他汀類藥物多效性在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

沈雁巖(綜述)，張延勛(審校)

(山東省淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東淄博255025)

自20世紀(jì)80年代末3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，即他汀類藥物應(yīng)用于臨床以來，一系列大規(guī)模的臨床試驗(yàn)(如 4S、CARE、LIPID、CCSPS、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS)已相繼證實(shí)此類藥物能明顯降低血清總膽固醇，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平，從而顯著減少冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)發(fā)病率(25%～30%)以及全因死亡風(fēng)險(30%)，并充分肯定了其調(diào)脂作用在減少心血管事件方面的有效性。隨后更有多項(xiàng)臨床研究(PROVE IT、AVERT、TNT、IDEAL、MIRACL、A to Z、SEARCH及多項(xiàng)薈萃分析)顯示，采用強(qiáng)化降脂使LDL-C達(dá)更低目標(biāo)會有進(jìn)一步的臨床獲益。因此，他汀類藥物的調(diào)脂作用被公認(rèn)為臨床獲益的首要機(jī)制［1-2］。他汀類藥物還具有多種療效，包括抑制炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定乃至逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集和抗血栓形成、抑制心肌重構(gòu)及心肌細(xì)胞凋亡、抑制心臟電生理重構(gòu)及調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能、調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移分化、促進(jìn)血管新生、調(diào)節(jié)免疫等［3］?，F(xiàn)就他汀類藥物多效性在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 在減緩及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊中的應(yīng)用

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一系列心、腦、腎血管疾病的基礎(chǔ)，頸動脈則可作為反映全身AS的“窗口”，美國國家膽固醇計(jì)劃已將頸動脈疾病列為冠心病的等危癥之一，兩者的相關(guān)性達(dá)40%。因此，對有AS易患因素的人群常規(guī)行頸動脈超聲檢測，可及早發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣斑塊，同時給予他汀類積極干預(yù)，不僅可以穩(wěn)定斑塊，還可能減緩甚至逆轉(zhuǎn)AS的進(jìn)程。Ohbayashi等［4］隨機(jī)選取30例患高脂血癥的門診患者給予口服匹伐他汀40 mg/d，觀察6個月，頸動脈內(nèi)膜中層厚度顯著改善，且與超敏C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及新型AS炎性標(biāo)志物血漿五聚素3的降低有關(guān)。Yu等［5］發(fā)現(xiàn)，對冠心病患者給予口服阿托伐他汀80 mg/d，治療26周，可使頸動脈斑塊消退，且此作用與CRP的降低相關(guān)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，AS的機(jī)制由先前被認(rèn)為主要是管道問題、退行性疾病，轉(zhuǎn)變?yōu)槭且环N多因素導(dǎo)致的炎性反應(yīng)性疾病，炎癥貫穿于AS發(fā)生、發(fā)展的全過程［6］。在眾多參與AS形成和進(jìn)展的炎性因子中，CRP是心血管疾病的獨(dú)立危險因素［7］，且較其他細(xì)胞因子能更好地預(yù)測心血管疾病。上述研究結(jié)果顯示，他汀類藥物能使頸動脈AS減輕及粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)，除調(diào)脂作用外，降低炎性因子水平，抑制炎性反應(yīng)作為獨(dú)立的機(jī)制之一參與其中。

既往大規(guī)模的臨床研究表明，他汀類藥物治療只能延緩和阻止冠狀動脈粥樣斑塊的進(jìn)展，無法從根本上逆轉(zhuǎn)。2006年3月公布的ASTEROID研究［8］是首個證實(shí)他汀類藥物(瑞舒伐他汀40 mg/d)治療能夠能使冠狀A(yù)S斑塊逆轉(zhuǎn)的大規(guī)模臨床研究，具有重要的臨床意義。美國心臟學(xué)會(AHA)2011年科學(xué)年會公布的SATURN研究，為他汀類治療逆轉(zhuǎn)斑塊增加了最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此研究納入了來自215個中心的1385例患者，通過冠狀動脈內(nèi)超聲檢測，瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d均能顯著逆轉(zhuǎn)冠狀動脈斑塊。

