重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合常規(guī)化療、體部立體定向放療治療局部晚期胰腺癌的臨床觀察

劉興安，王海霞，單國用，張 松

(鄭州人民醫(yī)院放療科，河南 鄭州450003)

胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率在大多數(shù)國家呈上升趨勢，診斷明確時往往已屬晚期，無法進行手術(shù)治療，因此放、化療是胰腺癌的主要治療手段。然而，單純放療或化療后5 a 生存率均＜20%，局部未控和復(fù)發(fā)仍是治療失敗的主要原因。同步放、化療治療局部晚期胰腺癌，療效優(yōu)于單純放療或單純化療，但近期及遠期療效仍不能令人滿意。因此，尋求新的化療藥物及靶向治療藥物與放療聯(lián)合的模式，減少局部復(fù)發(fā)、改善生存期是目前研究的熱點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院于2005年6月至2009年5月共收治64 例不能手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌患者，男性41 例，女性23 例;年齡36 ～74 歲，中位年齡52 歲。所有患者KPS 評分均≥60 分，均為經(jīng)影像學(xué)結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA199)臨床診斷的不能手術(shù)切除的胰腺癌(依據(jù)AJCC 胰腺癌分期，2002 版)。治療前體質(zhì)量下降60 例，平均下降4. 4 kg。CA199 水平(230.0 ±0.9)u·mL-1(正常值0 ～35 u·mL-1)。64例均有腹部或腰背部疼痛，其中重度疼痛28 例。62例出現(xiàn)黃疸，均為中重度。

1.2 治療方法 全組64 例不能手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌患者接受體部立體定向放療、吉西他濱+順鉑化療、重組人血管內(nèi)皮抑素靶向治療。放療采用三維立體定向伽瑪?shù)叮O(shè)備為OUR-QGD 型立體定向體部伽瑪射線放療系統(tǒng)。患者平臥于三維坐標(biāo)的立體定向體架中，體架內(nèi)置負壓袋，抽真空成型固定軀體。全組均經(jīng)螺旋CT 薄層(3 ～5 mm)掃描并增強，獲得定位圖像;在γ-TPS 治療規(guī)劃系統(tǒng)上進行三維圖像重建顯示。計劃靶體積根據(jù)腫瘤所在位置、臨床靶體積、患者身體狀況與治療目的制定。放療計劃及劑量分布調(diào)整:取55% ～65%的等劑量曲線覆蓋95%的靶體積，通過劑量體積直方圖進行計劃評估。腫瘤≤5 cm 的單次周邊劑量3.0 ～3.5 Gy;腫瘤＞5 cm 的單次周邊劑量2.6～3.0 Gy。重復(fù)擺位時X軸及Z軸方向不允許與定位值有誤差，Y軸方向定位值誤差＜2 mm。治療總劑量為36.0 ～50.0 Gy，治療12 ～17 次，每天1 次，每周5 次。在治療的第1 周給予吉西他濱0. 8 ～1. 0 g·m-2，d1，8，靜脈滴注;順鉑40 mg，d1～3，靜脈滴注，間隔4 周重復(fù)，共治療3 ～6 周期。重組人血管內(nèi)皮抑素(山東煙臺先聲麥得津公司生產(chǎn)，商品名:恩度，國藥準字S20050088)劑量為7.5 mg·m-2，一般每次15 mg，加入生理鹽水500 mL 中緩慢靜脈滴注3 ～4 h，d1～14，間隔7 d 重復(fù)。所有患者在治療前后常規(guī)行CA199、腹部增強CT、腹部B 超、胸部X 線、血常規(guī)和生化常規(guī)檢查。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價 在伽瑪?shù)吨委熀? 個月按照RECIST 1.0 標(biāo)準評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)，以CR + PR計算總有效率。參照KPS 評分變化評價生活質(zhì)量，以治療后KPS 增加≥10 分為改善，變化＜10 分為穩(wěn)定，減少≥10 分為降低，以改善+穩(wěn)定計算提高率。生活質(zhì)量以患者的臨床受益反應(yīng)值體現(xiàn)，主要表現(xiàn)為食欲改善、體力恢復(fù)、KPS 評分增加(≥20 分)、體質(zhì)量增加(≥7%)、CA199 值降低、疼痛評分降低(強阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量減少≥50%)、黃疸指數(shù)下降或消退。按照NCI-CTC 3. 0 版標(biāo)準評價藥物毒副反應(yīng)，分為0 ～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效 全組患者CA199 下降＞50%或降至正常者，治療后1 個月共37 例(57.8%)，治療后3 個月共39 例(60.9%)。治療后3 個月全組患者中，CR 12 例，PR 35 例，SD 10 例，PD 7 例，總有效率為73.4%(47/64)。見表1。

表1 治療后患者CA199 的動態(tài)變化 例

2.2 生活質(zhì)量 治療后生活質(zhì)量改善17 例，穩(wěn)定33例，下降14 例，提高率為78.1%(50/64)。KPS 評分升高38 例(59. 4%)，體質(zhì)量增加27 例(42.2%)，CA199 下 降 51 例(79. 7%)，疼 痛 緩 解 38 例(59.4%)，黃疸減輕25 例(39.1%)。

