舌下特異性免疫治療研究進展

賓博平(綜述)，何慶南(審校)

(1.廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院哮喘及過敏性疾病研究所，南寧530023;2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒科，長沙410011)

變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen specific immunotherapy，ASIT)，又稱脫敏治療，是讓患者從低劑量開始接觸變應(yīng)原制劑，劑量逐漸增加，達到維持量后持續(xù)足夠的療程，使患者再次接觸該變應(yīng)原時，過敏癥狀明顯減輕或不再產(chǎn)生過敏癥狀。變應(yīng)原特異性免疫治療是唯一可以影響過敏性疾病的基礎(chǔ)機制，改變疾病自然進程的治療方法［1］。1918年，美國學(xué)者Cooke初步嘗試進行皮下注射免疫治療，療效明顯［2］。皮下注射免疫治療療效確切，但安全性令人堪憂，Bernstein等［3］統(tǒng)計北美地區(qū)1990～2001年期間每250萬次皮下注射發(fā)生一次致死性不良反應(yīng)，死亡人數(shù)每年為3.4例。

舌下免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)始于1986年［4］，是將一定劑量的變應(yīng)原滴在舌下，含1～3 min后吞咽。大量的臨床研究證實，SLIT可對過敏性哮喘和變應(yīng)性鼻炎患者進行安全、有效的脫敏治療，使用至今未發(fā)生任何嚴重不良反應(yīng)。2001年WHO正式推薦舌下脫敏為可替代傳統(tǒng)注射方式的脫敏方法［5］。目前，SLIT已在歐洲、南非、澳大利亞、南亞和中東地區(qū)廣泛應(yīng)用。

1 SLIT的免疫機制

SLIT與皮下注射相比，安全、有效，但舌下脫敏誘導(dǎo)的免疫耐受具體的作用機制仍未闡述清楚，口腔黏膜中的抗原呈遞細胞與抗原的接觸可能是關(guān)鍵性因素。黏膜上的朗格漢斯細胞能夠捕捉抗原并將抗原呈遞給局部的淋巴結(jié)，在局部淋巴結(jié)再誘導(dǎo)T淋巴細胞，從而抑制過敏反應(yīng)。其次，阻斷性抗體G4(sIgG4)的產(chǎn)生和黏膜B淋巴細胞的參與也能在其中發(fā)揮作用。調(diào)節(jié)性T細胞控制哮喘和變應(yīng)性疾病進展過程中發(fā)揮作用的依據(jù)逐漸增加，雖然體外資料提示舌下脫敏可提高白細胞介素10的水平，但仍缺乏確切資料證實舌下脫敏可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞，仍需進一步研究來確定舌下脫敏過程中調(diào)節(jié)性T細胞的參與情況，不同樹突狀細胞亞群的作用，黏膜B淋巴細胞及佐劑的潛在作用［6］。

舌下含服后約2%的放射活性在局部可存留20 h。舌下含服組在7個月前后唾液嗜酸粒細胞陽離子蛋白水平明顯降低，可降低循環(huán)中的外周血嗜酸粒細胞陽離子蛋白;降低血清中的嗜酸粒細胞陽離子蛋白和白細胞介素13;提高sIgG4、IgA、白細胞介素12以及sIgG4/IgE比率水平;降低外周血淋巴細胞對變應(yīng)原的增殖反應(yīng)，增加了白細胞介素10、白細胞介素12和干擾素γ的分泌量。對變應(yīng)原的速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)均降低;特異性和非特異性呼吸道高反應(yīng)性降低;減少新過敏癥的產(chǎn)生，預(yù)防鼻炎發(fā)展成哮喘［7-8］。

