卵巢交界性腫瘤術(shù)后再生育與輔助生殖技術(shù)的相關(guān)研究進展

聶麗娜(綜述)，劉雨生(審校)

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，合肥230001)

近年來，引起不孕的原因很多，比如輸卵管性梗阻和積水、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥等，其中子宮盆腔炎癥引起的不孕很容易發(fā)生卵巢的新生物。在這個逐漸形成的過程中，患者常因不孕就診而發(fā)現(xiàn)較早的病變，而交界性腫瘤則成為診治過程中較多涉及到的病理改變。醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，治療手段的不斷更新，治療效果的顯著提高、輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)的成熟，也為保留手術(shù)后患者的生育功能提供了可能。但是，目前有關(guān)卵巢交界性腫瘤(borderline ovarian tumors，BOT)患者術(shù)后輔助生殖技術(shù)使用的臨床資料尚少，有待進一步研究。

1 BOT的再生育手術(shù)問題

1.1 BOT的特點 BOT是一種處于良惡性交界范疇內(nèi)的低度惡性潛能腫瘤［1］。大量回顧性調(diào)查資料表明，BOT占卵巢惡性腫瘤的10%～20%，好發(fā)于20～40歲的育齡期女性，較卵巢浸潤性癌平均年輕9～10歲。按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期，BOTⅠ期約占68%，Ⅱ期為11%，Ⅲ期為21%，Ⅳ期只有不到1%［2］。Ⅰ期為侵襲一側(cè)或者雙側(cè)卵巢，Ⅱ期或Ⅲ期侵入骨盆和腹膜，均以卵巢漿液性腫瘤和黏液性腫瘤為主。與典型的卵巢浸潤性癌不同，BOT常局限于卵巢，臨床上早期診斷率高，預(yù)后明顯比卵巢癌好，5年生存率接近100%。

1.2 保守性手術(shù)和適應(yīng)證 目前多主張對年輕有生育要求的BOT患者行保留生育功能的手術(shù)，即保留子宮或部分正常卵巢組織，手術(shù)方式可考慮行腫瘤切除術(shù)或患側(cè)附件切除術(shù)。在外科治療指針方面BOT和卵巢癌是相似的，手術(shù)是主要的治療手段，手術(shù)范圍視患者年齡及臨床分期而定，一般認為Ⅰ期和Ⅱ期患者希望保留生育功能者可行患側(cè)附件切除、患側(cè)附件 +對側(cè)卵巢楔切，也有患側(cè)囊腫剝出加對側(cè)卵巢探查術(shù)，Ⅲ期和Ⅳ期患者主張行囊腫細胞減滅術(shù)。然而，BOT患者往往比侵入性卵巢癌更年輕化。對于許多患者而言，生育是一個非常重要的問題。先前的研究［3－6］已經(jīng)暗示了行Ⅰ期患者BOT保守外科手術(shù)切除術(shù)或單側(cè)卵巢切除術(shù)的安全性，此手術(shù)的復(fù)發(fā)率低于患側(cè)腫瘤剔除術(shù)。符合以下條件者可行保守性手術(shù):①確診為臨床Ⅰa期，殘留卵巢組織正常;②患者年輕，希望保留生育功能;③有條件術(shù)后長期隨訪。并且，有生育愿望的患者施行二次保守性手術(shù)成功的可能性很大。

