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    柴胡皂苷類物質(zhì)體內(nèi)代謝研究進(jìn)展

    2012-12-09 15:39:40王一飛王廣基綜述朱永宏審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2012年16期
    關(guān)鍵詞:柴胡皂苷藥動(dòng)學(xué)灌胃

    王一飛,郝 琨,王廣基(綜述),朱永宏,佟 玲(審校)

    (1.中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京210009;2.天津天士力集團(tuán)研究院,天津300410)

    柴胡屬(Bupleurum L.)植物是傘形科植物中的大屬之一,據(jù)報(bào)道全世界有柴胡屬植物約200種[1]。我國藥典規(guī)定柴胡或狹葉柴胡為正品供藥用,兩者一般習(xí)稱為“北柴胡”及“南柴胡”[2]。我國柴胡資源豐富,北柴胡主要產(chǎn)于遼寧、甘肅、河北、山東等地,南柴胡主要產(chǎn)于湖北、四川、江蘇、安徽等地[3]。柴胡性味苦,微寒,歸肝膽經(jīng),具有解表和里,疏肝解郁,升提中氣之功效,可祛腸胃中結(jié)氣、飲食積聚、寒熱邪氣而推陳致新,主治感冒發(fā)熱、寒熱往來、胸脅腹痛、黃疸性肝炎及月經(jīng)不調(diào)等癥[4]。20世紀(jì)80年代以來,國內(nèi)外學(xué)者對(duì)柴胡進(jìn)行了大量研究,主要以柴胡皂苷類物質(zhì)和柴胡揮發(fā)油等藥效物質(zhì)為主要研究對(duì)象[6-11]。

    柴胡皂苷(saikosaponin)均為五環(huán)三萜類齊墩果烷型衍生物。迄今為止,發(fā)現(xiàn)的柴胡皂苷已達(dá)100余種。柴胡屬植物中的原生皂苷,特別是Ⅰ型原生皂苷,幾乎是僅存在于柴胡屬植物中[12]。實(shí)驗(yàn)證明,柴胡皂苷有解熱、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、保肝、止咳、抗病毒、抗?jié)兊榷喾N藥理活性[13]。現(xiàn)對(duì)近年來柴胡皂苷體內(nèi)代謝過程的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 柴胡皂苷的腸吸收研究

    傳統(tǒng)中藥的給藥方式是口服,口服藥物欲在體內(nèi)發(fā)揮其特定的藥效,關(guān)鍵在于吸收,小腸被認(rèn)為是吸收的主要場所。然而,藥物的吸收過程受多種復(fù)雜動(dòng)態(tài)屏障的影響,其中腸上皮作為一個(gè)重要的理化屏障和生化屏障限制了大量有活性的候選化合物的口服吸收生物利用度。腸上皮的理化屏障主要由細(xì)胞膜及細(xì)胞緊密連接組成。藥物通過腸上皮的理化屏障的能力取決于藥物的理化性質(zhì),如藥物分子的大小、極性、親脂性及劑型等。生化屏障由腸上皮表達(dá)的各種代謝酶(如細(xì)胞色素P450等)和多種外排系統(tǒng)(如P-糖蛋白等)組成,進(jìn)一步限制著藥物的腸吸收。

    在新藥開發(fā)中用動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來評(píng)估新藥的吸收效果并不理想,因?yàn)檎w動(dòng)物實(shí)驗(yàn)變異性大,建立分析生物樣本藥物方法耗時(shí)長且所需藥量大,周期長。因此,許多體外模型被用于研究藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的基本機(jī)制。近年來被用于研究藥物腸吸收的體外模型有離體腸段模型、離體外翻腸囊模型、腸襻法、離體小腸黏膜條模型、離體腸細(xì)胞、細(xì)胞膜囊模型和細(xì)胞培養(yǎng)模型等。

    Kida等[14]用離體外翻腸囊模型研究了柴胡皂苷b1及其代謝物的通透性,實(shí)驗(yàn)證明原生柴胡皂苷口服后的胃腸道吸收很差,但是經(jīng)過盲腸內(nèi)容物水解后,柴胡皂苷的水解產(chǎn)物可以被迅速吸收,柴胡皂苷的腸道通透性按照柴胡皂苷,前柴胡苷元,柴胡苷元的順序依次提高。劉史佳[15]用Caco-2單層細(xì)胞模型進(jìn)行細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn),推測柴胡皂苷a極低的口服生物利用度可能是由于其極低的膜通透性所致,而其胞旁擴(kuò)散的機(jī)制極可能是引起其膜通透性極低的原因之一。

    以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,柴胡皂苷原型口服后的胃腸道吸收較差,而其通透性隨著被水解的程度增加而增加。由此可以推測,柴胡皂苷不太可能成為口服柴胡制劑的主要入血成分。

