高度近視致病基因的研究新進(jìn)展△

徐 靜 綜述 李 雪 審校

高度近視是指屈光度高于－6.0 D的屈光不正，常伴有眼軸延長(zhǎng)和眼底改變，如顳側(cè)弧形斑、色素上皮變薄、豹紋狀眼底、Fuchs斑、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮等，同時(shí)伴有視力進(jìn)行性下降，可并發(fā)弱視、青光眼、白內(nèi)障、玻璃體混濁、視網(wǎng)膜脫離等多種眼科疾病，是致盲的主要眼病之一。高度近視在亞洲老年人群中的患病率為1%～5%[1]，在美國(guó)的患病率為1.7%～2.0%，在其他發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率為2.3%～9.1%[2]。

1 高度近視的病因

現(xiàn)在普遍認(rèn)為近視是基因和環(huán)境等多個(gè)因素相互作用的病因復(fù)雜的一種眼部常見(jiàn)疾病[3]。根據(jù)屈光性質(zhì)分類:(1)屈光性近視:角膜或晶狀體曲率高，屈光力顯著增加而眼軸長(zhǎng)度在正常范圍;(2)軸性近視:眼軸長(zhǎng)度超出正常范圍，角膜和晶狀體曲率正常。高度近視主要有三大器質(zhì)性病變:(1)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及玻璃體變性;(2)鞏膜異常;(3)眼軸延長(zhǎng)。目前，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，通過(guò)對(duì)人類高度近視的研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素起著重要作用，多個(gè)基因參與高度近視的發(fā)病[4]。

國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，－6.0 D以上的高度近視是多基因遺傳病，具有遺傳異質(zhì)性。高度近視存在很強(qiáng)的臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性，不同種族、不同臨床表現(xiàn)的高度近視群體可能有不同的致病基因，研究認(rèn)為在多個(gè)參與控制形成的遺傳因子(基因)中有兩類遺傳因子(基因)對(duì)高度近視的形成有決定作用:一類是決定眼軸長(zhǎng)度的多個(gè)基因，另一類是決定角膜屈光度的多個(gè)基因[4]。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了24個(gè)高度近視的易患基因位點(diǎn):MYP1(Xq28)，MYP2(18p11.31)，MYP3(12q21-31)，MYP4(7q36)，MYP5(17q21-22)，MYP6(22q37.1)，MYP7(11p13)，MYP8(3q26)，MYP9(4q12)，MYP10(8p23)，MYP11(4q22-q27)，MYP12(2q37.1)，MYP13(Xq23-q25)，MYP14(1p36)，MYP15(10q21.2)，MYP16(5p15.33-p15.2)，MYP17(7p15)，MYP18(14q22.1-q24.2)，15q12-13，21q22.3，12q24，4q21，9q34.11 和 2q37[5]。

2 高度近視候選基因的類型

目前，隨著群體遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、免疫遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)近視的遺傳因素研究越來(lái)越深入，至今尚未發(fā)現(xiàn)高度近視的明確致病基因，但是針對(duì)高度近視可能的發(fā)病機(jī)制，世界各地學(xué)者對(duì)高度近視可能的候選基因進(jìn)行了大量的調(diào)查及實(shí)驗(yàn)研究。根據(jù)這些基因在眼生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的作用，將其概括為以下幾類。

2.1 膠原類基因 膠原類(collagen)基因主要是編碼細(xì)胞外基質(zhì)成分——膠原，包括Ⅰ型膠原α1鏈(collagentypeIalpha1，COL1A1)、COL2A1、COL9A2、COL11A1、COL11A2等。眼的屈光度與眼球的軸長(zhǎng)密切相關(guān)，眼球的中軸長(zhǎng)度值增大可以導(dǎo)致近視。鞏膜與近視的發(fā)生關(guān)系最為密切，鞏膜的變薄和重塑易導(dǎo)致眼球中軸長(zhǎng)度的變化，是高度近視發(fā)展過(guò)程中一個(gè)重要的特征。鞏膜重塑是靠其內(nèi)在的機(jī)制進(jìn)行的，而與這些機(jī)制相關(guān)的基因值得我們研究[3]。鞏膜的主要組成成分是膠原，占鞏膜干質(zhì)量的90%。在人類和動(dòng)物的研究模型中，高度近視的發(fā)展與鞏膜膠原質(zhì)積累減少、鞏膜變薄以及鞏膜組織丟失有關(guān)。觀察發(fā)現(xiàn)高度近視眼的鞏膜膠原原纖維的直徑也減小[6]。

