• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    柴胡皂苷類物質(zhì)體內(nèi)代謝研究進(jìn)展

    2012-12-09 15:39:40王一飛王廣基綜述朱永宏審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2012年16期
    關(guān)鍵詞:柴胡皂苷藥動(dòng)學(xué)灌胃

    王一飛,郝 琨,王廣基(綜述),朱永宏,佟 玲(審校)

    (1.中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京210009;2.天津天士力集團(tuán)研究院,天津300410)

    柴胡屬(Bupleurum L.)植物是傘形科植物中的大屬之一,據(jù)報(bào)道全世界有柴胡屬植物約200種[1]。我國藥典規(guī)定柴胡或狹葉柴胡為正品供藥用,兩者一般習(xí)稱為“北柴胡”及“南柴胡”[2]。我國柴胡資源豐富,北柴胡主要產(chǎn)于遼寧、甘肅、河北、山東等地,南柴胡主要產(chǎn)于湖北、四川、江蘇、安徽等地[3]。柴胡性味苦,微寒,歸肝膽經(jīng),具有解表和里,疏肝解郁,升提中氣之功效,可祛腸胃中結(jié)氣、飲食積聚、寒熱邪氣而推陳致新,主治感冒發(fā)熱、寒熱往來、胸脅腹痛、黃疸性肝炎及月經(jīng)不調(diào)等癥[4]。20世紀(jì)80年代以來,國內(nèi)外學(xué)者對(duì)柴胡進(jìn)行了大量研究,主要以柴胡皂苷類物質(zhì)和柴胡揮發(fā)油等藥效物質(zhì)為主要研究對(duì)象[6-11]。

    柴胡皂苷(saikosaponin)均為五環(huán)三萜類齊墩果烷型衍生物。迄今為止,發(fā)現(xiàn)的柴胡皂苷已達(dá)100余種。柴胡屬植物中的原生皂苷,特別是Ⅰ型原生皂苷,幾乎是僅存在于柴胡屬植物中[12]。實(shí)驗(yàn)證明,柴胡皂苷有解熱、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎、保肝、止咳、抗病毒、抗?jié)兊榷喾N藥理活性[13]。現(xiàn)對(duì)近年來柴胡皂苷體內(nèi)代謝過程的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 柴胡皂苷的腸吸收研究

    傳統(tǒng)中藥的給藥方式是口服,口服藥物欲在體內(nèi)發(fā)揮其特定的藥效,關(guān)鍵在于吸收,小腸被認(rèn)為是吸收的主要場所。然而,藥物的吸收過程受多種復(fù)雜動(dòng)態(tài)屏障的影響,其中腸上皮作為一個(gè)重要的理化屏障和生化屏障限制了大量有活性的候選化合物的口服吸收生物利用度。腸上皮的理化屏障主要由細(xì)胞膜及細(xì)胞緊密連接組成。藥物通過腸上皮的理化屏障的能力取決于藥物的理化性質(zhì),如藥物分子的大小、極性、親脂性及劑型等。生化屏障由腸上皮表達(dá)的各種代謝酶(如細(xì)胞色素P450等)和多種外排系統(tǒng)(如P-糖蛋白等)組成,進(jìn)一步限制著藥物的腸吸收。

    在新藥開發(fā)中用動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來評(píng)估新藥的吸收效果并不理想,因?yàn)檎w動(dòng)物實(shí)驗(yàn)變異性大,建立分析生物樣本藥物方法耗時(shí)長且所需藥量大,周期長。因此,許多體外模型被用于研究藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的基本機(jī)制。近年來被用于研究藥物腸吸收的體外模型有離體腸段模型、離體外翻腸囊模型、腸襻法、離體小腸黏膜條模型、離體腸細(xì)胞、細(xì)胞膜囊模型和細(xì)胞培養(yǎng)模型等。

    Kida等[14]用離體外翻腸囊模型研究了柴胡皂苷b1及其代謝物的通透性,實(shí)驗(yàn)證明原生柴胡皂苷口服后的胃腸道吸收很差,但是經(jīng)過盲腸內(nèi)容物水解后,柴胡皂苷的水解產(chǎn)物可以被迅速吸收,柴胡皂苷的腸道通透性按照柴胡皂苷,前柴胡苷元,柴胡苷元的順序依次提高。劉史佳[15]用Caco-2單層細(xì)胞模型進(jìn)行細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn),推測柴胡皂苷a極低的口服生物利用度可能是由于其極低的膜通透性所致,而其胞旁擴(kuò)散的機(jī)制極可能是引起其膜通透性極低的原因之一。

