缺血修飾白蛋白的研究進(jìn)展

李守霞，郭麗麗(綜述)，要跟東(審校)

(邯鄲市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北邯鄲056001)

最近幾年，心肌缺血的發(fā)生率日益增多，多種新型心肌損傷標(biāo)志物逐漸應(yīng)用于臨床，用來協(xié)助醫(yī)師診斷急性心肌缺血，其中缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)作為急性心肌缺血早期診斷的標(biāo)志物日益受到國內(nèi)外醫(yī)療工作者的廣泛關(guān)注，并相繼對IMA展開多項(xiàng)研究。美國食品藥品管理局于2003年批準(zhǔn)，將IMA用于急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的排除診斷，這樣可以降低非心肌缺血性患者的收治率及高危心血管患者的漏診率。

1 IMA的形成機(jī)制

當(dāng)組織發(fā)生缺血時，釋放出的產(chǎn)物使血液循環(huán)中的部分白蛋白N末端結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生改變，與金屬離子的結(jié)合能力下降，發(fā)生這種改變的白蛋白稱之為IMA或鈷結(jié)合蛋白(albumin cobalt binding，ACB)。人血清白蛋白(human serum albumin，HSA)的N末端為天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸-賴氨酸，序列為人類特有，是過渡金屬元素Co2+、Cu2+、Ni2+的主要結(jié)合位點(diǎn)。然而Mothes等［1］提出，鈷與HSA主要結(jié)合位點(diǎn)A(第67位組氨酸)和B(目前未定義)，N末端是鈷的第3結(jié)合部位。

生理情況下，過渡金屬緊密結(jié)合于HSA的N末端序列，當(dāng)各種原因引起缺血時，組織缺氧進(jìn)行無氧代謝，ATP生成減少，乳酸等代謝產(chǎn)物堆積，局部微循環(huán)pH值下降，導(dǎo)致大量游離Cu2+、Fe2+被釋放入血。Cu2+在還原劑(如維生素C)作用下被還原為Cu+，最終形成生物體內(nèi)化學(xué)性質(zhì)最活潑的OH·，HSA受其損害結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致N末端的2～4個氨基酸乙酰化或缺失，與過渡金屬離子結(jié)合能力下降，形成IMA。IMA的形成機(jī)制尚無定論，有待進(jìn)一步探討。

2 IMA的臨床應(yīng)用

2.1 與心源性疾病 公認(rèn)敏感、特異的心肌梗死標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)或心肌肌鈣蛋白 T(cardiac troponin T，cTnT)往往在心肌損傷后4～6 h才能檢測到升高，短期和可逆的心肌缺血階段多為陰性;而IMA是反映早期心肌缺血的敏感指標(biāo)，可用于ACS的早期診斷。

2.1.1 IMA-心肌缺血標(biāo)志物 肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、cTnI和肌紅蛋白(Myoglobin，Mb)是評估急性心肌梗死和心肌壞死的標(biāo)志物，但不適于判斷不可逆心肌細(xì)胞壞死造成的早期心肌缺血，而IMA在急性心肌缺血的早期便能被檢測出來。

Sbarouni等［2］的研究發(fā)現(xiàn)，接受射頻消融術(shù)的患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后2 h及術(shù)后1 d，IMA均無明顯變化，而CK、CK-MB、cTnI較術(shù)前明顯升高，表明射頻消融術(shù)時只有心肌損傷而無心肌缺血，進(jìn)一步證明IMA是心肌缺血標(biāo)志物，非心肌損傷標(biāo)志物。Cho等［3］發(fā)現(xiàn)IMA與心肌缺血的嚴(yán)重程度有關(guān)。

2.1.2 IMA對ACS患者早期診斷、危險分層和預(yù)后評估的意義 ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UA)、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死。ACS所致缺血性胸痛是急診和住院最常見原因之一［4］。

周玉芝［5］測定了37例ACS患者和80例體檢者血清IMA濃度，IMA取截?cái)嘀禐?0.0 kU/L診斷ACS的靈敏度和特異度分別為81.1%、72.2%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為61.0%、89.0%，提示IMA可能在早期診斷心肌缺血及輔助排除ACS上具有潛在價值。夏勇等［6］對40例ACS患者(23例UA患者和17例急性心肌梗死患者)、18例因胸痛入院的非ACS患者和102例健康體檢者進(jìn)行血清IMA測定，發(fā)現(xiàn)IMA是心肌缺血的敏感指標(biāo)，但不能很好地區(qū)分UA和急性心肌梗死;ACS組某些患者的IMA水平較高，但冠狀動脈無明顯病變，考慮與冠狀動脈痙攣有關(guān)，提示IMA水平不能反映心肌缺血患者冠脈病變的嚴(yán)重程度。

