大蒜素在心血管疾病中藥理作用的研究進(jìn)展

王 琳，楊興花

（大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院有機藥化教研室，云南 大理671000）

大蒜（Garlic）為百合科蔥屬草本植物大蒜（Allium Sativum L.）的地下鱗莖，性味辛，溫通達(dá)，入脾、心、肺經(jīng)。《本草綱目》記載：“搗汁飲治吐血心痛”，具有行滯氣、暖脾胃、消淤積之功效［1］。大蒜素（Garlicin，Alli min，Allicin），又名大蒜新素（Allitride），是大蒜球莖中分離出的一種化合物，為大蒜的主要有效成分，化學(xué)名為二烯丙基三硫化物（Diallyl Trisulfide，DATS），我國于1981年首次合成了該化合物。19世紀(jì)巴斯德首先發(fā)現(xiàn)大蒜具有抗菌活性，此后越來越多的研究證明，大蒜素具有獨特的藥理活性容易透過磷脂膜和紅細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而與一些膜內(nèi)巰基化合物相互作用，發(fā)揮其藥理作用［2］。近年來，隨著大蒜素在臨床上應(yīng)用的展開，國內(nèi)外對大蒜素的藥理作用和臨床應(yīng)用進(jìn)行了多方面的研究，發(fā)現(xiàn)大蒜素對心腦血管系統(tǒng)、病原微生物、腫瘤、肝臟以及糖代謝等方面具有重要作用［3～4］。近年來，大蒜素在防治心血管疾病領(lǐng)域的研究日漸受到重視［5～6］，本文就大蒜素在心血管疾病中的藥理作用作一綜述。

1 大蒜素的藥理作用

1.1 擴張血管與降血壓 隨著大蒜素研究的深入，有關(guān)大蒜素降低高血壓和擴張血管方面的藥理作用報導(dǎo)也越來越多。聶曉敏等［7］發(fā)現(xiàn)大蒜素可增加一氧化氮合酶（i NOS）活性，提高體內(nèi)一氧化氮（NO）水平，并認(rèn)為大蒜素舒張血管的效應(yīng)正是通過激活i NOS及增加NO水平而實現(xiàn)的。體外研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可通過NO產(chǎn)生舒血管作用，并提高血小板內(nèi)及胎盤絨毛膜組織和絨毛膜癌組織中i NOS和NO水平［8～9］。進(jìn)一步的體內(nèi)研究也表明，大蒜素的舒血管作用與增加NO水平有關(guān)。臨床試驗也發(fā)現(xiàn)，二烯丙基三硫化物治療冠心病心絞痛的作用與升高患者血漿中NO水平有關(guān)。血漿NO水平與原發(fā)性高血壓發(fā)病危險呈負(fù)相關(guān)［10］。NO是心血管疾病的氣體信使分子，是一種很強的活性物質(zhì)，可以有效擴張血管降低血壓，是臨床上治療心絞痛的主要藥物。李海聰?shù)龋?1］研究也發(fā)現(xiàn)大蒜素片可防止心肌缺血再灌注期間NO水平，表明大蒜素可提高血清NO水平。賈海忠等［12］觀察大蒜素對不穩(wěn)定型心絞痛高血壓的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大蒜素即刻給藥組在給藥1h后，舒張壓和收縮壓均明顯下降，且降壓速度比葛根素快。大蒜素的降壓機制尚不十分清楚，很多學(xué)者推測可能是通過鈣拮抗，擴張外周血管起作用，也有可能是協(xié)同產(chǎn)生降壓作用。