2.3 安全性 全組患者在治療期間，毒副反應(yīng)發(fā)生率低，且程度較輕。全組患者出現(xiàn)的Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)主要是白細胞減少(4.7%)、血小板減少(7.8%)及惡心嘔吐(6.2%)，主要與化療有關(guān)。伽瑪?shù)吨委熀螅?例患者出現(xiàn)持續(xù)1 周左右的低熱(不超過38.5 ℃)，6例患者(均為胰頭癌)出現(xiàn)胃排空障礙，19 例患者出現(xiàn)放射性腸炎，經(jīng)對癥處理后癥狀緩解，完成治療計劃。未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。見表2。

3 討論

原發(fā)灶不能切除的局部進展期胰腺癌治療目的在于減輕癥狀，改善生活質(zhì)量，提高局部控制率，延長生存期。目前臨床上多傾向于采用放、化療結(jié)合的綜合治療。

胰腺癌放療的療效與放療劑量密切相關(guān)。體部立體定向放療具有機械精確度高的特點，能在最大程度保護正常組織的情況下，提高腫瘤的照射劑量。于金明等［1］報道胰頭癌患者行立體定向三維適形放療后1、2 a 生存率高達92.3%和70.0%，84.6%的患者其CA199 降到正常。Rwigema 等［2］報道71 例進展期胰腺癌經(jīng)立體定向放療后，中位生存期為10.3 個月，6個月及1 a 生存率分別為65.3%和41.0%。Storniolo等［3］進行了一項多中心、患者總數(shù)達3 000 人的吉西他濱治療晚期胰腺癌的臨床研究，結(jié)果表明吉西他濱可以改善晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量及延長生存期，同時毒副反應(yīng)較輕，患者容易接受。Brunner 等［4］近來報道93 例局部晚期胰腺癌進行吉西他濱+順鉑(58例)或5 -氟尿嘧啶+絲裂霉素(35 例)聯(lián)合化療，并結(jié)合放療(總劑量55.8 Gy)治療的臨床試驗結(jié)果，吉西他濱+順鉑組及5 -氟尿嘧啶+絲裂霉素組患者中位生存期分別為12.7 和9.7 個月，1 a 生存率分別為53%和40%(P=0.009)。據(jù)此，吉西他濱+順鉑方案成為治療胰腺癌的首選方案，廣泛應(yīng)用于胰腺癌的治療。

表2 64 例患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況 例

血管形成是所有惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的必由之路和形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，理論和實驗研究均發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮抑素通過抑制腫瘤血管生成來抑制多種腫瘤的生長［5-8］?？寡苌芍委熆蓽p少胰腺癌的血供，從而抑制胰腺癌的生長和轉(zhuǎn)移，作為輔助治療已顯示出其重要作用。國內(nèi)多中心臨床研究［9-10］發(fā)現(xiàn)，我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素恩度與NP 方案聯(lián)合應(yīng)用治療晚期非小細胞肺癌，能夠顯著提高客觀有效率、臨床受益率、中位疾病進展時間、中位生存期、1 a 生存率和患者生活質(zhì)量，而不增加毒副反應(yīng)，患者耐受性良好?？寡苌伤幬镆言谂R床試驗中顯示出一定的療效，但單獨應(yīng)用未見顯著延長胰腺癌患者的生存期。當(dāng)其與化療藥物聯(lián)合治療時，卻能顯著延長生存期。細胞毒性治療可直接殺死腫瘤細胞，而抗血管生成藥物通過破壞血供減少腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)而間接殺死腫瘤細胞。也有研究［11］發(fā)現(xiàn)化療可減少胰腺癌患者循環(huán)中的血管內(nèi)皮生長因子水平，從而起到間接抗血管生成的作用。

作者應(yīng)用我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素恩度聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案化療、立體定向放療治療局部晚期胰腺癌，治療后3 個月全組總有效率為73.4%，生活質(zhì)量提高率為78.1%，表明該綜合治療方案治療胰腺癌可使局部腫瘤短期內(nèi)受到大劑量照射，致大量腫瘤細胞能在較短時間內(nèi)壞死，瘤體迅速縮小，從而減輕對膽總管、腹膜后神經(jīng)的壓迫，降低腫瘤張力，改善黃疸、疼痛等臨床癥狀［12］。而且患者對該方案的耐受性良好，全組患者出現(xiàn)的Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)主要是白細胞減少(4.7%)、血小板減少(7.8%)及惡心嘔吐(6.2%)，主要與化療有關(guān)。治療后，9 例患者出現(xiàn)持續(xù)1 周的低熱，考慮為腫瘤熱;6 例胰頭癌患者出現(xiàn)胃排空延遲，考慮與患者胰腺腫瘤壓迫腹腔神經(jīng)導(dǎo)致胃蠕動功能下降有關(guān)，而非治療相關(guān)性;全組患者未見到治療相關(guān)性死亡。

總之，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合吉西他濱+順鉑化療、體部立體定向放療治療局部晚期胰腺癌患者近期療效較好，毒副反應(yīng)可耐受，且能提高患者的生存質(zhì)量，是治療局部晚期胰腺癌較好的方法。

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