者UPDRSⅢ評分的變化 組內(nèi)比較：rTMS組、聯(lián)合組患者各時間點UPDRSⅢ評分均值與基線值相比均下降，第3、4周時差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而舍曲林組無明顯改變，表明與舍曲林相比，rTMS、rTMS+舍曲林可改善PD患者運動癥狀。同一時間點組間比較：第2、3、4周聯(lián)合組的UPDRSⅢ評分均比rTMS組低，第3、4周未差異有統(tǒng)計學意義，顯示第3周后，rTMS+舍曲聯(lián)合治療改善PD患者運動癥狀開始優(yōu)于rTMS治療，見表4。

表4三組PD患者UPDRSⅢ評分的變化（±s，分）

表4三組PD患者UPDRSⅢ評分的變化（±s，分）

注：與同一組0周比較，*P＜0.05；與同一時間rTMS組比較，@P＜0.05。

組別0周 第1周末 第2周末 第3周末 第4周末舍曲林組rTMS組聯(lián)合組24.61±3.8424.32±4.5124.52±4.8324.23±5.3724.06±5.9324.13±5.5724.14±4.8323.91±6.7223.82±4.6724.11±5.6422.45±5.68*21.16±6.03*@24.09±4.3921.34±4.78*20.13±5.81*@

2.5 安全性及耐受性 三組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴重的不良事件，無癲癇發(fā)作、聽力損害等。2例患者初次rTMS治療時，出現(xiàn)一過性頭痛，但程度不劇烈，能耐受繼續(xù)治療，沒有因嚴重不良反應發(fā)生而退出試驗的患者。

3 討論

抑郁是PD患者最常見的非運動癥狀之一，40%～45%的PD患者伴有抑郁，伴有抑郁的PD患者較不伴抑郁的PD患者表現(xiàn)出更嚴重的神經(jīng)癥狀及認知功能下降。在疾病早期和進展期有兩個抑郁伴發(fā)高峰，是產(chǎn)生癡呆和導致運動功能惡化、睡眠障礙、日常生活能力和生活質(zhì)量下降的主要危險因素。Bagetta等[2]認為，PD合并抑郁存在多種致病機制：社會心理學因素機制以及生物化學、神經(jīng)病理學改變機制。PD的患者出現(xiàn)軀體的運動障礙后，生活、工作及社會形象頗受影響，易使患者產(chǎn)生沮喪、自悲、哀怨的抑郁癥狀；PD合并抑郁患者的額葉皮質(zhì)功能逐漸出現(xiàn)退變，推測可能與額葉皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)沖動傳入減少有關(guān)。Calabresi等[3]認為多巴胺能通路的異常與PD患者的抑郁發(fā)生密切相關(guān)，不僅是從中腦腹側(cè)被蓋區(qū)到額葉和額前皮質(zhì)的多巴胺能傳導通路的破壞可導致PD患者發(fā)生抑郁，而且，中腦黑質(zhì)和腹側(cè)頂蓋區(qū)多巴胺的減少還可能通過影響去甲腎上腺素(NE)和5-HT活動，進一步加重抑郁癥狀。

近年來人們發(fā)現(xiàn)：rTMS對于PD伴抑郁的患者亦有較好療效，其機制可能與rTMS可使腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)應激性升高的程度降低有關(guān)，而這些改變與抗抑郁藥引起的效果類似。rTMS通過影響神經(jīng)元興奮性，改變DA、5-HT、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、谷氨酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，這可能是rTMS治療抑郁等情感障礙疾病的機制之一[4]。研究證實，低頻率rTMS可抑制局部神經(jīng)元活動使皮質(zhì)的興奮性下降，高頻率rTMS可易化局部神經(jīng)元活動，使皮質(zhì)的興奮性增加。抑郁癥患者存在雙側(cè)前額背外側(cè)皮質(zhì)(DLPFC)間的功能紊亂，左側(cè)DLPFC活動降低而右側(cè)DLPFC的功能活動相對亢進，Paus等[5]觀察到：采用低頻率rTMS刺激右側(cè)DLPFC或高頻率rTMS刺激左側(cè)DLPFC可以治療抑郁。Dias等[6]研究也發(fā)現(xiàn)：用15Hz高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC，能改善PD患者情緒。