1.2 降血脂 實驗和臨床研究證實：大蒜素具有降血脂、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗血小板聚集和降低冠狀動脈阻力等作用，能防治動脈粥樣硬化（AS）［13～14］?，F(xiàn)在臨床上常用的調(diào)血脂藥有兩類，一類是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，另一類是影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物。他汀類是臨床常用的調(diào)血脂藥，屬于羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其降血脂的作用優(yōu)越。朱曼薇等［15］觀察大蒜新素（即二烯丙基三硫化物）與氟伐他汀對高脂血癥患者血脂的影響，發(fā)現(xiàn)2組患者治療前甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇（TC）、和高密度脂蛋白（HDL）平均值間差別有顯著性意義，2組患者治療后該4項平均值間差別無顯著性意義，說明大蒜新素的降血脂效果與他汀類降血脂效果相似。徐彩菊等［16］研究大蒜粗提物作為保健食品的降脂減肥作用。結(jié)果表明，大蒜粗提物0.2、0.4和1.2 g／kg劑量組能明顯降低高血脂大鼠血清膽固醇（TC）含量；0.4、1.2 g／kg劑量組能明顯降低血清甘油三酯（TG）含量，同時也明顯降低肥胖大鼠的體重、增重和體內(nèi)脂肪濕重；1.2 g／kg劑量組能明顯降低肥胖大鼠的體脂比，其機制可能與調(diào)節(jié)機體脂質(zhì)代謝有關(guān)。胡獻(xiàn)國［17］指出，大蒜中的大蒜素能夠降低血液中有害膽固醇含量，能預(yù)防動脈硬化，降低血糖和血脂。美國科學(xué)家曾對400例冠狀動脈硬化且發(fā)生過一次心肌梗死的患者進(jìn)行試驗，一半人每日服加大蒜汁的牛奶，另一半人服不加蒜汁的牛奶，3年后后者死亡率較前者高1倍。加大蒜汁組既降低了血壓，又減少了心臟病的發(fā)病率。張庭廷等［18］探討了大蒜素的降血脂作用及其機制，將50只昆明種小鼠隨機分成5組：對照組、高脂飼料組（模型組）和小、中、大劑量大蒜素＋高脂飼料組，測定大蒜素對血清TG、TC、HDL和LDL水平及體外對肝臟3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A（HMG－Co A）還原酶活性的影響，并進(jìn)行離體膽固醇微膠粒形成實驗。結(jié)果顯示，大蒜素可明顯降低喂以高脂飼料小鼠的血清的TC、TG和LDL水平及提高HDL含量，其作用與劑量呈正相關(guān)；體外實驗中，大蒜素可抑制膽固醇微膠粒的形成，表明其具有顯著的降血脂效應(yīng)。這可能是由于促進(jìn)了脂蛋白之間的代謝與轉(zhuǎn)化；也可能是因為抑制了羥甲戊二酰Co A還原酶的活性，減少了肝臟膽固醇的合成或促進(jìn)了血清和肝臟三酰甘油的分解。另有文獻(xiàn)報道大蒜提取物、大蒜制劑、大蒜聯(lián)合其他食物（如：大蒜合并魚油可顯著降低TG，HDL－C、LDL－C／HDL－C水平，改善血脂和脂蛋白代謝；大蒜和生姜聯(lián)合使用后，可降低VLDL和抗動脈硬化能力）均有很好的血脂調(diào)節(jié)作用［19～21］。

1.3 抗心律失常 黎啟華等［22］應(yīng)用大蒜素治療132例不同病因、不同類型的心臟早搏患者，所有病例停用抗心律失常藥5個半衰期（t 1／2），在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上用大蒜素注射液60 mg加5%葡萄糖注射液500 mL緩慢靜脈滴注，每天1次，連用5 d。經(jīng)大蒜素注射液治療5 d后，心臟期前收縮明顯減少，有效率達(dá)88%，治療后24 h總心率下降不明顯，但P－R間期和Q－T間期顯著延長。作者估計，大蒜素抗心律失常的機制可能是通過延長心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期而發(fā)揮抗心律失常的作用。也有研究表明［23］，大蒜素可拮抗血管緊張素Ⅱ致人心房肌細(xì)胞膜G型鈣電流峰值電流密度的增加，呈濃度依賴性地抑制心肌細(xì)胞L型鈣通道，拮抗人心房肌細(xì)胞鈣超載，產(chǎn)生減輕心房肌細(xì)胞電位重構(gòu)的作用。鄧春玉等［24］報道，大蒜素對大鼠心室肌細(xì)胞膜鈣通道有明顯的抑制作用，并呈濃度依賴性。大蒜素能使心肌細(xì)胞鈣通道電流－電壓曲線明顯上移和失活曲線明顯左移，但對激活電位、峰電位和翻轉(zhuǎn)電位以及鈣電流激活曲線、失活再復(fù)活曲線和頻率依賴性均無明顯影響［25］，故大蒜素能抑制慢反應(yīng)細(xì)胞的4相舒張期除極速率而降低自律性，并抑制電動位0相最大上升速率和振幅，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，從而發(fā)揮其抗心律失常作用。王玉英等［26］采用激光掃描共聚焦顯微鏡法測定心房肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2＋，發(fā)現(xiàn)50μmol／L的大蒜素對心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣熒光強度和光密度值無明顯的直接影響，但可顯著減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的人心房肌細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載，推測大蒜素可能是通過其抗氧化活性而抑制人心房肌細(xì)胞Ca2＋超載，為其應(yīng)用于防治心房顫動提供了實驗依據(jù)。曹立軍等［27］研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素在低濃度（0.005 g／L）下，能增強心肌收縮力，但隨著濃度的升高，當(dāng)達(dá)0.05 mg／mL時，可使心肌收縮抑制，且在濃度高于0.05 mg／mL時，它的心肌收縮抑制作用更加明顯，表現(xiàn)出劑量依賴性。由此可見，大蒜素在高濃度時才具有明顯的鈣拮抗作用，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意其對心臟收縮力的濃度－效應(yīng)變化規(guī)律，慎用于心功能不全的患者。Matin N［28］報道大蒜素有減慢竇性心率、抑制心肌收縮、抗心律失常的作用。國內(nèi)有關(guān)專家指出，大蒜素通過延長心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期、降低自律性，起到抗心律失常的作用，因而可用于以快速心率為基礎(chǔ)的心律失常，如早搏、心動過速等，可作為輔助療法。