2 BOT與ART

2.1 BOT術(shù)后妊娠生育力狀況 BOT患者經(jīng)保守性手術(shù)治療后，大約81%可恢復(fù)正常的月經(jīng)［3］，僅19%的患者存在月經(jīng)不規(guī)則或閉經(jīng)現(xiàn)象。手術(shù)后有生育愿望的婦女中，32%～90%可以成功妊娠［4］。Joo－Hyun［5］的觀點是:保留生育功能的手術(shù)不僅應(yīng)用于未轉(zhuǎn)移至卵巢外的早期BOT患者，而且同樣適用于晚期BOT患者，行保留生育功能手術(shù)后，妊娠結(jié)局是理想的，并發(fā)癥少，對遠期的病程進展影響小;晚期BOT中保留生育功能手術(shù)和腹腔鏡的應(yīng)用越來越多，妊娠藥物在早期的BOT患者中能很好耐受，但對于進入晚期階段的BOT患者用藥需謹慎。Park等［6］對1989～2008年的360例(其中344例Ⅰ期，1例Ⅱ期，15例Ⅲ期)BOT患者進行了回顧性研究，共有176例行根治性手術(shù)(23例經(jīng)腹，173例腹腔鏡)、184例行保留生育功能的手術(shù)(48例經(jīng)腹，136例腹腔鏡)，手術(shù)后45例行輔助化療，平均70個月后(3～216個月)18例復(fù)發(fā)，5例病死，復(fù)發(fā)率在保守性手術(shù)和根治性手術(shù)組中是相似的(4.9%vs.5.1%)，且復(fù)發(fā)仍在同側(cè)卵巢組織，并能成功地行二次保守性手術(shù)切除，兩組的病死率也無差別。目前已有34個行保留生育手術(shù)的患者足月分娩，這表明保留生育功能的手術(shù)對BOT患者來說是安全可行的，且允許懷孕，年輕育齡期婦女值得考慮。Morice等［7］認為理想的治療如下:低度潛在的惡性腫瘤適用單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù);低度潛在復(fù)發(fā)的交界性腫瘤，伴有對側(cè)的輸卵管卵巢切除史和強烈的妊娠愿望適用囊腫剝除術(shù)。Poncelet等［8］對44例患者行保守性手術(shù)(子宮附件切除術(shù)、囊腫切除術(shù)或兩者都有)，回顧性研究發(fā)現(xiàn)，共有17例妊娠(其中2例采用ART，4例成功妊娠在腫瘤復(fù)發(fā)再次行囊腫剝除術(shù)后)。上述研究均表明，用保守性方法治療BOT的患者妊娠是可行的，且不會使其生存率降低。總之，BOT有一個較好的妊娠結(jié)局和預(yù)后。Zanetta等［9］對656例患者行保守性手術(shù)(約占44.23%)，其中196例妊娠，111例復(fù)發(fā)，只有1例死亡，約占0.15%。因此，BOT的患者行保守性手術(shù)后妊娠是可以實現(xiàn)的，但是，其復(fù)發(fā)和妊娠結(jié)局需要長時間地密切跟蹤和隨訪，并需盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

2.2 助孕方式 Park等［10］認為對早期BOT患者行保守性手術(shù)治療后，卵巢控制性超促排卵及體外受精－胚胎移植具有可行性。Palomba等［11］對每例行保守性手術(shù)的患者在術(shù)后1年內(nèi)行排卵檢測，沒有自然受孕的患者行子宮輸卵管造影，造影結(jié)果是陰性的行卵巢控制性超促排卵和人工受精治療3次，未孕則行3個周期的體外受精－胚胎移植，而那些輸卵管造成的不孕癥則直接行3個周期的體外受精。并且發(fā)現(xiàn)在2年的隨訪內(nèi)，行雙側(cè)囊腫切除術(shù)的患者卵泡生成素值基本沒有改變，而行傳統(tǒng)手術(shù)者則在術(shù)后1個月就顯著升高。就這一點而言，行保守性手術(shù)人工授精和試管周期有更好的卵巢反應(yīng)，更少的取消周期，更短的周期時間和促性腺激素的用量。但是，可能由于樣本量少還沒有顯示遠期的生殖優(yōu)勢。Palomba等［12］報道，在非體外受精組和體外受精組中首次注射促性腺激素150 U或225 U，5 d，然后根據(jù)患者的卵巢反應(yīng)進行調(diào)整，在所有患者中，10 000 U的人促絨毛促性腺激素被用來誘發(fā)排卵。治療35 d后，如果患者雌二醇＞2500 ng/L，則取消本周期移植。Morice等［13］對BOT保守術(shù)后患者使用促排卵治療隨訪，16例用體外受精－胚胎移植技術(shù)的患者中，5例成功妊娠，平均隨訪46個月均未發(fā)現(xiàn)促排卵治療對預(yù)后有影響。Fasouliotis等［14］對5例BOT(4例為Ⅰa期，1例為Ⅰc期)術(shù)后不孕的婦女使用促排卵藥物及體外受精－胚胎移植治療后，平均隨訪39個月，3例成功妊娠，共6胎，所有胎兒在出生后隨訪均未發(fā)現(xiàn)異常。但是，因為BOT采取ART出生的胎兒例數(shù)較少且時間比較短，相關(guān)的文獻報道也較為貧乏，所以有關(guān)成功率和預(yù)后是否高于非保守手術(shù)有待于大量病例對照研究及評估。