舌下脫敏治療期間，變應(yīng)原被口腔黏膜中的朗格漢斯樹突狀細胞捕獲后，產(chǎn)生白細胞介素10和轉(zhuǎn)化生長因子β，并下調(diào)吲哚胺過氧化酶，提示朗格漢斯樹突狀細胞易于誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫耐受?？谇火つぶ星把仔约毎?例如巨噬細胞)數(shù)量有限，由此可解釋舌下脫敏治療的高安全性。有研究者設(shè)計了第二代變應(yīng)原疫苗——有佐劑組分的重組變應(yīng)原，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生變應(yīng)原特異性的調(diào)節(jié)性T細胞，更為重要的是，這種重組變應(yīng)原疫苗更有利于確定可產(chǎn)生脫敏療效的生物標志［9］。

2 SLIT變應(yīng)原劑量與療效的關(guān)系

特異性免疫治療的療效取決于所用疫苗的質(zhì)量、劑量和治療療程的長短。低劑量疫苗通常達不到預(yù)期的臨床效果，高劑量疫苗又可能會引起過強的不良反應(yīng)。因此，WHO建議臨床應(yīng)用的疫苗必須有最佳劑量，即對大多數(shù)患者產(chǎn)生臨床效果而不發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的劑量［10］。

關(guān)于SLIT的最佳維持治療劑量，目前為止，尚無統(tǒng)一標準。SLIT要獲得與皮下免疫療法相同的療效，維持治療劑量須高出皮下注射劑量的50～100倍。有研究者曾使用高出皮下注射1000倍的劑量獲得良好療效，而未發(fā)生任何嚴重不良反應(yīng)［11］。目前研究表明，使用高劑量變應(yīng)原SLIT治療療效更顯著。Durham等［12］發(fā)現(xiàn)，血清中特異性免疫抗體IgE、IgG、IgA的改變具有劑量依賴性，劑量越高，改變越明顯。

免疫治療的主要目標是促使患者的T細胞特異性免疫反應(yīng)從Th2向Th1方向轉(zhuǎn)變。高劑量變應(yīng)原可刺激T淋巴細胞產(chǎn)生強烈反應(yīng)，然后建立T細胞介導(dǎo)的免疫記憶和長期免疫耐受，現(xiàn)有舌下疫苗可能不能有效地針對免疫細胞，特別是大多數(shù)樹突狀細胞。因此，只能通過服用高劑量變應(yīng)原來促使口腔黏膜的樹突狀細胞攝取足夠量的變應(yīng)原，提示高劑量變應(yīng)原對于誘導(dǎo)產(chǎn)生長期有效的T細胞特異性免疫反應(yīng)至關(guān)重要［13］。

3 SLIT的臨床療效

自1998年WHO和歐洲過敏性疾病臨床免疫協(xié)會開始推薦使用舌下脫敏以來［2，14］，SLIT對變應(yīng)性鼻炎和過敏性哮喘的治療療效逐漸被大量的臨床研究所證實。文獻報道高劑量變應(yīng)原的SLIT對于成人和兒童的變應(yīng)性鼻炎是安全、有效的［15］。

SLIT對變應(yīng)性鼻炎的療效認定后，對過敏性哮喘的療效人們一直持懷疑態(tài)度。Calamita等［16］選取了25項符合雙盲、安慰劑對照方法的研究進行薈萃分析，1706例哮喘患者，統(tǒng)計的臨床指標包括:哮喘癥狀、哮喘對癥用藥量、肺功能和支氣管激發(fā)試驗。經(jīng)薈萃分析后充分肯定了SLIT對過敏性哮喘的療效，證實SLIT可明顯減輕哮喘癥狀，減少發(fā)作次數(shù)，而且安全性良好，無任何嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。Burastero［17］研究表明，SLIT還能節(jié)約個人和社會用于治療過敏性疾病的醫(yī)療費用。

國內(nèi)研究顯示，SLIT通過多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的臨床研究顯示，SLIT能使變應(yīng)性鼻炎、過敏性哮喘患者的每日癥狀積分、臨床體征評分、自我療效評價較基線的改變量較對照組顯著改善?；純旱淖晕爷熜гu價較對照組有顯著改善［18-21］。