    2 胃腸道對(duì)柴胡皂苷的生物轉(zhuǎn)化研究

    中藥成分在體內(nèi)發(fā)生代謝的部位主要是胃腸道、肝臟、腎臟和肺等組織器官,參與代謝的因素有胃酸、腸道菌群、各種酶系等。從參與藥物代謝的程度看,腸道和肝臟是多數(shù)藥物的主要代謝器官,也是采用離體實(shí)驗(yàn)研究最多的靶器官。最常見的是在腸內(nèi)菌群轉(zhuǎn)化方面進(jìn)行研究,通過對(duì)腸內(nèi)容物及糞便中進(jìn)行厭氧分離培養(yǎng)腸內(nèi)單菌株,進(jìn)行藥物代謝轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)。

    Koji等[16]用大鼠胃液和小鼠腸液分別對(duì)柴胡皂苷進(jìn)行體外轉(zhuǎn)化。在大鼠胃液環(huán)境下,3 h后97%的柴胡皂苷a都已經(jīng)被轉(zhuǎn)化,在第1小時(shí)內(nèi)70%的柴胡皂苷a轉(zhuǎn)化為了柴胡皂苷b1,同時(shí)3 h內(nèi)20%的柴胡皂苷a轉(zhuǎn)化成了柴胡皂苷g;而柴胡皂苷d在30 min內(nèi)就被完全轉(zhuǎn)化成了柴胡皂苷b2。在大鼠腸液環(huán)境下,柴胡皂苷a、b1、b2、d、g都以同樣的規(guī)律轉(zhuǎn)化:其前柴胡苷元在15 min達(dá)到峰值,并在1 h之后能完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的柴胡苷元。Hiroaki等[14]用普通大鼠、無菌大鼠和特定菌群悉生大鼠進(jìn)行對(duì)比研究后證明,柴胡皂苷 b1口服后可以在一種名為Eubacterium sp.A-44的腸道菌群的作用下,被水解為對(duì)應(yīng)的前柴胡苷元和柴胡苷元并透過腸道吸收入血。Meselhy等[17]運(yùn)用從人類糞便中分離出的菌群進(jìn)行柴胡皂苷的轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn),證明了柴胡皂苷a、柴胡皂苷b1、柴胡皂苷b2、柴胡皂苷d都能在人類腸道菌群Eubacterium sp.A-44的作用下轉(zhuǎn)化,其中的水解酶分別被命名為saikosaponin-hydrolyzing β-D-glucosidase和 prosaikogenin-hydrolyzing β-D-fucosidase。Yu等[18]分別運(yùn)用大鼠和人類腸道菌群,證明柴胡皂苷c在兩者中的轉(zhuǎn)化途徑是相同的,都是柴胡皂苷c經(jīng)由前柴胡苷元E1、前柴胡苷元E2轉(zhuǎn)化為前柴胡苷元E3,并最終水解為柴胡苷元E。

    上述文獻(xiàn)都能證明,柴胡皂苷進(jìn)入胃腸道后,經(jīng)歷了復(fù)雜的生物轉(zhuǎn)化過程。故在考察口服柴胡皂苷的藥效作用時(shí),不能忽視其胃腸道的轉(zhuǎn)化而僅考慮原型藥物的作用,還應(yīng)結(jié)合入血成分的檢測來闡明其在體內(nèi)發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。

    3 藥動(dòng)學(xué)研究

    藥動(dòng)學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量的描述藥物通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的一門學(xué)科。人體和動(dòng)物體是一個(gè)復(fù)雜的生物體系,從口服藥物成分的代謝過程看,不僅有代謝先后的器官順序,還有多種生物因素作用的相互交叉,更有如肝腸循環(huán)這種體內(nèi)過程導(dǎo)致的一相代謝和二相代謝的逆轉(zhuǎn)和反復(fù)。因此,口服中藥成分在體內(nèi)的最終存在形式,不通過在體研究將無法系統(tǒng)完整的闡明。中藥有效成分含量低,尤其是進(jìn)入體內(nèi)后的血藥濃度很難檢測,近年來,隨著中藥藥動(dòng)學(xué)研究的推進(jìn),尤其是采用現(xiàn)代分析技術(shù)為研究的主要手段,如液相色譜-質(zhì)譜連用技術(shù),使中藥成分的體內(nèi)代謝研究取得了很大的進(jìn)展。