2.1.1 COL1A1 基因 COL1A1 基因編碼細(xì)胞外基質(zhì)成分COL1A1。這個(gè)基因定位在17號(hào)染色體長(zhǎng)臂的22－23.3區(qū)域的高度近視候選基因位點(diǎn)MYP5。2007年Inamori等[7]應(yīng)用熒光探針聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)分析的方法對(duì)330例日本高度近視患者和330例同種族無(wú)血緣關(guān)系的正視眼者進(jìn)行病例對(duì)照研究。研究中對(duì)受試者眼屈光力和眼球中軸長(zhǎng)度進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)COL1A1有兩種SNP(rs2075555，P＜0.05 和 rs2269336，P ＜0.1)與高度近視之間具有顯著相關(guān)性，但是這種顯著性聯(lián)系不足以顯示高度近視的發(fā)病機(jī)制就是COL1A1基因突變。2007年Liang等[8]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)471例高度近視患者和623個(gè)非高度近視者進(jìn)行病例對(duì)照研究來(lái)系統(tǒng)地檢測(cè)COL1A1是否是高度近視的遺傳基因，研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)COL1A1基因的SNP與高度近視之間具有相關(guān)性。2009年Nakanishi等[1]采用SNP分析的方法對(duì)2007年Liang等[8]的研究進(jìn)行驗(yàn)證，其研究過(guò)程中進(jìn)行了更細(xì)致的分支研究，結(jié)果顯示COL1A1基因的SNP與高度近視無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。

2.1.2COL2A1 基因、COL9A2 基因、COL11A1 基因和 COL11A2基因 2009年Metlapally等[9]調(diào)查研究了編碼膠原的COL1A1基因和COL2A1基因與近視之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)編碼COL2A1的等位基因與白種人的中低度近視及高度近視均相關(guān)，而鞏膜的主要組成成分Ⅰ型膠原編碼基因的多態(tài)性卻與近視之間沒(méi)有相關(guān)性。2010年Richards等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型和Ⅺ型膠原纖維分子在玻璃體和軟骨中的表達(dá)較多，并發(fā)現(xiàn) Stickler綜合征患者存在COL2A1、COL11A1和COL11A2基因的變異。這三種基因的變異表型很顯著，主要表現(xiàn)為腭裂、聽(tīng)力損害、早期骨關(guān)節(jié)炎、先天性高度近視等。2011年Baker等[11]對(duì)常染色體隱性遺傳的Stickler綜合征(臨床表現(xiàn)為高度近視、玻璃體視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜脫離、聽(tīng)力損害及身材矮小等)家系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IX型膠原編碼基因COL9A2的突變引起Stickler綜合征。

2.2 基膜類基因

2.2.1 基膜聚糖基因 基膜聚糖(lumican，LUM)基因編碼哺乳動(dòng)物鞏膜膠原原纖維的一個(gè)重要細(xì)胞外成分，在細(xì)胞外機(jī)制中通過(guò)協(xié)調(diào)各種膠原原纖維的合理排布來(lái)調(diào)節(jié)組織細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞分化，而膠原原纖維排布及細(xì)胞形態(tài)的改變會(huì)影響鞏膜的形狀[12]。2009年Chen 等[3]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)人群的LUM基因與高度近視的相關(guān)性進(jìn)行研究，用直接DNA測(cè)序法得到LUM基因8種SNP，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)有兩種SNP(rs3759223和rs3741834)與中國(guó)漢族人高度近視之間的聯(lián)系具有顯著性，但是否是高度近視致病基因有待進(jìn)一步研究。2010年Lin等[12]對(duì)201例高度近視患者的病例組和86名受試的對(duì)照組進(jìn)行LUM基因的SNP與高度近視的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示LUM的一種SNP與高度近視有顯著相關(guān)，但并不能證明LUM就是高度近視的致病基因。