2003年，陳磊等［7］對251例急性胸痛患者在入院時依據(jù)癥狀、體征、心電圖表現(xiàn)、常用生化指標(biāo)結(jié)果和危險因素進(jìn)行危險分層，2周后加入血清IMA水平重新進(jìn)行危險分層。結(jié)果顯示，不加入血清IMA結(jié)果時，66例患者被定為極低危險;加入血清IMA結(jié)果時，236例患者被定為極低危險，且所有IMA陰性的患者均未發(fā)生ACS。這項(xiàng)研究結(jié)果說明了聯(lián)合應(yīng)用IMA可有效地將患者分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組，從而選擇相應(yīng)的治療方式。

Abadie等［8］的研究結(jié)果顯示，IMA在診斷ACS方面陰性預(yù)測值較陽性預(yù)測值意義更重要，IMA陰性的患者可排除ACS診斷的可能性。

對于預(yù)后評估，Aparci等［9］以477 kU/L為界，將50例ACS患者分組，發(fā)現(xiàn)IMA＞477 kU/L組1年病死率為50%，明顯高于IMA＜477 kU/L組(病死率為8.3%)。COX回歸模型分析表明，IMA獨(dú)立于高血壓、糖尿病和高齡等因素之外，是ACS患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。Van Belle等［10］對471例急性心肌梗死患者，入院24 h內(nèi)檢測血清IMA、C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白，并對其1年后進(jìn)行隨訪，觀察其死亡、需心肺復(fù)蘇、復(fù)發(fā)性心肌梗死、心力衰竭、腦卒中等一級終點(diǎn)事件的發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，住院期間和1年后分別有75例(15.6%)、144例(30.6%)發(fā)生終點(diǎn)事件，IMA＞104 kU/L的患者中有40%發(fā)生終點(diǎn)事件，而IMA＜83 kU/L的患者中終點(diǎn)事件的發(fā)生率僅為20%。多因素邏輯回歸分析顯示，IMA是1年內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因素。

Dominguez-Rodriguez等［11］研究提示，在ST段抬高心肌梗死患者胸痛發(fā)作6 h內(nèi)，IMA是一個獨(dú)立的ST段不能完全回到等電位線的預(yù)測指標(biāo)。

2.1.3 IMA與擴(kuò)張性心肌病 Sbarouni等［12］的研究顯示，擴(kuò)張性心肌病組與對照組的IMA無顯著性差異;但紐約心臟功能分級會造成IMA的顯著不同，且IMA與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，因此IMA與擴(kuò)張性心肌病的嚴(yán)重程度有顯著的關(guān)系。

2.1.4 IMA與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用在心源性疾病中的價值 Peacock等［13］以正常心電圖、正常肌鈣蛋白及正常IMA為陰性三聯(lián)試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)陰性三聯(lián)試驗(yàn)的靈敏度和陰性預(yù)期值分別為94.4%和97.1%，且對長期預(yù)測價值分別達(dá)89.2%和94.5%，因此陰性三聯(lián)試驗(yàn)對排除急性冠狀動脈綜合征有很高的臨床意義。

沈國強(qiáng)［14］分別監(jiān)測56例ACS患者在胸痛3 h內(nèi)(3 h組)、胸痛6 h時(6 h組)和24 h時(24 h組) IMA、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP)和N端腦利鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)水平，與40例健康體檢者(對照組)進(jìn)行比較。結(jié)果3 h組、6 h組和24 h組IMA水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而hs-CRP和NT-proBNP呈顯著性升高;ACS患者3 h組血清IMA、hs-CRP水平顯著高于對照組;而NT-proBNP與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3 h組、6 h組和24 h組組間IMA陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均顯著高于對照組陽性率及相應(yīng)時段的hs-CRP和NT-proBNP陽性率。該試驗(yàn)提示，觀察ACS患者IMA、hs-CRP和NT-proBNP的動態(tài)變化水平可推測其缺血、炎癥和心功能受損情況。

呂衛(wèi)群等［15］隨機(jī)選擇73例在胸痛3 h內(nèi)就診的ACS患者，即時抽血檢測IMA、同型半胱氨酸和hs-CRP，與40例體檢健康者進(jìn)行對照比較。結(jié)果:①單指標(biāo)檢測，IMA對ACS的靈敏度為87.67%，特異度為100%，高于同型半胱氨酸和hs-CRP;②多指標(biāo)聯(lián)檢，三指標(biāo)聯(lián)檢靈敏度可提高至97.26%，且敏感性和特異性之和最大。認(rèn)為IMA與同型半胱氨酸和hs-CRP聯(lián)檢，有助于 ACS的風(fēng)險評估及早期診斷。