    以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,柴胡皂苷原型口服后的胃腸道吸收較差,而其通透性隨著被水解的程度增加而增加。由此可以推測,柴胡皂苷不太可能成為口服柴胡制劑的主要入血成分。

    2 胃腸道對(duì)柴胡皂苷的生物轉(zhuǎn)化研究

    中藥成分在體內(nèi)發(fā)生代謝的部位主要是胃腸道、肝臟、腎臟和肺等組織器官,參與代謝的因素有胃酸、腸道菌群、各種酶系等。從參與藥物代謝的程度看,腸道和肝臟是多數(shù)藥物的主要代謝器官,也是采用離體實(shí)驗(yàn)研究最多的靶器官。最常見的是在腸內(nèi)菌群轉(zhuǎn)化方面進(jìn)行研究,通過對(duì)腸內(nèi)容物及糞便中進(jìn)行厭氧分離培養(yǎng)腸內(nèi)單菌株,進(jìn)行藥物代謝轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)。

    Koji等[16]用大鼠胃液和小鼠腸液分別對(duì)柴胡皂苷進(jìn)行體外轉(zhuǎn)化。在大鼠胃液環(huán)境下,3 h后97%的柴胡皂苷a都已經(jīng)被轉(zhuǎn)化,在第1小時(shí)內(nèi)70%的柴胡皂苷a轉(zhuǎn)化為了柴胡皂苷b1,同時(shí)3 h內(nèi)20%的柴胡皂苷a轉(zhuǎn)化成了柴胡皂苷g;而柴胡皂苷d在30 min內(nèi)就被完全轉(zhuǎn)化成了柴胡皂苷b2。在大鼠腸液環(huán)境下,柴胡皂苷a、b1、b2、d、g都以同樣的規(guī)律轉(zhuǎn)化:其前柴胡苷元在15 min達(dá)到峰值,并在1 h之后能完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的柴胡苷元。Hiroaki等[14]用普通大鼠、無菌大鼠和特定菌群悉生大鼠進(jìn)行對(duì)比研究后證明,柴胡皂苷 b1口服后可以在一種名為Eubacterium sp.A-44的腸道菌群的作用下,被水解為對(duì)應(yīng)的前柴胡苷元和柴胡苷元并透過腸道吸收入血。Meselhy等[17]運(yùn)用從人類糞便中分離出的菌群進(jìn)行柴胡皂苷的轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn),證明了柴胡皂苷a、柴胡皂苷b1、柴胡皂苷b2、柴胡皂苷d都能在人類腸道菌群Eubacterium sp.A-44的作用下轉(zhuǎn)化,其中的水解酶分別被命名為saikosaponin-hydrolyzing β-D-glucosidase和 prosaikogenin-hydrolyzing β-D-fucosidase。Yu等[18]分別運(yùn)用大鼠和人類腸道菌群,證明柴胡皂苷c在兩者中的轉(zhuǎn)化途徑是相同的,都是柴胡皂苷c經(jīng)由前柴胡苷元E1、前柴胡苷元E2轉(zhuǎn)化為前柴胡苷元E3,并最終水解為柴胡苷元E。

    上述文獻(xiàn)都能證明,柴胡皂苷進(jìn)入胃腸道后,經(jīng)歷了復(fù)雜的生物轉(zhuǎn)化過程。故在考察口服柴胡皂苷的藥效作用時(shí),不能忽視其胃腸道的轉(zhuǎn)化而僅考慮原型藥物的作用,還應(yīng)結(jié)合入血成分的檢測來闡明其在體內(nèi)發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。