2.2.2 LEPREL1基因 LEPREL1編碼脯氨酰3羥化酶2(Prolyl 3-Hydroxylase 2，P3H2)，表達(dá)在多種組織中，其中包括眼組織，特別是虹膜、晶狀體、小梁網(wǎng)及視網(wǎng)膜組織。最近研究證實(shí)P3H2調(diào)節(jié)和識(shí)別基膜蛋白例如IV型膠原，晶狀體囊是以IV型膠原為主的基膜，P3H2失活導(dǎo)致膠原羥化作用缺失可能引起晶狀體囊的異常，最終通過(guò)影響晶狀體囊的膨脹性而表現(xiàn)為近視。睫狀小帶中也含有IV型膠原，P3H2異常引起睫狀小帶作用減弱，也是引起近視的原因之一。視網(wǎng)膜的內(nèi)界膜也屬于基膜，LEPREL1突變引起的P3H2失活導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的薄弱或斷裂，可能導(dǎo)致眼球過(guò)度增長(zhǎng)，最終導(dǎo)致高度近視[13]。2011年Mordechai等[13]用全基因組連鎖分析的方法，對(duì)常染色體隱性遺傳軸性高度近視的以色列貝多因人家系進(jìn)行LEPREL1突變的研究，發(fā)現(xiàn)LEPREL1突變能引起P3H2失活，證實(shí)LEPREL1突變?cè)谘矍虻脑鲩L(zhǎng)和近視的發(fā)展方面有很重要的作用。

2.3 生長(zhǎng)因子類基因

2.3.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子基因 在人類和動(dòng)物模型中，眼球中軸長(zhǎng)度的增大會(huì)導(dǎo)致近視的發(fā)生發(fā)展，膠原蛋白產(chǎn)生減少和降解增多導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)減少，從而引起鞏膜重塑。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)及其受體在眼組織中均有表達(dá)，眾所周知，TGF-β調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增生和膠原的產(chǎn)生。細(xì)胞學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)TGF-β和其他亞型都能刺激軟骨細(xì)胞和雛雞鞏膜成纖維細(xì)胞的增生[14]，由此可見(jiàn)，TGF-β參與調(diào)節(jié)鞏膜重塑機(jī)制。2007年Hayashi等[15]對(duì)330例日本的高度近視患者和330個(gè)非高度近視的個(gè)體進(jìn)行TGF-β1基因與高度近視相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示TGF-β1基因在高度近視患者與非高度近視個(gè)體之間沒(méi)有顯著性差異。2009年Zha等[14]對(duì)中國(guó)南方地區(qū)高度近視者和正常受試者的TGF-β1基因進(jìn)行病例對(duì)照研究，研究顯示TGF-β1基因是高度近視的易感基因。2009年Wang等[16]對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)因子(transforming growth factor-induced factor，TGIF)、LUM、TGF-β1 和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)基因等做了一項(xiàng)總結(jié)性的研究，對(duì)以前研究中與高度近視具有顯著性聯(lián)系的幾個(gè)SNP進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些基因的SNP與中國(guó)人群高度近視之間無(wú)相關(guān)性。2010年Khor等[17]在 Zha 等[14]的工作基礎(chǔ)上，再次對(duì)TGF-β1基因與高度近視相關(guān)性進(jìn)行研究，研究對(duì)象是中國(guó)人群，結(jié)果肯定了Zha等的研究。因此，TGF-β基因與高度近視的相關(guān)性還存在爭(zhēng)議。

2.3.2 HGF基因 HGF基因定位在7號(hào)染色體長(zhǎng)臂的21.1區(qū)域，大約70 kb。HGF和其感受器廣泛地分布在眼內(nèi)，而且在眼的許多生理和病理過(guò)程中產(chǎn)生重要的作用。細(xì)胞外基質(zhì)中的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP)對(duì)鞏膜重塑發(fā)揮重要的作用，且在軸性近視中有特征性的改變，而HGF與MMP和TIMP的生物活性關(guān)系密切，因此HGF基因的突變與高度近視的形成可能具有相關(guān)性[18]。2006年Han等[18]為了研究高度近視與HGF基因的SNP之間的相關(guān)性，選擇在中國(guó)漢族人群中用標(biāo)記SNP和熒光極化分析的方法，對(duì)128個(gè)家庭的133例嚴(yán)重近視后代進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HGF基因是一個(gè)與高度近視相關(guān)的潛在基因位點(diǎn)。Veerappan等[19]采用標(biāo)記SNP對(duì)其HGF基因進(jìn)行基因分型，研究結(jié)果只發(fā)現(xiàn)HGF基因的多態(tài)性與遠(yuǎn)視和低中度近視之間有顯著相關(guān)性，與高度近視之間無(wú)顯著相關(guān)性。