Cingi等［22］對100例由不同變應(yīng)原過敏引起的變應(yīng)性鼻炎的患者進行SLIT治療2年，38例使用單一疫苗，40例使用2種疫苗，22例使用3種疫苗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有鼻部癥狀和皮膚點刺試驗反應(yīng)明顯減輕，治療前后屋塵螨、粉塵螨和花粉sIgE雖有所降低，但無統(tǒng)計學(xué)意義。

4 SLIT的長期療效

目前學(xué)術(shù)界已充分肯定皮下注射的長期療效，而舌下脫敏從1986年發(fā)展至今，僅22年歷史，對其臨床長期療效方面的研究較少，人們對此還心存疑慮。Rienzo等［23］進行了為期10年的SLIT長期療效觀察，35例患有過敏性哮喘的兒童患者在SLIT治療4年后，僅有4例有哮喘癥狀，對癥用藥組25例患者中仍有24例有哮喘癥狀，療效上存在顯著差異。此后SLIT組終止脫敏治療，繼續(xù)觀察4～5年，SLIT組療效長期持續(xù)，對癥用藥組治療前后無統(tǒng)計學(xué)差異，證實了SLIT與皮下注射一樣在脫敏治療結(jié)束后療效能夠長期持續(xù)。

Marogna等［24］也進行了SLIT的長期療效研究，總觀察時間為13年，合并呼吸道高反應(yīng)性的變應(yīng)性鼻炎患者共65例，均為塵螨過敏，分組情況為:藥物組12例，SLIT組53例，其中SLIT組根據(jù)療程長短分4組，1年組15例，2年組10例，3年組14例，4年組14例。臨床觀察指標為每月癥狀積分、支氣管反應(yīng)性和第一秒呼吸峰流量(FEV1)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLIT治療結(jié)束后7年，藥物組和SLIT組每月癥狀積分有顯著差異，尤其是4年組要明顯優(yōu)于其他組;呼吸道反應(yīng)性在治療結(jié)束5年后1年組、3年組和4年組仍有明顯改善。提示SLIT具有長期療效，而且療程越長，療效越好。

5 SLIT的安全性

當準備使用一種新治療方式時，首先要考慮的是其安全性，特別是患者自己在家中使用時［25］。近年來，由于標準變應(yīng)原疫苗的使用，采用新的給藥途徑，使免疫治療引起的嚴重不良反應(yīng)明顯減輕，SLIT引起的不良反應(yīng)發(fā)生率極低，其局部不良反應(yīng)主要包括口唇/舌下發(fā)癢、腫脹以及胃腸道不適，通常癥狀都比較輕微，在持續(xù)治療過程中可自行緩解，一般無需對癥用藥或減少劑量。SLIT引起的系統(tǒng)性不良反應(yīng)主要包括蕁麻疹和哮喘發(fā)作，具有自限性，可通過減少劑量或同時對癥用藥而緩解，臨床研究證實SLIT引起的系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率相當?shù)?，目前為止尚未發(fā)生過威脅生命的嚴重不良反應(yīng)。

由于治療途徑不同，欲獲得與皮下注射相同的療效，SLIT需使用遠遠高于皮下注射的疫苗劑量進行脫敏治療，Gidaro等［26］分析了25項應(yīng)用舌下脫敏治療的臨床研究，其中13項為低劑量組(維持治療劑量高于皮下注射1～50倍)，12項為高劑量組(維持治療劑量高于皮下注射劑量的50～500倍)。結(jié)果顯示，兩組均無任何嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率亦無統(tǒng)計學(xué)差異，提示患者即使應(yīng)用高劑量變應(yīng)原疫苗進行SLIT也相當安全。由于SLIT的高安全性，患者可離開醫(yī)療中心在家中自行服藥，而不需任何特殊搶救復(fù)蘇設(shè)備［8］。