2.3 保守性手術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā) 在BOT的整個階段中，總體復(fù)發(fā)率在12%～15%［15］。由于Ⅰ期腫瘤中，保守性手術(shù)具有良好的手術(shù)效果，然而，有證據(jù)表明其復(fù)發(fā)率很高，可達到36%，而行根治性手術(shù)復(fù)發(fā)率僅為10%～20%［13］。DeIaco等［16］總結(jié)了168 例1985～2006年行腹腔鏡手術(shù)和腹部手術(shù)治療的交界性腫瘤患者，評估了一系列諸如腫瘤復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)部位以及病生率等因素，其中3/5的患者行囊腫切除術(shù)，三組 5年生存率分別為 59.6%、78.4% 和93.5%，但無一病死。因此認為，交界性腫瘤患者考慮到遠期復(fù)發(fā)應(yīng)行囊腫切除術(shù)，并不增加病死率。Vigano等［17］回顧性研究了10例交界性腫瘤患者，雖然患者有相對高的復(fù)發(fā)率(保守性手術(shù)后60%，根治性手術(shù)后8%)，但是病死率無差別。Uzan等［18］追溯了1969～2006年41例行保守性手術(shù)的患者隨訪的平均時間是57(4～235)個月，復(fù)發(fā)率較高(56%)，但總體生存率較理想(5年100%，10年92%)，1例死亡是因為侵襲卵巢，這表明無侵襲性種植的交界性腫瘤患者自發(fā)妊娠是可行的。Poncelet等［8］通過對313例女性的研究發(fā)現(xiàn)，僅行囊腫剝除術(shù)與術(shù)中囊腫破裂和復(fù)發(fā)率有關(guān)。單純腫瘤剔除術(shù)后的復(fù)發(fā)率高于患側(cè)附件切除術(shù)，其原因有腫瘤邊界不清、手術(shù)切緣術(shù)中病理診斷困難、腫瘤存在多灶性生長等。多數(shù)學(xué)者認為，為減少復(fù)發(fā)同時保留生育功能，保守性手術(shù)傾向于患側(cè)附件切除術(shù)，單純腫瘤剔除術(shù)僅適用于腫瘤為雙側(cè)或曾行一側(cè)附件切除術(shù)。目前普遍認為，保守性手術(shù)治療BOT的術(shù)后復(fù)發(fā)率高于非保守性手術(shù)，但未增加患者腫瘤復(fù)發(fā)的病死率，但現(xiàn)今隨訪中比較難區(qū)分的是:復(fù)發(fā)是由于原始交界性腫瘤的組織還是新生物?無論怎樣，對此類交界性腫瘤患者的處理是相同的，故目前晚期復(fù)發(fā)的患者仍被視為復(fù)發(fā)于原始交界性腫瘤。