2.4 轉(zhuǎn)錄因子類基因

2.4.1 配對(duì)盒基因 許多研究表明配對(duì)盒基因(paired box 6 gene，PAX6)是脊椎動(dòng)物眼、腦、胰腺組織發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要多效性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器，對(duì)眼發(fā)育的調(diào)控有重要的作用。人PAX6位于11號(hào)染色體p13區(qū)域，編碼產(chǎn)物屬于DNA結(jié)合蛋白家族，功能上屬于高度保守的轉(zhuǎn)錄因子基因。廣泛調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)PAX6基因的變異導(dǎo)致不同的疾病類型，如人類的無(wú)虹膜、角膜炎、小眼球異常等。在動(dòng)物形覺(jué)剝奪性近視模型中，PAX6基因表達(dá)水平顯著改變，提示我們PAX6基因與近視的發(fā)生有關(guān)。在以前的研究中發(fā)現(xiàn)PAX6基因在控制眼球增長(zhǎng)方面產(chǎn)生了重要的作用，所以可以把PAX6基因作為高度近視的候選基因來(lái)研究[20]。Hewitt等[21]對(duì) PAX6 基因在高度近視患者中的多態(tài)性進(jìn)行觀察分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAX6基因可能與高度近視的發(fā)病相關(guān)，然而機(jī)制卻不明確。2008年Tsai等[22]用病例對(duì)照研究的方法對(duì)來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的高度近視患者進(jìn)行PAX6基因的多態(tài)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組和對(duì)照組PAX6基因的基因型和等位基因頻率無(wú)顯著性差異，但是在超高度近視(屈光度大于－10.0 D)患者，CC基因型出現(xiàn)的頻率(P＜0.001)顯著增高。2009年Han等[20]用SNP分析的方法對(duì)中國(guó)南部地區(qū)高度近視人群中的PAX6基因的多態(tài)性進(jìn)行分析，SNP的單個(gè)標(biāo)時(shí)器分析出的rs3026390和rs3026393多態(tài)性與高度近視之間具有顯著性聯(lián)系，PAX6基因多態(tài)性可能對(duì)中國(guó)南部地區(qū)高度近視的發(fā)展具有重要作用。

2.4.2 鋅指蛋白644基因 鋅指蛋白644(zinc finger protein 644，ZNF644)基因在人類的肝、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮和胎盤(pán)等組織器官中均有表達(dá)，是在眼球發(fā)育過(guò)程中起管家基因作用的轉(zhuǎn)錄因子基因，高度近視患者中ZNF644基因突變可能會(huì)引起眼球中軸長(zhǎng)度的增加[23]。Shi等[23]用外顯子組測(cè)序的方法對(duì)中國(guó)漢族人群中高度近視患者的ZNF644基因突變進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示ZNF644基因可能是引起高度近視的單基因遺傳形式的基因。

2.5 細(xì)胞黏附遷移相關(guān)基因

2.5.1 MMP基因和TIMP基因 MMP是一類金屬依賴的蛋白水解酶家族，其主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)，在細(xì)胞遷移、組織重建和修復(fù)等病理生理過(guò)程中發(fā)揮作用。MMP的蛋白水解活性主要靠與TIMP之間的平衡來(lái)調(diào)節(jié)。MMP-2對(duì)膠原纖維有降解作用，TIMP-1可調(diào)節(jié)MMP-2的活性。在正常情況下，鞏膜內(nèi)的MMP-2和TIMP-1成動(dòng)態(tài)平衡，在近視誘導(dǎo)條件下，平衡關(guān)系被破壞，繼而引起鞏膜病理和生物力學(xué)屬性的改變[24]。Leung等[25]于 2011年在中國(guó)漢族人群當(dāng)中進(jìn)行了MMP2、TIMP2和TIMP3基因多態(tài)性與高度近視相關(guān)性的調(diào)查研究，通過(guò)最終的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，MMP2、TIMP2和TIMP3基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群高度近視之間無(wú)顯著相關(guān)性。

