卵巢癌的分子靶向治療進展

杜 江 尹會友 陳寶文

安徽省霍邱縣第一人民醫(yī)院腫瘤內科 237400

卵巢癌的分子靶向治療進展

杜 江 尹會友 陳寶文

安徽省霍邱縣第一人民醫(yī)院腫瘤內科 237400

卵巢癌 分子靶向性 治療進展

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其組織學類型多、早期診斷困難，手術及放化療雖取得了較大進展，但死亡率仍居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首，嚴重威脅著婦科腫瘤患者的生命。在其治療方法的探索中，尋找常規(guī)手術、放化療之外新的治療方法或藥物顯得尤為重要，近年來隨著分子生物學技術的發(fā)展和從細胞、分子水平對發(fā)病機制的進一步認識，腫瘤分子靶向治療已經進入了一個全新的時代。分子靶向治療是以腫瘤細胞過度表達的某些分子、酶、基因或與腫瘤發(fā)生密切相關的信號傳導通路為靶點（主要包括腫瘤細胞表面受體，參與血管形成、信號轉導、凋亡、細胞周期調節(jié)等過程中的分子以及癌基因、抑癌基因等）［1］，從而達到抑制腫瘤生長、進展及轉移的效果。靶向藥物通過單藥、化療聯合靶向、靶向聯合靶向等各個方面尋求更多的卵巢癌治療手段。目前卵巢癌的分子靶向治療，臨床最新研究進展綜述如下。

1 生長因子抑制劑

生長因子信號通道的變異與腫瘤的發(fā)生有關，與卵巢癌相關的生長因子EGFR和HER-2，其單克隆抗體和小分子拮抗劑效果不理想，而生長因子受體激活后信號通道的阻抑實驗卻有一定效果。

1.1 EGFR 吉非替尼（易瑞沙）是一種口服表皮生長因子受體－酪氨酸激酶拮抗劑，屬小分子化合物，與其同類的還有特羅凱。臨床研究表明單劑吉非替尼治療復發(fā)性卵巢癌有效率為4%，對EGFR陽性患者有效率為9%，EGFR陽性與無進展生存期（PFS）正相關，治療毒副反應可耐受但療效有限。另外吉非替尼聯合化療（拓撲替康）對鉑類耐藥型EGFR陽性的復發(fā)性卵巢癌治療有效率36.4%，且毒副反應輕微，吉非替尼聯合他莫西芬對難治型和耐藥型復發(fā)性卵巢癌無效［2］。另一種是西妥昔單抗目前臨床上最為先進的抗EGFR人、鼠嵌合單克隆抗體，Ⅱ期臨床試驗發(fā)現單劑西妥昔單抗治療復發(fā)性卵巢癌無效。最新研究報道西妥昔單抗聯合卡鉑治療敏感型復發(fā)性卵巢癌，對于EGFR陽性的患者有效率為34%，另一項Ⅱ期臨床研究報道西妥昔單抗聯合卡鉑＋紫杉醇作為一線方案治療晚期卵巢癌，初步結果顯示完全緩解率達到86%。

1.2 HER-2 賀賽?。阂环N抗HER-2原癌基因產物的人、鼠嵌合單抗。其對卵巢癌的療效未定，有報道一項Ⅱ期臨床試驗結果，837例復發(fā)性卵巢癌患者腫瘤標本中HER-2表達率僅為11.4%，55例陽性患者接受賀賽汀單劑治療，41例患者可用于療效評價?；颊哐逯形礄z測出抗體，毒性反應輕微，但總反應率僅7.3%，中位PFS僅2個月。鑒于卵巢癌患者HER-2低表達，且治療效果不理想，單劑用于卵巢癌治療臨床價值有限。其他分子靶向制劑包括canertibib、lapatinib以及單抗matuzumab等，均未證實對復發(fā)性卵巢癌具有臨床治療價值。

2 抗腫瘤血管生成治療

血管形成是一種原血管新生毛細血管向外生長的過程，固體腫瘤生長超過1～2mm3定有新生血管形成，以支持腫瘤的進一步增生，VEGF作為血管生成因子參與卵巢癌浸潤轉移以及腹水形成等過程，過度表達VEGF的癌灶微血管密度增高，患者預后差?？筕EGF及VEGF受體治療是近年來腫瘤治療突破點之一。

2.1 貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體VEGF抑制劑，能識別所有VEGF的同工酶，能阻止其與VEGF受體的結合，阻斷VEGF介導的生物活性，從而抑制內皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，達到抑制腫瘤生長的作用。貝伐單抗單劑或聯合化療用于治療復發(fā)性卵巢癌，對鉑類耐藥型復發(fā)性卵巢癌，與環(huán)磷酰胺聯合治療難治型卵巢癌，有臨床應用價值［3］。

2.2 索拉非尼為多靶點的小分子化合物，具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF／MEK／ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子（PDGF）受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長［4］。其用于卵巢癌治療尚處于探索階段，目前正在進行索拉非尼聯合卡鉑＋紫杉醇用于復發(fā)性卵巢癌治療的研究，同時索拉非尼聯合其他靶向制劑如貝伐單抗的療效亦處于臨床研究階段。其他抗血管形成分子靶向治療藥物如：VEGF-trap、sunitinib、AZD6474、AZD2171等，目前均在進行臨床試驗探討對復發(fā)性卵巢癌的療效。