2 在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的急癥，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型和ST段抬高型急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，其發(fā)病機(jī)制明確，系冠狀A(yù)S易損斑塊破裂，進(jìn)而引起血小板聚集，急性血栓形成所致。炎癥是誘發(fā)斑塊破裂的主要原因。ACS患者可表現(xiàn)外周血白細(xì)胞升高，紅細(xì)胞沉降率增快和CRP、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)等炎性標(biāo)志物水平升高［9］。

眾多試驗(yàn)明確證實(shí)，他汀類藥物對減少冠心病患者急性冠狀動脈事件危險度的效果毋庸置疑，除調(diào)脂作用外，其多效性在ACS治療中的作用日益受到重視和認(rèn)可。Link等［10］給35例肌鈣蛋白陽性的ACS患者使用瑞舒伐他汀治療72 h后，其血漿中的炎性因子干擾素γ、TNF-α、IL-6及CRP顯著下降。李美琳［11］將90例ACS患者隨機(jī)分為瑞舒伐他汀10 mg/d組和常規(guī)治療組，治療3周時，瑞舒伐他汀組高敏CRP、血管性血友病因子及纖維蛋白原水平顯著低于常規(guī)治療組。血管性血友病因子是反映內(nèi)皮細(xì)胞受損的一項(xiàng)重要標(biāo)志物，纖維蛋白原是體內(nèi)參與凝血的重要因子，兩者均參與病變的形成與進(jìn)展。Kiyokuni等［12］研究表明，他汀類強(qiáng)化預(yù)處理后AMI 12 h內(nèi)溶栓治療，可明顯改善血流，減少梗死面積。

張運(yùn)［13］指出，對于慢性冠心病他汀類藥物主要通過調(diào)脂發(fā)揮療效，而對于ACS他汀類主要通過抗炎發(fā)揮療效，在分析以心血管事件為終點(diǎn)的他汀類藥物治療的臨床試驗(yàn)時，應(yīng)充分考慮到其調(diào)脂和抗炎的雙重作用。他汀類藥物快速抗炎的主要機(jī)制是:抑制內(nèi)皮細(xì)胞先天性免疫識別Toll樣受體4的表達(dá)及其下游信號通路蛋白的磷酸化，從而導(dǎo)致核因子κB活性的抑制，這種抗炎作用獨(dú)立于調(diào)脂作用。2008年加拿大AMI治療質(zhì)量監(jiān)測指標(biāo)制度小組建議:入院后24 h血脂監(jiān)測結(jié)果已不是ACS患者他汀治療的前提，不論患者血脂水平如何都應(yīng)立即啟動他汀治療。ACS患者通過他汀類藥物早期獲益的機(jī)制正是來源于其多效性。

3 在冠狀動脈介入治療及旁路移植術(shù)中的應(yīng)用

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠狀動脈疾病血運(yùn)重建的最佳手段之一，我國PCI人數(shù)以每年30%～40%的速度遞增。然而，PCI本身也會引起血管壁的損傷和炎性反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死，其發(fā)生率為5%～30%，嚴(yán)重影響PCI的療效及預(yù)后。

