麻醉藥物對腫瘤影響的研究新進展

黃 翔(綜述)，楊承祥，梁 樺(審校)

(1.徐州醫(yī)學(xué)院江蘇省麻醉學(xué)重點實驗室，江蘇徐州221000;2.佛山市第一人民醫(yī)院麻醉科，廣東佛山528000)

腫瘤是世界各國常見的疾病之一，其發(fā)病率和病死率呈持續(xù)上升趨勢。腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的機制目前尚未明確，也是當(dāng)今研究的熱點。目前治療腫瘤的方法有化療、放療、手術(shù)切除、中西藥結(jié)合治療等，其中手術(shù)切除還是治療腫瘤的主要方法。根據(jù)以往的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除腫瘤可增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率。近年來研究發(fā)現(xiàn)，麻醉藥物可影響腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。圍術(shù)期選擇合適的麻醉藥物可影響腫瘤患者的預(yù)后。

1 阿片類鎮(zhèn)痛藥

阿片類鎮(zhèn)痛藥是臨床上應(yīng)用非常廣泛的鎮(zhèn)痛藥物，特別在癌癥鎮(zhèn)痛和圍術(shù)期方面的鎮(zhèn)痛。它主要通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等藥理作用。以往的研究發(fā)現(xiàn)，阿片類鎮(zhèn)痛藥可抑制機體的細(xì)胞和體液免疫功能，其中嗎啡抑制作用最為明顯［1］。雖然臨床上還沒有嗎啡直接導(dǎo)致腫瘤形成的報道，但是通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，嗎啡可以促進乳腺腫瘤增殖［2］。其他研究也發(fā)現(xiàn)，芬太尼還具有促進乳腺腫瘤增殖的作用［3］。有研究發(fā)現(xiàn)在腺癌模型上，嗎啡可以促進癌細(xì)胞的凋亡和死亡［4］。在臨床和動物模型也發(fā)現(xiàn)術(shù)前和術(shù)后使用嗎啡可以減少腫瘤細(xì)胞擴散［5］。其機制可能是嗎啡加強了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，激活了μ阿片類受體，抑制了核因子κB和減少了一氧化氮的釋放［6-8］。新近的研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡可能既不促進也不抑制癌癥的轉(zhuǎn)移［9］。μ阿片類鎮(zhèn)痛藥可抑制肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［10］。阿片類鎮(zhèn)痛藥對腫瘤的作用是十分復(fù)雜的，究竟是促進還是抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，目前尚無定論，其機制也尚未明確。

2 非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥

非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥被廣泛應(yīng)用于癌癥的鎮(zhèn)痛，它主要通過抑制環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)影響花生四烯酸的代謝，減少前列腺素釋放，達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的目的。研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用嗎啡可使COX-2表達(dá)增加，前列腺素釋放也增加。這些都會影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果和促進腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移［11］。非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥與嗎啡合用可減少嗎啡的用量，加強嗎啡的鎮(zhèn)痛效果同時減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。同時，非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥也具有抑制癌癥的生長和轉(zhuǎn)移的作用［12］。其機制可能是非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥可以引起腫瘤細(xì)胞凋亡，降低血管形成因子的生成和減少腫瘤毛細(xì)血管的形成［13-15］。也有研究發(fā)現(xiàn)非選擇性的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛同時抑制了COX-1和COX-2，降低了機體的免疫功能，增加了腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率［16］。因此，臨床上一些阿片類鎮(zhèn)痛藥和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥可以有效地應(yīng)用于癌癥患者圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛。兩者搭配使用鎮(zhèn)痛效果和抗腫瘤作用更有效。

3 α2腎上腺素受體激動劑

α2腎上腺素受體激動劑具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)的作用。臨床上應(yīng)用α2腎上腺素受體激動劑可以緩解患者術(shù)前的緊張情緒，減輕患者在插管期間的應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少其他麻醉用藥量。以往的研究發(fā)現(xiàn)，可樂定可明顯促進大鼠乳腺腫瘤的生長?？蓸范ㄍㄟ^激活α2腎上腺素受體，促進腫瘤細(xì)胞增殖，減少腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進腫瘤的生長。α2腎上腺素受體拮抗劑可以通過阻滯α2腎上腺素受體，抑制可樂定對腫瘤生長的促進作用［17］。所以，α2腎上腺素受體可能是未來藥物治療腫瘤的靶點之一。