2.5.2 類尿調(diào)節(jié)素1基因 類尿調(diào)節(jié)素1(uromodulin-like1，UMODL1)基因約80 kb，包含23個(gè)外顯子，編碼選擇性剪切所產(chǎn)生的兩個(gè)主要轉(zhuǎn)錄本，這兩類蛋白(UMODL1L和UMODL1S)主要包含在細(xì)胞外基質(zhì)的多個(gè)區(qū)域內(nèi)，如乳清酸蛋白、鈣黏表皮生長(zhǎng)因子等。因此，分泌的UMODL1蛋白類可能與細(xì)胞及細(xì)胞間黏附、細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)間黏附和細(xì)胞遷移相關(guān)。Nishizaki等[26]2009年在日本的高度近視患者中，進(jìn)一步確定了衛(wèi)星標(biāo)志器D21S0083i(先前用了27 158個(gè)染色體衛(wèi)星標(biāo)志器進(jìn)行整個(gè)基因組疾病關(guān)聯(lián)分析研究中發(fā)現(xiàn))周圍疾病的易感基因，發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性主要位于4個(gè)可能的候選基因:ZNF295、21號(hào)染色體的開(kāi)放讀碼框121(C21orf121)、21號(hào)染色體的開(kāi)放讀碼框128(C21orf128)和UMODL1。為了鑒定標(biāo)志器D21S0083i周圍的高度近視易感基因UMODL1，在日本人群當(dāng)中用SNP分析的方法進(jìn)行易患基因圖譜研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，UMODL1基因的多態(tài)性與高度近視之間并未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性[26]。

2.6 全反視黃醇脫氫酶基因 全反視黃醇脫氫酶(all-trans-retinol dehydrogenase，RDH8)是維生素 A重要代謝酶之一，人類的RDH8編碼基因位于19號(hào)染色體p13區(qū)域，包含6個(gè)外顯子，約9 kb[27]。研究發(fā)現(xiàn)近視模型的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中維生素A的水平改變了，因此，認(rèn)為全反型維生素A可能為調(diào)節(jié)眼的生長(zhǎng)發(fā)育提供信息，并且對(duì)近視的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生作用。維生素A是視黃醇的氧化產(chǎn)物，RDH8催化全反型視黃醛向全反型視黃醇轉(zhuǎn)化，RDH8的改變可能影響視黃醇的水平和維生素A的合成。2010年Yu等[27]對(duì)中國(guó)人群的高度近視與全反視黃醇脫氫酶基因多態(tài)性的相關(guān)性進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)分別采用家系分析和單體型分析的病例對(duì)照研究方法，對(duì)160例漢族高度近視家族的后代、166例獨(dú)立的高度近視個(gè)體以及210例對(duì)照個(gè)體進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示RDH8基因多態(tài)性與高度近視之間無(wú)顯著相關(guān)性。

2.7 連環(huán)蛋白2基因 連環(huán)蛋白2(catenin delta 2，CTNND2)基因編碼一種黏著蛋白關(guān)聯(lián)蛋白，定位于高度近視MYP16位點(diǎn)的連接區(qū)間，MYP16在5號(hào)染色體p15.33－15.2區(qū)域。CTNND2基因編碼蛋白的一個(gè)黏著性的結(jié)合口，它與Pax6、E2F1和Hes1等轉(zhuǎn)錄因子相互作用。CTNND2基因與腦和眼的發(fā)育有關(guān)，并且參與癌癥的形成。2011年Li等[28]為了確定在新加坡的中國(guó)人的高度近視易感基因，分別對(duì)年齡在10～12歲和年齡在21歲以上在新加坡的中國(guó)人個(gè)體的獨(dú)立資料進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，另外還復(fù)制了一個(gè)年齡在20歲以上的日本人的資料組，結(jié)果顯示CTNND2基因的兩個(gè)SNP(rs12716080和rs6885224)與高度近視之間有顯著聯(lián)系，所以認(rèn)為CTNND2基因與亞洲人的高度近視之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。Lu等[29]同年在前一個(gè)研究的基礎(chǔ)上，用病例對(duì)照研究再次對(duì)CTNND2基因的兩個(gè)SNP(rs12716080和rs6885224)進(jìn)行驗(yàn)證性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTNND2基因的一個(gè)SNP(rs6885224)與高度近視之間有顯著相關(guān)性，而SNP(rs12716080)與高度近視之間無(wú)顯著相關(guān)性。故認(rèn)為CTNND2基因的多態(tài)性與高度近視顯著相關(guān)。