本試驗結(jié)果表明，低頻rTMS對抑郁癥狀也有良好的治療作用。常見的rTMS副反應的報道有頭痛、頭部不適、純音聽力障礙、耳鳴，尤其是rTMS可引起患者癲癇發(fā)作，與強度及頻率相關(guān)。本試驗采用低頻rTMS，臨床的治療效果確切，未見誘發(fā)癲癇發(fā)作事件，頭痛的不良反應也較輕，患者的耐受性更好、更安全，故低頻rTMS治療方案更值得推廣。

目前PD伴抑郁的治療方法有限，臨床上應用最廣泛的方法為：在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上加用抑郁藥物，并聯(lián)合心理疏導。其中抗抑郁劑中最常用的是選擇性5-H再攝取抑制劑（SSRI）。雖然本試驗數(shù)據(jù)顯示SSRI類制劑舍曲林可以改善帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀，但不能改善帕金森病患者的日常生活能力及運動癥狀；而且，某些SSRI類制劑：帕羅西汀片、氟西汀等還具有加重錐體外系癥狀，導致震顫加重的藥物副作用；加上SSRI類制劑本身可引起惡心、嘔吐、食欲下降的消化道副反應，臨床中大大降低了患者的治療依從性，影響了PD伴抑郁治療策略的療效。

本試驗發(fā)現(xiàn)：rTMS組與舍曲林組之間各時間點HAM-D總分均值比較差異無統(tǒng)計學意義，說明rTMS和舍曲林具有相似的抗抑郁作用；rTMS組的各時間點UPDRSⅡ評分及UPDRSⅢ評分均值與基線值相比均下降，第3、4周時差異有統(tǒng)計學意義，表明rTMS可改善PD患者日常生活活動能力及運動癥狀。本試驗證實：rTMS具有同時改善PD伴抑郁的運動癥狀及抑郁癥狀的雙重作用。

聯(lián)合組(rTMS+舍曲林)患者的各時間點HAM-D總分均值、UPDRSⅡ評分及UPDRSⅢ評分均值與基線值相比均下降，且隨著觀察時間的延長，這種改善程度在逐漸增加。第2周后，rTMS+舍曲林聯(lián)合治療抗抑郁作用開始優(yōu)于rTMS、舍曲林單用治療；第3周后，rTMS+舍曲聯(lián)合治療改善PD患者日常生活活動能力及運動癥狀作用開始優(yōu)于rTMS治療。說明對于PD伴抑郁患者，無論是從減輕抑郁的精神障礙方面，還是改善帕金森病的運動癥狀方面，rTMS聯(lián)合SSRI類制劑的治療策略優(yōu)于rTMS、SSRI類制劑單用治療。

rTMS具有同時改善PD伴抑郁的運動癥狀及抑郁癥狀的雙重作用，鑒于此優(yōu)勢，建議對于輕-中度的PD伴抑郁患者，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上首選聯(lián)合rTMS治療，多模式、多角度的干預治療，減少服用藥物的數(shù)量及藥物不良反應，有利于改善患者的治療依從性及提高療效。對于重度的PD伴抑郁患者，為達到快速控制抑郁的目的，建議采用強化治療：rTMS聯(lián)合SSRI類制劑，癥狀改善后，再改為SSRI類制劑維持療效。

本試驗觀察時窗僅4周，更長療程的的rTMS治療是否能讓PD患者更大獲益，rTMS療程結(jié)束后，是否須SSRI類制劑維持抗抑郁效果，以及rTMS治療參數(shù)的更優(yōu)化，有待于進一步完善臨床試驗設(shè)計來驗證。

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R741

A

1003—6350(2012)16—035—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.16.013

奉俊敏（1976—），女，湖南省永州市人，主治醫(yī)師，碩士。*

邵 明（1964—），男，湖南省常德市人，主任醫(yī)師，博士。

2012-02-26)