4 β腎上腺素受體拮抗劑

β腎上腺素能受體進一步分為β1、β2、β3三種亞型，β1腎上腺素能受體分布在心臟組織，β2腎上腺素能受體主要分布在血管和支氣管的平滑肌以及腎臟上。β腎上腺素受體拮抗劑是麻醉臨床上不可或缺的一類心血管藥物，在動物模型上，β腎上腺素受體拮抗劑與COX-2受體拮抗劑的合用可以增強動物機體的免疫力，降低腫瘤的轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，減少患有前列腺癌的大鼠癌細(xì)胞向周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［18］。其機制可能與β腎上腺素受體拮抗劑抑制了兒茶酚胺釋放有關(guān)。兒茶酚胺的釋放增加可促進腫瘤細(xì)胞的生長，β腎上腺素受體拮抗劑減少了兒茶酚胺的釋放，起到抑制腫瘤生長的作用。同時，β腎上腺素受體拮抗劑可激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子3［18］。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)基因表達(dá)的一類轉(zhuǎn)錄因子。β腎上腺素受體拮抗劑激活了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子3，機體免疫系統(tǒng)的基因表達(dá)增多，增強了機體的免疫功能，達(dá)到抑制腫瘤生長和侵襲的作用。β腎上腺素受體拮抗劑可能在抑制腫瘤生長和侵襲方面起作用，其抑制腫瘤生長和侵襲的能力及機制目前尚未明確。

5 靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥

靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥是癌癥患者手術(shù)的常用藥物。它們通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，氯胺酮、戊巴比妥、氟烷可降低自然殺傷免疫細(xì)胞的活性及數(shù)量，促進肺腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［19］。氯胺酮可以同時激活α和β腎上腺素受體，腎上腺素受體的激活可抑制自然殺傷免疫細(xì)胞的活性，導(dǎo)致自然殺傷免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力降低［20］。新的研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚可抑制乳腺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的生長和侵襲，其機制可能是異丙酚抑制氨酪酸受體，阻滯鈣離子的內(nèi)流，鈣離子內(nèi)流的減少抑制了癌細(xì)胞的生長和侵襲［21-22］。也有研究發(fā)現(xiàn)異丙酚抑制腫瘤的作用是多方面的，包括抑制COX-2，減少前列腺素E的釋放，加強機體對腫瘤的免疫反應(yīng)。七氟烷是一種新型的吸入麻醉藥，新的研究也發(fā)現(xiàn)七氟烷可促進肺癌細(xì)胞的凋亡，減少CD44、CD54表達(dá)，影響肺癌細(xì)胞的侵襲能力。其凋亡的機制可能是七氟烷被肺癌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素P4502E1代謝，生成對細(xì)胞有一定毒性的產(chǎn)物，引起肺癌細(xì)胞的凋亡［23］。

6 局部麻醉藥

局部麻醉藥常用于癌癥患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛和手術(shù)部位的局部麻醉。局部麻醉包括椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯、局部浸潤麻醉、表面麻醉等。局部麻醉藥物直接對腫瘤的影響，國內(nèi)外均未見報道。有研究發(fā)現(xiàn)局部麻醉可以減輕手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)，降低應(yīng)激反應(yīng)對免疫系統(tǒng)的抑制效應(yīng)［24］。局部麻醉阻滯了傳入神經(jīng)的傳遞，減輕了應(yīng)激反應(yīng)引起的免疫系統(tǒng)的抑制。同時，局部麻醉可以減少阿片類藥物的用量，降低阿片類鎮(zhèn)痛藥物對免疫系統(tǒng)的抑制，對腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移起一定作用。同時，椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯和異丙酚合用可以減少白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1β/IL-8，增加IL-10。IL-1β/IL-8被認(rèn)為是腫瘤形成的促進細(xì)胞因子，IL-10是抑制腫瘤形成的細(xì)胞因子［25］。局部麻醉藥作為臨床上的常用藥物，局部麻醉也是臨床上常用的麻醉技術(shù)，它們對腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移起到一定的抑制作用，其機制可能與增強機體對腫瘤的免疫能力有關(guān)。

7 結(jié)語

麻醉藥物與腫瘤的研究近年來越來越被重視，麻醉藥物也將會成為治療腫瘤的重要部分。選擇使用不同的麻醉藥物對腫瘤的影響都不盡相同，臨床上許多麻醉藥物對腫瘤的影響目前尚未十分明確。同時，相同藥物對不同種類的腫瘤產(chǎn)生的影響及其可能的相關(guān)機制也都尚未明確。這些都是將來研究的方向。圍術(shù)期不同時期選擇不同的麻醉藥物，可能對腫瘤的復(fù)發(fā)和侵襲有不同的影響，直接影響著手術(shù)患者的預(yù)后。因此麻醉藥物對腫瘤的影響及其相關(guān)機制都有待進一步研究與探討。

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