3 基因治療

基因治療中目前研究較熱的是P53基因，其缺失將導致化療誘導的腫瘤細胞凋亡作用降低而產生耐藥，研發(fā)新型靶向藥物直接誘導細胞凋亡，或降低凋亡閾值，逆轉化療藥物耐藥，與化療制劑起協(xié)同或加強效應，是一個可行的治療新策略［5］。在腫瘤細胞中有特異性高表達的腫瘤相關抗原都可作為治療的靶點，卵巢癌細胞的特異性轉錄因子中，已發(fā)現許多特殊的啟動子，如黏蛋白在漿液性、黏液性卵巢癌中高表達，與卵巢癌轉移及預后有關。又如卵巢特殊啟動子（OSP-1），能調控自殺基因（HSV-tk）表現出特異性的殺傷作用。而野生型P53是重要的抑癌基因，可發(fā)生基因突變致使細胞生長失控，卵巢癌有半數存在P53基因突變，大量研究實驗證實，向突變的卵巢癌細胞導入野生型P53基因可使細胞凋亡抑制腫瘤生長。另外還有基因-RNA干擾（RNAi）、聯合基因治療等。

4 免疫治療

免疫治療分為主動免疫治療和被動免疫治療，其作為卵巢癌生物學治療的主要組成部分，許多制劑已進入臨床應用階段，其可提高機體免疫力，消滅微小病灶，延緩復發(fā)。主動免疫分兩類，一是完整細胞疫苗，如經過處理或修飾的，滅活的自體腫瘤細胞；二是以抗原為基礎的疫苗，如北京大學人民醫(yī)院婦科研制的人源化的卵巢癌抗獨特型微抗體6B11。被動免疫是利用細胞因子、單克隆抗體和過繼治療等旨在提高機體的免疫識別能力，免疫介導腫瘤殺傷能力從而打破病人的免疫耐受和免疫抑制狀態(tài)。如卵巢癌的CA125抗體治療、γ－干擾素與化療聯合應用、雙特異性抗體、放射免疫治療等等。

5 其他靶向制劑

PDGF和c-Kit抑制劑，gleevec是一種對PDGF受體蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌藥，gleevec除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外兩種激酶BCR-ABL和c-Kit的活性，其對卵巢癌的療效尚未得到肯定。P-gp抑制劑，環(huán)孢菌素類似物PSC-833在體外能有效抑制P－gp，目前已用于臨床試驗。但對卵巢癌化療耐藥無效［6］。人工合成的氨基酸丁硫氨酸亞砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制劑，通過抑制谷胱甘肽的合成，逆轉順鉑耐藥。Ⅱ期臨床試驗顯示HGS-ETR1對卵巢癌的療效尚未有報道。ZD9331是一種特異性胸苷酸合成酶抑制劑，與其他葉酸抑制劑不同，無需多聚谷氨酸合成酶（FPGS）來發(fā)揮作用，從而可以克服FPGS介導的耐藥性，現對于包括卵巢癌在內的實體癌，臨床有效且毒性小。最新的RNA干擾技術和SiRNA沉默技術也將應用于抗腫瘤的治療。

6 展望

筆者認為隨著人們對卵巢癌發(fā)生發(fā)展機制研究的不斷深入，傳統(tǒng)的化療仍然是卵巢癌治療的一個主要手段，而靶向治療將成為卵巢癌治療的新選擇。卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多基因、多階段的復雜過程，目前人們對卵巢癌的認識仍有許多疑惑，單因素和單靶點的藥物研發(fā)方式難以滿足卵巢癌的防治需求；卵巢癌的異質性以及患者個體化差異性，也會導致藥效與毒副作用出現個體差異。因此，發(fā)現新的卵巢癌分子治療靶點，規(guī)范治療方案，探討科學的治療策略，研發(fā)多靶點抗卵巢癌藥物是未來需要解決的問題之一［7］。然而目前卵巢癌治療的最佳模式應該強調綜合治療。

［1］李恩孝.惡性腫瘤分子靶向治療〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：406.

［2］Wagner U，du Bois A，Pfisterer J，etal.Gefitinib in combination with tamoxifen in patients with ovarian cancer refractory or resistant to platinum-taxane based therapy-aphaseⅡtrial of the AGO Overian Cancer Study Group（AGO-OVAR 2.6）〔J〕.Gynecol Oncol，2007，105（1）：132-137.

［3］Cannistra SA，Matulonis UA，Penson RT，etal.Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer〔J〕.J Clin Oncol，2007，25（33）：5180-5186.

［4］羅榮城，韓煥興.腫瘤綜合診療新進展〔M〕.北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：302-303.

［5］湯釗.現代腫瘤學〔M〕.第3版.上海：上海醫(yī)科大學出版社，2009：99-118.

［6］Joly F，Mangioni C，Nicoletto M，etal.Aphase 3 study of PSC833 in combination with paclitaxel and carboplatin（PCPSC）versu spaclitaxel and carboplatin（PC）al oneinpatients withstageⅣor suboptimal lydebulked stageⅢepithelial ovariancancer or primary cancer of theperitoneum〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2002，21：806a.

［7］郝希山，魏于全.腫瘤學〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：268-270.

R737.31

A

1001-7585（2012）14-1714-02

2012-01-05

（編輯紫蘇）