    3 藥動(dòng)學(xué)研究

    藥動(dòng)學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量的描述藥物通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的一門學(xué)科。人體和動(dòng)物體是一個(gè)復(fù)雜的生物體系,從口服藥物成分的代謝過程看,不僅有代謝先后的器官順序,還有多種生物因素作用的相互交叉,更有如肝腸循環(huán)這種體內(nèi)過程導(dǎo)致的一相代謝和二相代謝的逆轉(zhuǎn)和反復(fù)。因此,口服中藥成分在體內(nèi)的最終存在形式,不通過在體研究將無法系統(tǒng)完整的闡明。中藥有效成分含量低,尤其是進(jìn)入體內(nèi)后的血藥濃度很難檢測,近年來,隨著中藥藥動(dòng)學(xué)研究的推進(jìn),尤其是采用現(xiàn)代分析技術(shù)為研究的主要手段,如液相色譜-質(zhì)譜連用技術(shù),使中藥成分的體內(nèi)代謝研究取得了很大的進(jìn)展。

    Hiroaki等[14]對(duì)柴胡皂苷b1進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)考察,在灌胃給予普通大鼠、無菌大鼠和特定菌群悉生大鼠50 mg/kg的柴胡皂苷b1后,以苯甲酸甲酯為內(nèi)標(biāo),運(yùn)用高效液相色譜法獲得了柴胡皂苷b1,前柴胡苷元A,柴胡苷元A的藥時(shí)曲線,獲得了血藥峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、時(shí)間-濃度曲線下面積等重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),并由此對(duì)柴胡皂苷b1及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的暴露程度進(jìn)行比較,并印證了柴胡皂苷b1在胃腸道發(fā)生的轉(zhuǎn)化。王勝春等[19]在灌胃給予昆明小鼠以柴胡為主藥的五靈膠囊后,用高效液相色譜儀測定血漿中柴胡皂苷d的濃度,發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程符合一級(jí)吸收單室模型,且藥時(shí)曲線出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象,并得出了五靈膠囊中的柴胡皂苷d在小鼠體內(nèi)生物藥劑學(xué)特征是吸收慢,清除也慢的結(jié)論。李秀琴等[20]在將柴胡藥材用甲醇回流提取后制得的粗皂苷進(jìn)行灌胃給予大鼠后,對(duì)照柴胡皂苷b2單體灌胃給藥,用高效液相色譜法測得其血藥濃度,分別計(jì)算出柴胡皂苷b2在腸道菌群作用下水解產(chǎn)物柴胡苷元D的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),獲得的結(jié)論是相較于柴胡皂苷b2單體給藥,給予柴胡總皂苷后柴胡苷元D在體內(nèi)的消除半衰期延長。劉史佳[15]將柴胡皂苷a分別靜脈注射和灌胃給予大鼠后,用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用的方法對(duì)血樣進(jìn)行了分析,得到的結(jié)論是灌胃給藥后,柴胡皂苷a的血藥濃度較低,無法進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)計(jì)算;而在靜脈注射給藥后,柴胡皂苷a在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程符合二房室模型,并推斷柴胡皂苷a絕對(duì)生物利用度較低,口服吸收差。Lei等[21]將柴胡用醇水提取后的提取液以17.5 g/kg給大鼠灌胃,運(yùn)用液質(zhì)聯(lián)用儀同時(shí)檢測柴胡皂苷a、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d,獲得了相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù),依靠這個(gè)實(shí)驗(yàn)中極高的檢測靈敏度,可以發(fā)現(xiàn),雖然3種柴胡皂苷的生物利用度很低,但是其在血液中的達(dá)峰時(shí)間都很快。造成這種情況的原因可能有以下兩種:①柴胡皂苷透過腸道進(jìn)入血液的速率很快;②柴胡皂苷在腸道內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)化后含量越來越少。

    通過總結(jié)和對(duì)比幾個(gè)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),柴胡皂苷通過靜脈注射給藥和灌胃給藥后,在體內(nèi)的暴露程度和藥動(dòng)學(xué)行為有很大的區(qū)別,主要表現(xiàn)在相較于靜脈給藥,灌胃給藥后的柴胡皂苷生物利用度極低,但是消除半衰期延長;且相較于單體給藥皂苷,多種皂苷同時(shí)給藥后各單體柴胡皂苷的消除會(huì)更加緩慢。

    柴胡皂苷類物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)的研究相對(duì)較少,而已有研究也主要集中在幾種比較主要的皂苷單體的藥動(dòng)學(xué)研究上,且給藥方式、給藥的物質(zhì)對(duì)于皂苷間的代謝相互影響以及總皂苷和皂苷水解產(chǎn)物還缺乏較為系統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)研究。