3 BOT與超促排卵藥之間的聯(lián)系

不孕癥易出現(xiàn)在BOT患者中，一部分是以前就有不孕癥的病史，另一部分是因為手術(shù)會切除部分卵巢和輸卵管影響生育功能。如今促排卵藥物的使用也愈發(fā)廣泛。Calderon－Margalit等［19］就促排卵藥物是否增加腫瘤的發(fā)生率進行了探討，發(fā)現(xiàn)這些藥物可能會促進乳腺癌、霍奇金淋巴瘤，或者黑素瘤的發(fā)生、發(fā)展，但與卵巢腫瘤的進程是否有關(guān)，作者還持觀望態(tài)度，目前還未發(fā)現(xiàn)兩者間有相關(guān)聯(lián)系。Fortin等［20］對臨床BOT的患者實施保守性治療后的觀察，得出復(fù)發(fā)多為保守性手術(shù)本身引起的，而不是助孕藥物引起的。Chene等［21］評估了99例1990～2005年卵巢切除術(shù)患者，表明將卵巢或者囊腫切除術(shù)患者分為兩組，其中一組行體外受精37例，另一組為能生育的62例，試驗除去2例(為子宮內(nèi)膜異位癥和交界性腫瘤患者)，結(jié)果表明促排卵藥物在使用周期的數(shù)量和卵巢上皮性腫瘤的嚴重程度間可能存在關(guān)聯(lián)。卵巢控制性超促排卵促排卵方案常采用促性腺激素釋放激素激動劑和促性腺激素，如人促絨毛促性腺激素等激素刺激卵巢，誘發(fā)多個卵泡同時發(fā)育，并使性激素水平升高。這與BOT的發(fā)生是否有關(guān)?近年來，雖然一些研究資料表明卵巢控制性超促排卵與大多數(shù)腫瘤沒有關(guān)聯(lián)，但這方面的討論卻一直在進行。最近Mahdavi等［22］的報道表明，促排卵藥物的使用與BOT發(fā)生有關(guān)。促排中用引起一過性促性腺激素釋放激素激動劑、黃體生成素急劇升高效應(yīng)刺激卵巢是否導(dǎo)致交界性腫瘤發(fā)生率升高，目前還需要進一步探討。

4 保留生育功能的手術(shù)與采用ART助孕的優(yōu)缺點

保守性手術(shù)采用ART助孕的優(yōu)點主要有以下幾點:①解決了一些生育年齡的年輕婦女因BOT保守術(shù)后1年隨訪內(nèi)沒有自然受孕的生育愿望，同時保守性手術(shù)為ART助孕提供了條件;②ART助孕的術(shù)式和超促排卵藥物的選擇和劑量、用藥時間，以及激素水平的變化可以通過人為的干預(yù)獲得及時的調(diào)整和改變，以獲得最佳的妊娠結(jié)局;③保守性手術(shù)術(shù)后對年輕女性的影響小，痛苦少，恢復(fù)快，且能保留生育功能，采用ART助孕后一般不會影響遠期的生存率。

保守性手術(shù)采用輔助生殖技術(shù)的缺點主要有兩點:①超促排卵藥物的大量和長時間的應(yīng)用可能會增加BOT的復(fù)發(fā)率;②輔助生殖技術(shù)的費用比較昂貴，目前一個成功的試管嬰兒從術(shù)前化驗、降調(diào)激素、促排周期的開始以及優(yōu)勢卵泡的取出到最后胚胎的成功移植和隨訪妊娠結(jié)局，一整套下來少則兩三萬元，多則數(shù)十萬元，這也是阻礙輔助生殖技術(shù)在交界性腫瘤患者中應(yīng)用的一個方面。

5 小結(jié)

BOT術(shù)后采用輔助生殖技術(shù)再生育已經(jīng)得到廣大婦科腫瘤和生殖醫(yī)學(xué)專家的關(guān)注，并已顯示出其應(yīng)用的前景。越來越多的報道證實了此類交界性患者生育的可行性，但還缺乏有關(guān)保守性手術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和采用輔助生殖技術(shù)后妊娠結(jié)局的大量臨床對比資料，還有諸如行卵巢保守性手術(shù)和卵巢保護最佳時期的選擇、卵母細胞或者卵巢冷凍、卵巢手術(shù)前緊急獲得胚胎的手術(shù)，這些都是很有價值的，但仍在評估和爭論期間。

目前國外有些機構(gòu)在作相關(guān)研究，ART在交界性腫瘤中的應(yīng)用還有許多問題有待解決和完善，其妊娠率和腫瘤預(yù)后以及是否需要在完成分娩后行二次手術(shù)或者根治性手術(shù)還需要大量的臨床探索，以對這項技術(shù)作出全面的評價。

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