關(guān)于系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率有這樣一些報道，Rienzo等［27］對268例兒童進行統(tǒng)計，系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率為3%，平均每12 000次會發(fā)生一次。Andre等［28］統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)成人和兒童的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。有報道［29］，35例兒童進行SLIT治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為5%，平均每10 000次服用有0.7次的不良反應(yīng)發(fā)生。多數(shù)不良反應(yīng)為胃腸道不適和輕微反應(yīng)，不需要暫停脫敏治療。舌下脫敏的確很少引起不良反應(yīng)，但仍然不能用于有高危險因素的哮喘患者［7］。

6 SLIT的預(yù)防作用

SLIT因其卓越的安全性、能夠影響過敏性疾病的自然進程，可以作為兒童哮喘理想的治療候選手段［30］。舌下脫敏能夠抑制新過敏癥的產(chǎn)生，在脫敏治療終止后仍能維持多年的治療效果，而且舌下脫敏能夠預(yù)防變應(yīng)性鼻炎的患兒發(fā)展成哮喘［30］。

7 與皮下注射的療效相比

有人對皮下注射組和低劑量舌下含服組(2.4倍于皮下注射)進行臨床療效觀察［7］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，舌下含服組鼻炎癥狀積分改善較皮下注射明顯。兩組癥狀和用藥積分均有明顯改善。Khinchi等［31］的薈萃分析比較了舌下含服與皮下注射對變應(yīng)性鼻炎和過敏性哮喘的療效，盡管兩種治療的有效率略有不同，但無統(tǒng)計學(xué)差異。

8 SLIT的治療依從性

SLIT由于安全性良好，使患者有可能在家中進行非免疫治療，尤其適合于兒童。由于是自我給藥，治療中丟失患者似乎較常規(guī)皮下免疫注射多，國外報道的依從性比較令人滿意［32］。Lombardi等［33］研究表明SLIT依從性高達97.3%。

國內(nèi)SLIT臨床研究起步較晚，對治療依從性的研究不多，譚毅等［34］2004年報道“粉塵螨口含滴劑”的免疫治療依從性隨療程遞減，1個月的依從率為76.08%;2個月的依從率為58.24%;6個月的依從率為33.01%。據(jù)此提出，提高患者的免疫治療依從性是保證免疫效果的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床醫(yī)師須全面正確地診斷疾病，加強對患者及其家屬免疫治療的宣傳教育，使其充分認識到過敏性哮喘或變應(yīng)性鼻炎是慢性疾病，免疫治療需要較長的時間才起作用，提高患者及其家屬對綜合治療的重視程度，在疾病緩解期不放松、不中斷治療，同時應(yīng)加強對哮喘患者的科學(xué)管理及規(guī)范化治療，及時隨訪，防止患者隨意中斷治療，全面提高免疫治療的依從性。

9 SLIT的發(fā)展前景

舌下脫敏最近的研究是使用片劑來代替滴劑，從藥理學(xué)觀點來看，兩種劑型作用相同，在片劑溶解時，變應(yīng)原被沒有任何改變地釋放出來;但實際上片劑比滴劑更容易服用，可以增加依從性，隨后可能需要的變應(yīng)原劑量反而比滴劑要少［7］。另外，片劑也增加了變應(yīng)原制劑的穩(wěn)定性，并確保服藥劑量的標準化。使用片劑治療，患者的癥狀積分和用藥積分同滴劑一樣是顯著下降的，因此認為舌下含服片劑是替代皮下注射的一個新途徑［33］。

近來一些關(guān)于草花粉變應(yīng)原片劑的研究證實了高劑量片劑服用的安全性［10］。在預(yù)防癥狀出現(xiàn)和減少對癥用藥方面的療效已在合并鼻結(jié)膜炎的哮喘患者身上證實［7］。目前舌下疫苗仍然是天然的變應(yīng)原抽提物，發(fā)展新的疫苗則依靠選擇性的重組變應(yīng)原。

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