2.8 維生素D受體基因 維生素D受體基因(vitamin D receptor，VDR)無(wú)論是功能上還是位置上都可以疑為近視的候選基因。由于細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平改變引起眼睫狀肌功能障礙，從而導(dǎo)致眼內(nèi)的力傳導(dǎo)不全而使光線不能聚焦在視網(wǎng)膜上，維生素D3受體通過(guò)調(diào)節(jié)鈣平衡而影響近視的發(fā)展。VDR(細(xì)胞內(nèi)的激素受體)是一個(gè)配體可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子，VDR基因突變與病理?xiàng)l件下的體質(zhì)量、骨的更新和鈣吸收相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在若干個(gè)基因的多態(tài)性分析后，F(xiàn)ok1起始密碼子的多態(tài)性最重要，位于5’啟動(dòng)子區(qū)且被作為一個(gè)獨(dú)立的VDR基因標(biāo)示器，是一個(gè)已經(jīng)廣泛的被用作若干個(gè)與鈣代謝相關(guān)的多基因病的一個(gè)遺傳標(biāo)記[5]。Annamaneni等[5]在 2011年用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性技術(shù)分析206個(gè)高度近視、98個(gè)低度近視和250個(gè)正常對(duì)照樣本VDR基因的起始密碼子Fok1的多態(tài)性，研究結(jié)果顯示，VDR基因在近視的發(fā)展中可能沒(méi)有發(fā)揮直接的作用，但是可能通過(guò)調(diào)節(jié)鈣平衡而影響睫狀肌收縮以改變物理應(yīng)力和眼球的生長(zhǎng)發(fā)育，從而導(dǎo)致近視的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，高度近視的發(fā)生發(fā)展與多種因素相關(guān)，遺傳因素在高度近視的發(fā)生發(fā)展中起決定性作用。雖然確切的遺傳機(jī)制尚不清楚，但是遺傳因素在高度近視發(fā)生中具有決定性的作用已經(jīng)得到較為一致的公認(rèn)。在未來(lái)的研究中，開(kāi)展高度近視基因定位研究，認(rèn)識(shí)其發(fā)生發(fā)展的分子遺傳學(xué)機(jī)制，對(duì)其基因診斷、治療及預(yù)防有重要意義。

1 Nakanishi H，Yamada R，Gotoh N，Hayasbi H，Otani A，Tsujikawa A，et al.Absence of association between COL1A1 Polymorphisms and high myopia in the Japanese population[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(2):544-550.

2 Scavello GS，Paluru PC，Zhou J，White PS，Rappaport EF，Young TL.Genomic structure and organization of the high grade myopia-2 locus(MYP2)critical region:mutation screening of 9 positional candidate genes[J].Mol Vis，2005，11(11):97-110.

3 Chen ZTY，Wang IJ，Shih YF，Lin LLK.The association of haplotype at the lumican gene with high myopia susceptibility in taiwanese patients[J].Ophthalmology，2009，116(10):1920-1927.

4 查 屹，陳瑤瑤，蔡劍秋.高度近視遺傳因素及基因研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(8):1495-1496.

5 Annamaneni S，Bindu CH，Reddy KP，Vishnupriva S.Association of vitamin D receptor gene start codon(Fok1)polymorphism with high myopia[J].Oman J Ophthalmol，2011，4(2):57-62.

6 Gentle A，Liu Y，Martin JE，Conti GL，McBrien NA.Collagen gene expression and the altered accumulation of scleral collagen during the development of high myopia[J].J Biol Chem，2003，278(19):16587-16594.

7 Inamori Y，Ota M，Inoko H，Okada E，Nishizaki R，Shiota T，et al.The COL1A1 gene and high myopia susceptibility in Japanese[J].Hum Genet，2007，122(2):151-157.

8 Liang C L，Hung KS，T sai YY，C hang W ，W ang HS，Juo SH.Systematic assessment of the tagging polymorphisms of the C O L1A1 gene for high myopia[J].J Hum Genet，2007，52(4):374-377.

9 Metlapally R，Li YJ，Tran-Viet KN，Abbott D，Czaja GR，Malecaze F，et al.COL1A1 and COL2A1 genes and myopia susceptibility:Evidence of association and suggestive linkage to the COL2A1 locus[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(9):4080-4086.

10 Richards AJ，McNinch A，Martin H，Oakhill K，Rai H，Waller S，et al.Stickler syndrome and the vitreous phenotype:Mutations in COL2A1 and COL11A1[J].Hum Mutat，2010，31(6):e1461-1471.