1.4 降低缺血心肌耗氧，保護(hù)心肌 近年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大蒜素對缺血性心臟病具有較好的治療作用。利用兔離體心臟灌注模型顯示大蒜素具有IP樣作用，可以保護(hù)心肌細(xì)胞，縮小心肌梗死面積，其機制可能是通過蛋白激酶C（PKC）起作用。大蒜素具有強大的抗自由基活性，認(rèn)為這可能也是大蒜素抗心肌細(xì)胞損傷機制之一。史春志等［29］通過建立大鼠在體心肌缺血、再灌注損傷模型，設(shè)正常對照組、缺血、再灌注損傷組、大蒜素預(yù)適應(yīng)組；各組均測定大鼠心肌梗死范圍（IS／AAR%，TTC法）、再灌注后血清肌酸磷酸肌酶同工酶 MB（CK－MB）、心肌組織丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）含量，并應(yīng)用DNA瓊脂糖凝膠電泳及原位末端標(biāo)記法檢測各組凋亡細(xì)胞及凋亡指數(shù)（AI），比較各組間差異發(fā)現(xiàn)大蒜素有明顯抗大鼠心肌缺血／再灌注損傷作用，其作用機制可能與抗心肌細(xì)胞凋亡作用有關(guān)。李俊明等［30］在探討大蒜素對實驗性大鼠缺血再灌注心肌梗死面積及過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）表達(dá)的影響時，采用心冠狀動脈左前降支結(jié)扎法制作大鼠在體缺血再灌注模型，觀察心肌梗死范圍，結(jié)果顯示，大蒜素可明顯減少該模型大鼠心肌梗死面積，并使心肌中PPARα顯著上調(diào)。賈海忠等［31］研究了大蒜素對心肌缺血再灌注心冠脈血流量和血氧的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大蒜素可以降低心肌耗氧量、對心肌具有藥物性缺血預(yù)適應(yīng)作用、可防止心肌缺血再灌注損傷。傅俊英等［32］研究發(fā)現(xiàn)大蒜素在實驗性兔心肌梗死模型能夠模擬缺血預(yù)處理延遲保護(hù)作用。

1.5 抑制血小板聚集 大蒜素有明顯抑制血小板的活性，降低紅細(xì)胞壓積和TG的作用，大蒜精油幾乎完全抑制血栓素（TXA2）的生成并證明了這是由于抑制血小板內(nèi)的過氧化酶系統(tǒng)，使花生四烯酸沿血小板的脂氧化酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，從而抑制了血小板聚集，阻斷了血栓素的合成［33］。另有文獻(xiàn)報道［34］大蒜及其提取物可通過作用于血小板粘附、聚集和纖溶過程中多個環(huán)節(jié)，發(fā)揮其抗血小板聚集的良好作用。杜金行［35］觀察大蒜素對腦局灶缺血大鼠血小板活化功能及其結(jié)構(gòu)的影響。與空白組相比，大蒜素大劑量組（10 mg／kg）和小劑量組（5 mg／kg）均可顯著抑制藥物誘導(dǎo)的血小板聚集（P＜0.01）；大劑量組顯著優(yōu)于小劑量組（P＜0.05）；大小劑量組均可明顯降低模型大鼠血漿血栓烷B2（TXB2）的含量，降低TXB2／6－keto－PGF1α（6－酮－前列腺素）比值；與空白組比較，顯著升高血漿中6－keto－PGF1α水平（小劑量組P＜0.05；大劑量組P＜0.01）；可明顯抑制血小板活化過程中超微結(jié)構(gòu)的改變，且有一定的量效關(guān)系。同時發(fā)現(xiàn)，大蒜素能明顯改善動脈血栓（MCAT）模型大鼠的神經(jīng)癥狀，縮小大鼠腦梗死范圍；大蒜素體內(nèi)給藥還對腺苷二磷酸（ADP）和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯的抑制作用，可顯著降低模型大鼠血漿中血小板顆粒膜蛋白－140（GMP－140）與血管性血友病因子（V WF）的水平［36］。同時大蒜素對體內(nèi)膽固醇值和纖維蛋白原量的增加具有抑制作用，可提高纖維蛋白溶解活性，表明大蒜素能有效地減輕或消除冠心病心絞痛患者動脈粥樣硬化的發(fā)生和血栓的形成。

2 結(jié)語

大蒜素作為從天然藥物中提取分離出的一個單體化合物，它具有易得、結(jié)構(gòu)簡單、易合成、生物活性作用明顯、藥理作用廣泛等特點。除具有抗腫瘤、抗病毒、抗微生物、保護(hù)肝臟、提高機體免疫力等多種藥理作用外，還具有抗衰老、抗?jié)?、預(yù)防心腦血管疾病、降低膽固醇、降血壓和血脂、降低血糖、抗血小板聚集等多種藥理作用，且不良反應(yīng)少，使用安全，有良好的臨床應(yīng)用前景。

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