    4 展望

    口服后在體內(nèi)發(fā)揮作用的柴胡皂苷類物質(zhì)的主要來源就是經(jīng)過在胃和小腸中的轉(zhuǎn)化后的代謝產(chǎn)物吸收的柴胡苷元。柴胡皂苷結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定極易轉(zhuǎn)化,通過酸堿水解、腸道菌群代謝變成水解物進(jìn)入體內(nèi),造成其生物利用度較低,在體內(nèi)主要以代謝產(chǎn)物的形式存在,在這種情況下,代謝產(chǎn)物可能是藥效的唯一或主要來源。但許多問題尚不十分清楚,如進(jìn)入血液內(nèi)的柴胡苷元是否是生物活性物質(zhì)和藥效物質(zhì),這些物質(zhì)在體內(nèi)的行為是怎么樣的。傳統(tǒng)的中藥以口服用藥為主,其化學(xué)成分受胃腸道酸堿性、胃腸道微生物及其代謝酶等影響時(shí)常發(fā)生轉(zhuǎn)化,使這些成分的生物利用度降低。體內(nèi)除了中藥中所含原型成分以外,還有大量代謝產(chǎn)物的存在(包括中藥成分在胃腸道的代謝產(chǎn)物及吸收后的代謝產(chǎn)物),而這些被吸收的化學(xué)成分是闡明中藥發(fā)揮藥效機(jī)制的直接物質(zhì)基礎(chǔ),要想揭示中藥體內(nèi)藥效成分,代謝及代謝產(chǎn)物研究是不可缺少的重要組成部分。但是,柴胡皂苷入血后的肝臟代謝過程及代謝物的相關(guān)研究較少,這導(dǎo)致了對(duì)柴胡皂苷的真正藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的不確定,而研究柴胡皂苷代謝的難點(diǎn)在于柴胡皂苷有許多天然同分異構(gòu)體結(jié)構(gòu),還有許多在體外或胃腸道中的不同代謝產(chǎn)物。只有進(jìn)行系統(tǒng)的藥物代謝和藥動(dòng)學(xué)研究,并將其結(jié)果與藥效學(xué)研究相結(jié)合,通過明確藥物的代謝過程,結(jié)合代謝物的生物活性研究及動(dòng)力學(xué)研究,才能闡明柴胡皂苷發(fā)揮療效的真正物質(zhì)基礎(chǔ)。

    [1] Pan SL.Bupleurum species-scientific evaluation and clinical applications[M].Taylor and Trancis Group,2006:135-149.

    [2] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典一部[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:263.

    [3] 王玉慶,牛顏冰,秦雪梅.野生柴胡資源調(diào)查[J].山西農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版,2007,27(1):103-107.

    [4] 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物資源開發(fā)研究所.中國藥用植物栽培學(xué)[M].北京:農(nóng)業(yè)出版社,1991:684.

    [5] 孫世君.柴胡的藥理學(xué)分析以及臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南,2010,8(29):210-211.

    [6] 賈琦,張如益.柴胡屬植物中皂苷化學(xué)研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1989,24(12):961.

    [7] 劉沁舡,譚利,白焱晶,等.柴胡屬植物皂苷近10年研究概況[J].中國中藥雜志,2002,27(1):7.

    [8] 郭繼賢,潘勝利.中國柴胡屬19種植物揮發(fā)油化學(xué)成分的研究[J].上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1990,17(4):278.

    [9] 大田康幸.生藥の環(huán)狀スウシォチト系に對(duì)する作用Ⅲ柴胡[J].和漢醫(yī)藥學(xué)志,1986,3:231.

    [10] Dobashi I,Tozawa F,Horiba N,et al.Central administration of saikosaponin-d increases corticotropin-releasing factor mRNA levels in the rat hypothalamus[J].Neurosci Lett,1995,197(3):235.

    [12] 唐智芳.錐葉柴胡化學(xué)成分和質(zhì)量研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué),2010.

    [13] Chang HM,But PH.Pharmacology and applications of Chinese Materia Medica[M].Singapore:World Scientific Publishing,1987: 967-974.