11 Baker S，Booth C，F(xiàn)illman C，Shapiro M，Blair MP，Hyland JC，et al.A loss of function mutation in the COL9A2 gene cause autosomal recessive stickler syndrome[J].Am J Med Genet A，2011，155(7):1668-1672.

12 Lin HJ，Kung YJ，Lin YJ，Sheu JJ，Lan YC ，Lai C H，et al.Association of the Lumican gene functional 3-U T R polymorphism with high myopia[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51(1):96-102.

13 M ordechai S，Gradstein L，Pasanen A，Ofir R，EL Amour K，Levy J，et al.High myopia caused by a mutation in LEPREL1，encoding prolyl 3-hydroxylase 2[J].Am J Hum Genet，2011，89(3):438-445.

14 Zha Y，Leung KH，Lo KK，F(xiàn)ung WY，Shi MG，Yap MK，et al.TG-FB1 as a susceptibility gene for high myopia:a replication study with new findings[J].Arch Ophthalmol，2009，127(4):541-548.

15 Hayashi T ，Inoko H，Nishizaki Ri，Ohno S，Mizuki N.Exclusion of transforming growth factor-b1 as a candidate gene for myopia in the Japanese[J].Jpn J Ophthalmol，2007，51(2):96-99.

16 Wang P，Li S，Xiao X，Jia X，Jiao X，Guo X，et al.High myopia is not associated with the SNPs in the TGIF，lumican，TGFB1，and HGF genes[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(4):1546-1551.

17 Khor CC，F(xiàn)an Q，Goh L，Tan D，Young TL，Li YJ，et al.Support for TGFB1 as a susceptibility gene for high myopia in individuals of chinese descent[J].Arch Ophthalmol，2010，128(8):1081-1084.

18 Han W ，Yap MK，Wang J，Yip SP.Family-based association analysis of hepatocyte growth factor(HGF)gene polymorphismsin high myopia[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2006，47(6):2291-2299.

19 Veerappan S，Pertile KK，Islam AF，Schache M，Chen CY，Mitchell P，et al.Role of the hepatocyte growth factor gene in refractive error[J].Ophthalmology，2010，117(2):239-245.

20 Han W，Leung KH，F(xiàn)ung WY，Mak JL，Li YM，Yap MK，et al.Association of PAX6 polymorphisms with high myopia in Han Chinese nuclear families[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(1):47-56.

21 Hewitt AW，Kearns LS，Jamieson RV，Williamson KA，van Heyningen V，Mackey DA.PAX6 mutations may be associated with high myopia[J].Ophthalmic Genet，2007，28(3):179-182.

22 Tsai YY，Chiang CC，Lin HJ，Lin JM，Wan L，Tsai FJ.A PAX6 gene polymorphism is associated with genetic predisposition to extreme myopia[J].Eye，2008，22(4):576-581.

23 Shi Y，Li Y，Zhang D，Zhang H，Li Y，Lu F，et al.Exome sequencing identifies ZNF644 mutations in high myopia[J].PLoS Genet，2011，7(6):e1002084.

24 謝 芳，陳 躍.近視發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].眼視光學(xué)雜志，2007，9(6):425-427.

25 Leung KH，Yiu WC，Yap MK，Ng PW ，F(xiàn)ung WY，Sham PC，et al.Systematic investigation of the relationship between high myopia and polymorphisms of the MMP2，TIMP2，and TIMP3 genes by a DNA pooling approach[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52(6):3893-3900.

26 Nishizaki R，Ota M，Inoko H，Meguro A，Shiota T，Okada E，et al.New susceptibility locus for high myopia is linked to the uromodulin-like 1(UMODL1)gene region on chromosome 21q22.3[J].Eye，2009，23(1):222-229.

27 Yu YS，Wang LL，Shen Y，Yap MK，Yip SP，Han W.Investigation of the association between all-trans-retinol dehydrogenase(RDH8)polymorphisms and high myopia in Chinese[J].J Zhejiang Univ Sci B，2010，11(11):836-841.

28 Li YJ，Goh L，Khor CC，F(xiàn)an Q，Yu M，Han S，et al.Genome-wide association studies reveal genetic variants in CTNND2 for high myopia in Singapore Chinese[J].Ophthalmology，2011，118(2):368-375.

29 Lu B，Jiang D，Wang P，Gao Y，Sun W，Xiao X，et al.Replication study supports CTNND2 as a susceptibility gene for high myopia[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52(11):8258-8261.