李方雄等［16］對87例疑似ACS患者在胸痛發(fā)作3 h內(nèi)測定IMA及妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)，結(jié)果顯示，IMA及PAPP-A對檢測ACS早期的靈敏度分別為80.0%及85.0%，兩者聯(lián)合靈敏度達(dá)95%;IMA及PAPP-A呈顯著正相關(guān)。提示IMA及PAPP-A可能是ACS早期的預(yù)測因子，兩者聯(lián)合可提高ACS早期診斷能力。

暴清波等［17］從因急性胸痛發(fā)作5 h內(nèi)就診患者中選取經(jīng)冠狀動脈造影術(shù)確診的UA患者，測定其血中IMA、P選擇素和hs-CRP，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測UA患者的靈敏度為90.74%，特異度為83.62%，較三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)或兩兩聯(lián)合的靈敏度都高。提示IMA、P選擇素和hs-CRP聯(lián)合檢測可提高UA患者的診斷率。

吳琴等［18］對153例急性心肌梗死患者血清中IMA、Mb、cTnI及CK-MB在不同時期進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)四項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用在急性心肌梗死患者3 h內(nèi)入院即刻抽血檢測，靈敏度可達(dá)96%，IMA、Mb、cTnI及CK-MB的聯(lián)合檢測可作為急性心肌梗死的早期診斷依據(jù)。

2.2 與非心源性疾病 由于IMA不具有心肌特異性，因此在非心源性缺血的情況下也可出現(xiàn)IMA升高。陳家強(qiáng)等［19］研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中患者血清IMA含量與腦梗死體積密切相關(guān)。張珊珊等［20］對急性腦梗死大鼠的動物模型實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，IMA在急性腦梗死大鼠血中增高，提示血清IMA有可能作為早期診斷腦梗死的血清標(biāo)志物。Stachowicz-Stencel等［21］入選了99例血清清蛋白正常的兒科腫瘤患者和30例健康兒童，將其分為成神經(jīng)細(xì)胞瘤(NB)組、軟組織肉瘤(STSs)組和對照組，分別測定IMA水平。結(jié)果顯示，NB組IMA平均水平為(114.6± 36.6)kU/L，STSs組IMA平均水平為(119.8±27.5) kU/L，對照組IMA水平為(87.3±38.3)kU/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;這些兒科腫瘤患者還被分為治療前組和治療中組，與對照組相比，兩組IMA水平顯著升高。IMA有可能對兒科腫瘤患者的診斷、治療、預(yù)后發(fā)揮重要作用。

IMA對排除肺栓塞是一個有價值的標(biāo)志物。李賓公等［22］入選39例確診急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)患者和30例健康受試者并測定IMA及D-二聚體，結(jié)果顯示，APE患者IMA和D-二聚體均較對照組明顯升高，據(jù)受試者工作特征曲線(receiver operation characteristic curve，ROC曲線)確定IMA截?cái)嘀翟?3.3 kU/L時，診斷APE的靈敏度為87.2%，特異度為80%;D-二聚體截?cái)嘀翟?.57 mg/L時診斷APE的靈敏度為94.9%，特異度為66.7%，聯(lián)合IMA和D-二聚體診斷APE的靈敏度為97.4%，特異度為90%;IMA在APE高危、中危、低危各亞組之間存在差異。提示，IMA可作為APE的診斷標(biāo)志物，且有助于APE的危險分層。

Sharma等［23］對114例晚期腎臟疾病患者進(jìn)行多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖實(shí)驗(yàn)，檢測患者在實(shí)驗(yàn)前與實(shí)驗(yàn)后1 h的IMA水平，通過ROC曲線分析，顯示預(yù)測心肌缺血發(fā)生的IMA最佳升高值為20 kU/L;后期隨訪也表明多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖實(shí)驗(yàn)中IMA升高 ＞20 kU/L的患者其存活率顯著下降。Luiz等［24］的研究報道發(fā)現(xiàn)，慢性貧血的慢性腎病(chronic anemia of chronic kidney disease，CKD)患者IMA水平升高，與血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，與肌酐水平呈正相關(guān)。王紅梅等［25］將72例CKD患者分為心肌缺血組、非心肌缺血組各36例，選擇30例健康受試者作為對照組，檢測3組IMA水平。兩組CKD患者IMA水平較對照組均顯著升高，CKD心肌缺血組IMA水平高于非缺血組，提示CKD患者不存在心肌缺血時亦有IMA水平升高，IMA可作為早期診斷CKD患者心肌缺血的靈敏度、特異度的指標(biāo)。