    [14] Kida H,Akao T,Meselhy R,et al.Metabolism and pharmacokinetics of orally administered saikosaponin b1in conventional,germfree and Eubacterium sp.A-44-infected gnotobiote rats[J].Biol Pharm Bull,1998,21(6):588-593.

    [15] 劉史佳.柴胡皂苷a的藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用研究[D].南京:南京中醫(yī)藥大學(xué),2010.

    [16] Shimizu K,Amagaya S,Ogihara Y.Structural transformation of Saikosaponins by Gastric juice and Intestinal Flora[J].J Pharmacobio-Dyn,1985,9(8):718-725.

    [17] Meselhy R.Human intestinal bacteria responsible for the metabolism of saikosaponins[J].J Trandition Med,2000,17(1):1-11.

    [18] Yu Ku,Jang IS,Kang KH,et al.Metabolism of sakosaponin c and naringin by human intestinal bacteria[J].Arch Pharm Res,1997, 20(5):420-424.

    [19] 王勝春,趙輝平,皇甫孟君.五靈膠囊中柴胡皂苷d在小鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J].中成藥,2005,27(7):809-811.

    [20] 李秀琴.柴胡質(zhì)量評(píng)價(jià)方法及相關(guān)成分的藥動(dòng)學(xué)研究[D].沈陽:沈陽藥科大學(xué),2006.

    [21] Lei Xu,Song R,Tian JX.Analysis of saikosaponins in rat plasma by anionic adducts-based liquid chromatography tandem mass spectrometry method[J].Biomed Chromatogr,2011.