近年來，他汀類藥物在PCI圍術(shù)期的應(yīng)用受到普遍重視。ARMYDA系列研究陸續(xù)發(fā)布的結(jié)果證實(shí)，無論對于穩(wěn)定型心絞痛還是ACS患者，無論既往是否服用他汀類治療，無論擬行急診還是擇期PCI，術(shù)前(2 h至7 d)給予阿托伐他汀負(fù)荷量(40～80 mg，甚至80 mg+40 mg)治療，術(shù)后繼續(xù)強(qiáng)化他汀(40 mg/d)治療，均可明顯降低PCI圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率，顯著改善術(shù)后30 d終點(diǎn)。其中的ARMYDA-CAMs研究表明，阿托伐他汀對心肌損傷的保護(hù)作用與降低內(nèi)皮炎性反應(yīng)相關(guān)［3］。NAPLESⅡ［14］研究結(jié)果提示，擇期PCI術(shù)前短時間(24 h)內(nèi)、單次、高負(fù)荷劑量(80 mg)的阿托伐他汀具有心臟保護(hù)作用，明顯降低圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率。近期公布的STATIN STEMI研究［15］結(jié)果顯示，ST段抬高型AMI患者PCI術(shù)前給予阿托伐他汀80 mg組比給予10 mg組能顯著改善圍術(shù)期心肌梗死溶栓治療實(shí)驗(yàn)血流分?jǐn)?shù)。Patti等［16］研究顯示，PCI前阿托伐他汀預(yù)治療能降低術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生率，使不良心臟事件發(fā)生率及遠(yuǎn)期心血管病死率顯著降低。綜上所述，他汀類藥物多效性在PCI圍術(shù)期治療中發(fā)揮重要作用，術(shù)前短期強(qiáng)化干預(yù)治療不但能提高PCI手術(shù)近期療效，預(yù)防造影劑腎病，而且可改善PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后［3］，這種獲益在此后長期強(qiáng)化他汀治療中進(jìn)一步得到鞏固。

Mannacio等［17］研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物預(yù)處理降低了冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft， CABG)后的心肌損傷，可以改善短期和遠(yuǎn)期預(yù)后。

20日00時,低渦中心移至河北東北部,與其相伴的西南暖濕氣流在遼寧地區(qū)與副高西側(cè)的偏南暖濕氣流匯合。相應(yīng)時段的地面上,隨著地面氣旋的北上加強(qiáng),氣旋頂部的倒槽影響東北和山東地區(qū)。綜上所述,500 hPa冷暖空氣交匯以及江淮氣旋的北上發(fā)展共同造成了此次暴雨過程。

4 在AMI后心臟干細(xì)胞移植中的作用

AMI后，中心壞死區(qū)心肌不能再生，被瘢痕替代，引發(fā)心室重構(gòu)及擴(kuò)大，最終導(dǎo)致心力衰竭(heart failure，HF)臨床傳統(tǒng)治療及近年來廣泛采用的PCI都不能促使壞死心肌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，基于此，心臟干細(xì)胞移植以代替壞死心肌功能成為熱點(diǎn)研究方向之一。然而，AMI后早期移植干細(xì)胞因缺血/再灌注、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等惡劣環(huán)境影響而大量死亡，所以改善AMI后心肌微環(huán)境，提高移植干細(xì)胞存活率是前提和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Yang等［18］的研究在豬AMI后進(jìn)行自體心臟干細(xì)胞移植，同時應(yīng)用阿托伐他汀，取得了明顯改善心臟微環(huán)境、促進(jìn)干細(xì)胞存活和分化的效果。其可能機(jī)制為抑制炎性因子釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，增加毛細(xì)血管密度。

5 在心房顫動防治方面的應(yīng)用

心房顫動(atrial fibrillation，Af)是臨床上最常見的心律失常，形成機(jī)制極其復(fù)雜。隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，炎癥在Af的發(fā)生、復(fù)發(fā)和維持過程中起著重要的作用。Frustaci等［19］對12例孤立性Af者進(jìn)行心房肌活檢，首次報道了炎癥與Af相關(guān)的病理依據(jù)。臨床和基礎(chǔ)證據(jù)顯示，氧化應(yīng)激則可能在Af發(fā)病過程中起到更重要的作用［20］?；谒☆惖亩嘈?，其可能在Af防治中發(fā)揮有益的作用，越來越多的臨床研究也不斷證明了這一點(diǎn)。