另有研究顯示，IMA還與2型糖尿?。?6-29］、高脂血癥［30］、妊娠［31］、深靜脈栓塞［32］、嚴(yán)重下肢缺血［33］、種族［34］等有關(guān)。由于遺傳缺陷導(dǎo)致的白蛋白N端氨基酸缺失也可造成IMA假陽性，該缺失在一般人群中的發(fā)生率尚不清楚，對IMA陽性的結(jié)果解釋變得更加復(fù)雜［35］。

3 IMA的檢測

雖然現(xiàn)在檢測IMA方法很多，除常用比色測定法之外，還有液相色譜法、質(zhì)譜測定法以及磁共振等，但都不適合當(dāng)前的臨床常規(guī)分析。目前，IMA檢測的參考方法還沒有建立，也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的國際參考品和參考程序。因此，每個試劑廠商均定義自家的IMA單位，一般采用AB和IMA兩種報告方式。

1999年利用生化分析儀進(jìn)行ACB實(shí)驗(yàn)商品化試劑盒問世;ACB于 2001年通過 ISO9001、ISO13485、EN46001認(rèn)證，并且首先在歐洲進(jìn)行銷售;美國食品藥品管理局于2003年批準(zhǔn)ACB上市銷售。

目前測定 IMA的 ACB法為比色法。Bar-Or等［36］最先創(chuàng)建手工分光光度法，現(xiàn)已發(fā)展為自動化檢測。ACB法是一個間接測定IMA的試驗(yàn)，鈷與HSA的結(jié)合主要受血漿pH值、HSA的濃度、HSA的N末端、血漿半胱氨酸/胱氨酸的比率及HSA的第34位半胱氨酸的氧化狀態(tài)等因素的影響。IMA與白蛋白呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)患者的HSA低于35 g/L時，解釋IMA結(jié)果應(yīng)慎重。

Lee等［37］測定129例ACS患者和284例其他疾病患者的IMA進(jìn)行測定，用ROC曲線確定截?cái)嘀翟贗MA 85 kU/L時，計(jì)算其靈敏度及特異度分別為93.0%和35.6%;用校正公式IMA校正值=清蛋白測定值(g/L)×2300+IMA測定值(kU/L)－100，校正后ROC曲線確定新的截?cái)嘀礗MA在83.4 kU/L時，計(jì)算靈敏度及特異度分別為98.4%和34.5%，校正后敏感性提高而特異性略有降低。用清蛋白校正后的IMA，可能更有利于心肌缺血的早期診斷、其他心血管疾病的鑒別診斷及急性冠狀動脈綜合征的危險分層的研究。

采集IMA樣本應(yīng)避免使用帶有螯合劑的收集管，目前推廣采用血清樣本進(jìn)行測定。重度黃疸和乳糜標(biāo)本也會影響測定結(jié)果［38］。IMA在封閉試管內(nèi)，4℃時可以穩(wěn)定24 h，室溫時新鮮血清樣本可穩(wěn)定2.5 h，－20℃以下可長期貯存，從低溫冰箱取出標(biāo)本到完成測定必須在1.5 h內(nèi)，且標(biāo)本不能被稀釋，如果測定結(jié)果高于分析范圍，結(jié)果以高于定標(biāo)物的最高濃度值報告，避免樣品稀釋或反復(fù)凍融。

4 IMA研究前景

對于IMA研究的最大收獲就是使早期診斷心肌缺血成為可能。IMA的研究尚有很大空間，首先各地區(qū)IMA的檢測還未建立統(tǒng)一的參考值范圍及臨界值，再者IMA產(chǎn)生的病理生理機(jī)制還有待進(jìn)一步深入，因?yàn)镮MA對心肌不具有特異性，在非心源性缺血的情況下亦可出現(xiàn)IMA升高，所以對其診斷價值提出了很高的挑戰(zhàn)，在ACS的排除和診斷評估中的價值有待進(jìn)一步探討。因此，下一步應(yīng)該開展多中心、大樣本的流行病學(xué)研究，從而提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

5 結(jié)語

IMA作為新型心肌缺血標(biāo)志物，以其高敏感性、高陰性預(yù)測值的特點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價值不斷呈現(xiàn)，尤其在心肌損傷可逆階段采取治療措施爭取了寶貴時間。但I(xiàn)MA心肌特異性差，非心源性缺血的情況也可升高，給臨床診斷帶來不確定性。隨著免疫測定方法的發(fā)展，關(guān)于IMA的試驗(yàn)及臨床研究也日益深入，相信不久將來，IMA的臨床應(yīng)用價值會有更廣闊的前景，從而更好地為人類健康服務(wù)。

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