    猜你喜歡
    柴胡皂苷藥動(dòng)學(xué)灌胃
    柴胡總皂苷的大鼠體內(nèi)代謝特征譜研究
    大黃酸磷脂復(fù)合物及其固體分散體的制備和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
    中成藥(2019年12期)2020-01-04 02:02:24
    HPLC-CAD法測定不同產(chǎn)地柴胡藥材中柴胡皂苷
    中成藥(2018年4期)2018-04-26 07:13:09
    一測多評(píng)法同時(shí)測定消癥微丸中4種柴胡皂苷
    中成藥(2017年8期)2017-11-22 03:18:49
    鳶尾苷元在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:49:54
    白楊素磷脂復(fù)合物的制備及其藥動(dòng)學(xué)行為
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    小鼠、大鼠灌胃注意事項(xiàng)
    呼替奇在雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究
    來曲唑灌胃后EM大鼠病灶體積及COX-2 mRNA、survivin蛋白表達(dá)變化
    實(shí)驗(yàn)小鼠的灌胃給藥技巧
    久久性视频一级片| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲欧美一区二区三区国产| 免费观看人在逋| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产成人精品无人区| 丁香六月天网| 久久影院123| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产av国产精品国产| 少妇的丰满在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 久热这里只有精品99| 日日夜夜操网爽| 午夜久久久在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 深夜精品福利| 成人亚洲精品一区在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久亚洲精品成人影院| 国产一区二区三区av在线| 亚洲人成电影免费在线| 国产麻豆69| 国产av精品麻豆| 亚洲中文字幕日韩| 高清黄色对白视频在线免费看| av网站在线播放免费| 手机成人av网站| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产不卡av网站在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产精品九九99| 亚洲三区欧美一区| 男女边吃奶边做爰视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品国产av在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲av综合色区一区| 国产激情久久老熟女| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲三区欧美一区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 免费看av在线观看网站| 婷婷色av中文字幕| 成年av动漫网址| 久久久国产欧美日韩av| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 91字幕亚洲| 免费看不卡的av| 看免费成人av毛片| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 成人手机av| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美在线一区亚洲| 久久人妻熟女aⅴ| 熟女av电影| 久久国产精品人妻蜜桃| 熟女av电影| 少妇 在线观看| 亚洲中文av在线| 亚洲精品中文字幕在线视频| a 毛片基地| 色播在线永久视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产成人免费观看mmmm| 69精品国产乱码久久久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲,欧美精品.| 我的亚洲天堂| 99热国产这里只有精品6| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品久久蜜臀av无| 咕卡用的链子| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 人体艺术视频欧美日本| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 一级黄片播放器| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 久久人人爽人人片av| 国产精品一区二区在线不卡| 久久久久精品国产欧美久久久 | 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 国产深夜福利视频在线观看| 99九九在线精品视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲成色77777| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产主播在线观看一区二区 | av又黄又爽大尺度在线免费看| av网站在线播放免费| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲黑人精品在线| 国产极品粉嫩免费观看在线| 欧美少妇被猛烈插入视频| xxxhd国产人妻xxx| 男女国产视频网站| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲成人国产一区在线观看 | 老汉色∧v一级毛片| 久久久久久人人人人人| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲欧美一区二区三区国产| 美女视频免费永久观看网站| 少妇精品久久久久久久| 丝袜在线中文字幕| 亚洲国产精品成人久久小说| 女警被强在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 一本综合久久免费| 热re99久久国产66热| 亚洲欧美清纯卡通| 一级a爱视频在线免费观看| 婷婷成人精品国产| 精品一品国产午夜福利视频| av视频免费观看在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 91国产中文字幕| 久久av网站| 国产1区2区3区精品| 99国产精品一区二区三区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 又紧又爽又黄一区二区| 欧美97在线视频| 波野结衣二区三区在线| 午夜福利在线免费观看网站| 后天国语完整版免费观看| 国产精品一国产av| 亚洲一区二区三区欧美精品| 免费观看a级毛片全部| 首页视频小说图片口味搜索 | 亚洲 国产 在线| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲av美国av| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 捣出白浆h1v1| 国产在线免费精品| 91成人精品电影| 无遮挡黄片免费观看| 波多野结衣av一区二区av| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲精品在线美女| 欧美日韩黄片免| 一个人免费看片子| 韩国精品一区二区三区| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品一二三区在线看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产有黄有色有爽视频| 在线观看免费午夜福利视频| 青春草亚洲视频在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 精品亚洲成a人片在线观看| av电影中文网址| 咕卡用的链子| 一区二区三区四区激情视频| 欧美中文综合在线视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产精品一国产av| 一级片免费观看大全| 