石偉等［21］對470例患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)他汀類對于降低Af的發(fā)生和復(fù)發(fā)率有效。Song等［22］將124例既往無Af和口服他汀類藥物史擬行CABG術(shù)的研究對象隨機(jī)分組，他汀組于術(shù)前3 d開始口服阿托伐他汀20 mg/d，觀察分析證實(shí)他汀組術(shù)后Af的發(fā)生率明顯低于對照組。ARMYDA-3研究［23］共入選200例既往無Af和他汀類治療史擬行心臟手術(shù)的患者，隨機(jī)分為他汀組和安慰劑組，他汀組于術(shù)前7 d開始阿托伐他汀40 mg/d，結(jié)果他汀組的Af風(fēng)險下降61%。Gillis等［24］對植入雙腔起搏器的157例研究對象平均隨訪1年，回歸分析表明他汀類藥物能減少房性心動過速和Af的復(fù)發(fā)及其持續(xù)時間。

盡管大多數(shù)臨床研究結(jié)果證實(shí)，他汀類能夠降低Af發(fā)生風(fēng)險，包括初發(fā)Af、轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)Af、CABG和其他心臟手術(shù)后Af及起搏器植入術(shù)后Af，但迄今為止仍沒有評價他汀類預(yù)防Af的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，因此，應(yīng)用他汀類預(yù)防Af的發(fā)生仍需進(jìn)一步的證據(jù)證實(shí)。2010版歐洲Af診療指南中指出，在一級預(yù)防方面，CABG術(shù)后應(yīng)該使用他汀類來預(yù)防新發(fā)Af，不建議無心血管疾病的患者預(yù)防性應(yīng)用他汀類藥物;在二級預(yù)防方面，建議對于Af復(fù)發(fā)或正接受抗心律失常藥物治療的Af患者，應(yīng)該使用ACEI或ARB，但未推薦他汀類藥物［25］。

6 在治療室性心律失常方面的應(yīng)用

近年來大量的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示，他汀類藥物可以降低缺血性心臟病、非缺血性心臟病或植入ICD患者發(fā)生室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)和心臟性猝死等不良心血管事件的風(fēng)險，體現(xiàn)其抗心律失常作用。

Fonarow等［26］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者入院后早期給予他汀類藥物可明顯減少室性心動過速或心室纖顫的發(fā)生，還可降低其他心律失常、心源性休克、心臟破裂和心臟猝死的發(fā)生率。Vedre等［27］進(jìn)行了多國家、前瞻性、觀察性研究，入選全球急性冠狀動脈事件注冊的64 679例ACS患者，對既往接受他汀類藥物治療者和未接受者觀察比較，結(jié)果既往接受他汀類治療的患者中，盡管心絞痛、高血壓、糖尿病、HF、Af、血脂異常的患病率較高，但住院期間不良事件發(fā)生率較低。Vyas等［28］對654例冠心病植入ICD的患者進(jìn)行平均17個月的隨訪，提示他汀治療能降低冠心病植入ICD后心室纖顫、心室心室纖顫或心臟性猝死的風(fēng)險。

盡管眾多研究顯示了他汀類在抗VA方面的成效，但不同他汀對VA是否都有一致的作用尚無定論。亦有部分研究顯示，他汀類并不具有抗VA的作用或僅對缺血性心臟病患者有效。因此，有待更多的前瞻性、多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)和深入的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步明確他汀類的抗VA作用［29］。

7 在抗心肌肥厚方面的應(yīng)用

心肌肥厚與高血壓、心肌梗死、瓣膜病等多種心血管疾病發(fā)展過程有關(guān)，是心臟對機(jī)械壓力超負(fù)荷或體液因子改變的早期代償反應(yīng)，長期應(yīng)激導(dǎo)致的持續(xù)性病理性心肌肥厚可造成進(jìn)行性心臟舒張乃至收縮功能惡化，是心肌缺血、心律失常和心臟性猝死的危險因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類尚具有非調(diào)脂依賴性抗心肌肥厚的作用。

Nishikawa等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在304例經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)的冠心病患者中，無論是服用辛伐他汀還是普伐他汀，均可減輕左心室質(zhì)量指數(shù)。但在大量的他汀類抗心肌肥厚的報道中更多的是來自動物實(shí)驗(yàn)。