    Hiroaki等[14]對(duì)柴胡皂苷b1進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)考察,在灌胃給予普通大鼠、無菌大鼠和特定菌群悉生大鼠50 mg/kg的柴胡皂苷b1后,以苯甲酸甲酯為內(nèi)標(biāo),運(yùn)用高效液相色譜法獲得了柴胡皂苷b1,前柴胡苷元A,柴胡苷元A的藥時(shí)曲線,獲得了血藥峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、時(shí)間-濃度曲線下面積等重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),并由此對(duì)柴胡皂苷b1及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的暴露程度進(jìn)行比較,并印證了柴胡皂苷b1在胃腸道發(fā)生的轉(zhuǎn)化。王勝春等[19]在灌胃給予昆明小鼠以柴胡為主藥的五靈膠囊后,用高效液相色譜儀測定血漿中柴胡皂苷d的濃度,發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程符合一級(jí)吸收單室模型,且藥時(shí)曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象,并得出了五靈膠囊中的柴胡皂苷d在小鼠體內(nèi)生物藥劑學(xué)特征是吸收慢,清除也慢的結(jié)論。李秀琴等[20]在將柴胡藥材用甲醇回流提取后制得的粗皂苷進(jìn)行灌胃給予大鼠后,對(duì)照柴胡皂苷b2單體灌胃給藥,用高效液相色譜法測得其血藥濃度,分別計(jì)算出柴胡皂苷b2在腸道菌群作用下水解產(chǎn)物柴胡苷元D的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),獲得的結(jié)論是相較于柴胡皂苷b2單體給藥,給予柴胡總皂苷后柴胡苷元D在體內(nèi)的消除半衰期延長。劉史佳[15]將柴胡皂苷a分別靜脈注射和灌胃給予大鼠后,用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用的方法對(duì)血樣進(jìn)行了分析,得到的結(jié)論是灌胃給藥后,柴胡皂苷a的血藥濃度較低,無法進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)計(jì)算;而在靜脈注射給藥后,柴胡皂苷a在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程符合二房室模型,并推斷柴胡皂苷a絕對(duì)生物利用度較低,口服吸收差。Lei等[21]將柴胡用醇水提取后的提取液以17.5 g/kg給大鼠灌胃,運(yùn)用液質(zhì)聯(lián)用儀同時(shí)檢測柴胡皂苷a、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d,獲得了相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù),依靠這個(gè)實(shí)驗(yàn)中極高的檢測靈敏度,可以發(fā)現(xiàn),雖然3種柴胡皂苷的生物利用度很低,但是其在血液中的達(dá)峰時(shí)間都很快。造成這種情況的原因可能有以下兩種:①柴胡皂苷透過腸道進(jìn)入血液的速率很快;②柴胡皂苷在腸道內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)化后含量越來越少。

    通過總結(jié)和對(duì)比幾個(gè)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),柴胡皂苷通過靜脈注射給藥和灌胃給藥后,在體內(nèi)的暴露程度和藥動(dòng)學(xué)行為有很大的區(qū)別,主要表現(xiàn)在相較于靜脈給藥,灌胃給藥后的柴胡皂苷生物利用度極低,但是消除半衰期延長;且相較于單體給藥皂苷,多種皂苷同時(shí)給藥后各單體柴胡皂苷的消除會(huì)更加緩慢。

    柴胡皂苷類物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)的研究相對(duì)較少,而已有研究也主要集中在幾種比較主要的皂苷單體的藥動(dòng)學(xué)研究上,且給藥方式、給藥的物質(zhì)對(duì)于皂苷間的代謝相互影響以及總皂苷和皂苷水解產(chǎn)物還缺乏較為系統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)研究。

    4 展望

    口服后在體內(nèi)發(fā)揮作用的柴胡皂苷類物質(zhì)的主要來源就是經(jīng)過在胃和小腸中的轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物吸收的柴胡苷元。柴胡皂苷結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定極易轉(zhuǎn)化,通過酸堿水解、腸道菌群代謝變成水解物進(jìn)入體內(nèi),造成其生物利用度較低,在體內(nèi)主要以代謝產(chǎn)物的形式存在,在這種情況下,代謝產(chǎn)物可能是藥效的唯一或主要來源。但許多問題尚不十分清楚,如進(jìn)入血液內(nèi)的柴胡苷元是否是生物活性物質(zhì)和藥效物質(zhì),這些物質(zhì)在體內(nèi)的行為是怎么樣的。傳統(tǒng)的中藥以口服用藥為主,其化學(xué)成分受胃腸道酸堿性、胃腸道微生物及其代謝酶等影響時(shí)常發(fā)生轉(zhuǎn)化,使這些成分的生物利用度降低。體內(nèi)除了中藥中所含原型成分以外,還有大量代謝產(chǎn)物的存在(包括中藥成分在胃腸道的代謝產(chǎn)物及吸收后的代謝產(chǎn)物),而這些被吸收的化學(xué)成分是闡明中藥發(fā)揮藥效機(jī)制的直接物質(zhì)基礎(chǔ),要想揭示中藥體內(nèi)藥效成分,代謝及代謝產(chǎn)物研究是不可缺少的重要組成部分。但是,柴胡皂苷入血后的肝臟代謝過程及代謝物的相關(guān)研究較少,這導(dǎo)致了對(duì)柴胡皂苷的真正藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的不確定,而研究柴胡皂苷代謝的難點(diǎn)在于柴胡皂苷有許多天然同分異構(gòu)體結(jié)構(gòu),還有許多在體外或胃腸道中的不同代謝產(chǎn)物。只有進(jìn)行系統(tǒng)的藥物代謝和藥動(dòng)學(xué)研究,并將其結(jié)果與藥效學(xué)研究相結(jié)合,通過明確藥物的代謝過程,結(jié)合代謝物的生物活性研究及動(dòng)力學(xué)研究,才能闡明柴胡皂苷發(fā)揮療效的真正物質(zhì)基礎(chǔ)。

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