国产免费现黄频在线看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 欧美激情极品国产一区二区三区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 老熟女久久久| 国产精品久久久av美女十八| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲av男天堂| 国产精品免费大片| 精品卡一卡二卡四卡免费| 成年人午夜在线观看视频| 久久人人爽人人片av| 97人妻天天添夜夜摸| 最近中文字幕2019免费版| 91成人精品电影| 一区二区日韩欧美中文字幕| 欧美黑人精品巨大| 午夜免费观看性视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 日本欧美国产在线视频| 亚洲欧美清纯卡通| 热99国产精品久久久久久7| 老汉色∧v一级毛片| 老司机亚洲免费影院| 51午夜福利影视在线观看| 美女主播在线视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲 国产 在线| 久久久久久久国产电影| 日日夜夜操网爽| 国产国语露脸激情在线看| 国产成人精品无人区| 日韩人妻精品一区2区三区| 黄色片一级片一级黄色片| 美女扒开内裤让男人捅视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 秋霞在线观看毛片| 午夜福利乱码中文字幕| 久久精品国产亚洲av高清一级| 极品人妻少妇av视频| 美女福利国产在线| 三上悠亚av全集在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 日本a在线网址| 免费在线观看影片大全网站 | 久久精品国产亚洲av涩爱| 男人操女人黄网站| 国产99久久九九免费精品| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 成人亚洲精品一区在线观看| 首页视频小说图片口味搜索 | 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 性少妇av在线| 亚洲成人手机| 男女午夜视频在线观看| 黄频高清免费视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产视频一区二区在线看| 国产在线视频一区二区| 亚洲伊人久久精品综合| 精品卡一卡二卡四卡免费| 午夜免费成人在线视频| 满18在线观看网站| 操出白浆在线播放| 精品少妇内射三级| av在线老鸭窝| 国产伦人伦偷精品视频| 一区二区av电影网| 日韩av免费高清视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 亚洲av片天天在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 女性生殖器流出的白浆| 一级片免费观看大全| 少妇人妻 视频| 久久久久精品国产欧美久久久 | 叶爱在线成人免费视频播放| 免费观看人在逋| 成人黄色视频免费在线看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产淫语在线视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 久久午夜综合久久蜜桃| 色精品久久人妻99蜜桃| 日本av手机在线免费观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 中文字幕高清在线视频| 欧美日韩av久久| 亚洲成人免费av在线播放| 欧美日本中文国产一区发布| 最新的欧美精品一区二区| 两个人看的免费小视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 91精品三级在线观看| 后天国语完整版免费观看| 老司机影院成人| 看免费成人av毛片| 久久热在线av| 欧美日韩黄片免| 国产三级黄色录像| 男女国产视频网站| 亚洲欧美色中文字幕在线| 美女主播在线视频| 国产精品熟女久久久久浪| 少妇精品久久久久久久| 国产麻豆69| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 女性被躁到高潮视频| 国产精品九九99| 国产片内射在线| 男女午夜视频在线观看| bbb黄色大片| 久久人人爽人人片av| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲中文日韩欧美视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产成人精品久久久久久| 夫妻午夜视频| 亚洲一区中文字幕在线| 久久久久国产精品人妻一区二区| 一本色道久久久久久精品综合| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 夫妻午夜视频| 午夜日韩欧美国产| 超碰成人久久| 我要看黄色一级片免费的| 免费黄频网站在线观看国产| 国产免费福利视频在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲欧美一区二区三区国产| 宅男免费午夜| av福利片在线| 欧美性长视频在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 久热爱精品视频在线9| 日韩视频在线欧美| 国产色视频综合| 精品国产国语对白av| 国产野战对白在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 涩涩av久久男人的天堂| 无遮挡黄片免费观看| 大型av网站在线播放| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 男人添女人高潮全过程视频| 免费看十八禁软件| 久久久久久久精品精品| 国产老妇伦熟女老妇高清| 99国产精品免费福利视频| 日韩一本色道免费dvd| 国产精品三级大全| 亚洲三区欧美一区| 精品国产国语对白av| 18在线观看网站| av天堂久久9| 国产精品99久久99久久久不卡| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲av电影在线进入| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 视频区欧美日本亚洲| 免费在线观看黄色视频的| 精品久久久精品久久久| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲久久久国产精品| 中文字幕av电影在线播放| 欧美大码av| 亚洲精品一区蜜桃| 国产伦人伦偷精品视频| av一本久久久久| 999精品在线视频| 免费观看av网站的网址| 成人国产av品久久久| 少妇 在线观看| av视频免费观看在线观看| 国产成人影院久久av| 嫁个100分男人电影在线观看 | 亚洲欧美色中文字幕在线| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品三级大全| 午夜两性在线视频| 日韩视频在线欧美| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产一区亚洲一区在线观看| av有码第一页| 2018国产大陆天天弄谢| www.自偷自拍.com| 亚洲av国产av综合av卡| 精品少妇内射三级| 国产伦理片在线播放av一区| 国产男人的电影天堂91| 飞空精品影院首页| 亚洲成色77777| 欧美精品一区二区免费开放| 一边亲一边摸免费视频| 国产免费视频播放在线视频| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲,欧美精品.| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 男女床上黄色一级片免费看| 国产男女内射视频| 91九色精品人成在线观看| 国产免费又黄又爽又色| 人成视频在线观看免费观看| 丁香六月欧美| 精品少妇久久久久久888优播| av片东京热男人的天堂| xxx大片免费视频| 国产精品一区二区免费欧美 | 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 久久久久久久精品精品| 悠悠久久av| 亚洲精品美女久久av网站| 男女免费视频国产| 国产亚洲欧美精品永久| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲av电影在线进入| 国产成人啪精品午夜网站| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 伊人亚洲综合成人网| 91精品国产国语对白视频| 中文字幕制服av| 亚洲精品自拍成人| 一区二区三区乱码不卡18| 久久亚洲国产成人精品v| 国产成人免费观看mmmm| 蜜桃国产av成人99| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 悠悠久久av| 美女大奶头黄色视频| 亚洲成人手机| 深夜精品福利| 亚洲欧洲日产国产| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美日韩视频精品一区| 9热在线视频观看99| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产97色在线日韩免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 母亲3免费完整高清在线观看| 丰满少妇做爰视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 久久亚洲精品不卡| 国产成人免费观看mmmm| 悠悠久久av| 久久精品成人免费网站| 又黄又粗又硬又大视频| 女性生殖器流出的白浆| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日韩视频在线欧美| 在线观看免费日韩欧美大片| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 精品欧美一区二区三区在线| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 免费看不卡的av| 一级毛片 在线播放| 纯流量卡能插随身wifi吗| 麻豆国产av国片精品| 亚洲欧美激情在线| 国产成人精品久久二区二区91| 丰满迷人的少妇在线观看| 免费看不卡的av| www.精华液| videos熟女内射| 最黄视频免费看| 热re99久久精品国产66热6| 深夜精品福利| 久久久久精品国产欧美久久久 | 丰满少妇做爰视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| av国产精品久久久久影院| 国产91精品成人一区二区三区 | 下体分泌物呈黄色| 大陆偷拍与自拍| 久久99热这里只频精品6学生| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲欧美精品自产自拍| 黄色视频不卡| 久久精品成人免费网站| 色视频在线一区二区三区| tube8黄色片| bbb黄色大片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 久久性视频一级片| 99热全是精品| 久久女婷五月综合色啪小说| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 18禁观看日本| 伊人亚洲综合成人网| 黄色毛片三级朝国网站| 一二三四社区在线视频社区8| 久久久精品94久久精品| 悠悠久久av| 满18在线观看网站| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 欧美日韩亚洲高清精品| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲情色 制服丝袜| 国产在线一区二区三区精| 人成视频在线观看免费观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产午夜精品一二区理论片| 久久久国产一区二区| 飞空精品影院首页| 亚洲五月婷婷丁香| 黄色视频在线播放观看不卡| 香蕉丝袜av| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产一区二区 视频在线| 宅男免费午夜| 伦理电影免费视频| avwww免费| 婷婷丁香在线五月| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 一级毛片 在线播放| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 天堂中文最新版在线下载| 伦理电影免费视频| 国产日韩欧美在线精品| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 久久毛片免费看一区二区三区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久99一区二区三区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 另类精品久久| 亚洲国产欧美一区二区综合| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 久久久国产精品麻豆| 男女国产视频网站| 亚洲情色 制服丝袜| 精品一品国产午夜福利视频| 久久久国产一区二区| tube8黄色片| 婷婷丁香在线五月| 午夜免费观看性视频| 成人影院久久| 久久av网站| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲第一青青草原| 五月开心婷婷网| 多毛熟女@视频| 午夜免费观看性视频| 国产成人免费观看mmmm| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产一区二区在线观看av| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 中文字幕色久视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲天堂av无毛| 国产视频一区二区在线看| cao死你这个sao货| 日本欧美国产在线视频| 精品免费久久久久久久清纯 | 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲国产欧美一区二区综合| 在线 av 中文字幕| 成年美女黄网站色视频大全免费| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲精品国产av成人精品| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲av国产av综合av卡| 老司机影院成人| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产在视频线精品| 90打野战视频偷拍视频| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 丝袜美腿诱惑在线| 日韩大片免费观看网站| 男女边吃奶边做爰视频| 国产一卡二卡三卡精品| 欧美精品av麻豆av| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 成人影院久久| 亚洲男人天堂网一区| 免费在线观看日本一区| 美女福利国产在线| 国产伦理片在线播放av一区| 久久久久久久精品精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 欧美日韩国产mv在线观看视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 日本av手机在线免费观看| av有码第一页| 国产免费视频播放在线视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 咕卡用的链子| 久久人妻熟女aⅴ| 9热在线视频观看99| 国产黄色免费在线视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久亚洲国产成人精品v| 久久国产精品人妻蜜桃| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲,一卡二卡三卡| 五月开心婷婷网| 午夜日韩欧美国产| 久久国产精品大桥未久av| 丝袜脚勾引网站| 十八禁网站网址无遮挡| 啦啦啦在线免费观看视频4| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 精品少妇黑人巨大在线播放| 91精品国产国语对白视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲av国产av综合av卡| 飞空精品影院首页| 桃花免费在线播放| 午夜免费观看性视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产高清不卡午夜福利| a级毛片黄视频| av网站免费在线观看视频| 亚洲av综合色区一区| www.精华液| 叶爱在线成人免费视频播放| 曰老女人黄片| 国产一区二区三区av在线| 97在线人人人人妻| 国产男女内射视频| 久久亚洲国产成人精品v| 热re99久久国产66热|