他汀類抗心肌肥厚的可能機(jī)制有以下幾個方面:①可下調(diào)血管緊張素Ⅱ1型受體(AngⅡ type 1 receptor，AT1)mRNA的表達(dá)，從而阻斷AngⅡ通過AT1介導(dǎo)的心肌肥厚;可下調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ⅡmRNA和蛋白表達(dá)，減輕由負(fù)荷增加引起的心肌肥厚。②可改善內(nèi)皮功能，減少內(nèi)皮素的產(chǎn)生從而減輕心肌肥厚。③升高一氧化氮水平改善心肌肥厚。④抑制炎性因子的表達(dá)緩解心肌肥厚。⑤抑制心肌間質(zhì)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解從而改善左心室重構(gòu)。⑥上調(diào)過氧化體增殖物激活型受體的水平與活性。⑦通過對基質(zhì)金屬蛋白酶家族轉(zhuǎn)錄水平和活化后降解水平的動態(tài)調(diào)節(jié)使心臟膠原含量、比例維持在生理狀態(tài)，防止心肌纖維化及心臟重構(gòu)［31］。

他汀類通過多種機(jī)制改善不同原因引起的心肌肥厚，降低病死率，為防治心肌肥厚開創(chuàng)了新的途徑。但其臨床效應(yīng)還需更多的臨床研究加以更加客觀地評價。

8 在治療HF方面的應(yīng)用

HF是臨床上最常見的綜合征，近年來炎癥與HF的關(guān)系成為心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。鑒于他汀類具有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活、改善左心室重構(gòu)等調(diào)脂外的多效性，其在治療HF方面的作用受到廣泛關(guān)注和期待。

既往一些回顧性分析和觀察性臨床研究顯示，他汀類可能對HF的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮有益的作用。Saab等［32］研究提示，老年ACS患者早期給予他汀類治療可使住院期間HF肺水腫的發(fā)生率明顯降低。Aronson等［33］證實(shí)，AMI后給予他汀類治療隨訪17個月后，HF發(fā)生率和再住院率明顯降低。他汀類尚能改善非缺血性HF患者的心功能和再住院率，并能降低嚴(yán)重HF患者的全因病死率，改善預(yù)后［34］。

然而，并非所有的臨床研究一致性呈現(xiàn)他汀類對HF治療有益。2007年AHA年會上公布的CORONA研究［35］是第一項(xiàng)關(guān)于他汀類治療HF的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)并未顯示出他汀類藥物對慢性HF本身的治療效果，在HF優(yōu)化治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀10 mg/d未能進(jìn)一步降低收縮性HF患者的心血管病死率和事件發(fā)生率。2008年歐洲心臟學(xué)會(ESC)年會上公布的GISSI-HF研究［36］是另一項(xiàng)有關(guān)他汀類治療慢性HF的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，結(jié)論顯示，各種病因慢性HF患者接受瑞舒伐他汀10 mg/d治療似乎是安全的，但未能改善因心血管疾病再次住院率、心血管和全因病死率。這些陰性結(jié)果讓人們之前對于他汀治療HF的過高期望冷靜下來，他汀類能否常規(guī)用于慢性HF的治療仍需更充分的證據(jù)來確定。

9 結(jié)語

目前，他汀類藥物的多效性已成為心血管疾病防治領(lǐng)域探索和爭論的熱點(diǎn)，其應(yīng)用范圍正在進(jìn)一步拓寬，除上述幾個方面外，不斷涌現(xiàn)的研究報道顯示其用于退行性心臟瓣膜病、高血壓、肺動脈高壓、代謝綜合征及心血管疾病的獨(dú)立危險因素——蛋白尿等治療亦取得了不同程度的有益效果。大量不同種屬動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其尚具有促進(jìn)缺血組織血管新生的作用。隨著越來越多循證醫(yī)學(xué)結(jié)果的出現(xiàn)和作用機(jī)制的逐漸明朗，他汀類藥物多效性的應(yīng)用前景將更加廣泛，評價將更加客觀。

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