胰性腦病發(fā)病機制及診治進展

王鳳蓮

天津市薊縣人民醫(yī)院呼吸消化內科 301900

1941年Rothermich等報道8例胰腺炎并發(fā)意識模糊、定向力障礙、激動伴妄想及幻覺等腦神經癥狀，并首次稱之為胰性腦?。╬ancreatic encephalopathy，PE）。胰性腦病是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），特別是重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）發(fā)病和治療過程中出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥之一。PE臨床表現(xiàn)、影像及實驗室檢查均缺乏特異性，故早期診斷困難，缺乏有效治療，病死率高。文獻報道，PE病死率高達40%以上，甚至100%［1］。現(xiàn)將有關該病的發(fā)病機制、臨床病理特點、診治方法和預后等方面的研究進展作一綜述。

1 PE病理變化及發(fā)病機制

PE確切的發(fā)病機制目前尚不十分清楚。一般認為與胰腺炎發(fā)作時磷脂酶A活化、細胞因子作用、低蛋白血癥、低血容量、低氧血癥、真菌感染、多器官衰竭、電解質紊亂、B族維生素缺乏等多種因素綜合作用有關［2］。病理表現(xiàn)為早期PE以可逆性病變如神經元水腫、血管通透性增高或局灶性的髓鞘變性等為主；后期PE則以神經元固縮、毛細血管出血壞死、多發(fā)性脫髓鞘等不可逆病變?yōu)橹鳎?］。

胰酶在PE的發(fā)病中起重要作用［4］。SAP時大量胰酶，包括胰蛋白酶、胰脂肪酶、彈力纖維酶、磷脂酶 A2（phaspholipase A2，PLA2）、血管舒張素以及激肽等被激活并釋放入血，尤為重要的是PLA2，可能是引發(fā)PE的主要介質，它能將卵磷脂和腦磷脂轉化為溶血卵磷脂。引起神經細胞中毒、水腫、代謝障礙以及靜脈淤血、小出血灶、腦軟化等。近年研究發(fā)現(xiàn)，PLA2在PE的發(fā)生中可能具有重要意義。PLA2是一類特異性水解甘油磷脂第2位烷烴的脂解酶，據其來源不同，可分為兩種：胰性PLA2和膜耦聯(lián)性PLA2。胰性PLA2被胰蛋白酶及膽酸激活后，可將胰液中的卵磷脂與腦磷脂轉變成溶血卵磷脂與溶血腦磷脂，二者能破壞細胞的磷脂層，并可透過血腦屏障進入腦循環(huán)，引起腦組織出血、腦軟化及破壞中樞神經系統(tǒng)白質的髓鞘結構引發(fā)脫髓鞘，是引起 PE的主要物質［5，6］。膜耦聯(lián)性 PLA2在病理條件下激活及過度分泌，影響膜的結構及功能，可導致體內炎性反應細胞的過度激活，從而使之釋放過量的細胞因子和炎性介質，如腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor－α，TNF－α）、白細胞介素1（interleukin－1，IL－1）及白細胞介素6（interleukin－6，IL－6）等，導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），甚至多器官功能障礙。細胞因子TNF－α、IL－6等可能在重癥急性胰腺炎腦組織損害的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要的作用。進而引發(fā)形式多樣的精神、神經癥狀［7～10］。

重癥急性胰腺炎患者十分容易出現(xiàn)菌群失調。而長期大量應用廣譜抗生素、腸道功能障礙、肝功能受損和長期深靜脈營養(yǎng)等因素使患者十分容易感染真菌［11］。病原體毒素可直接作用于腦細胞，使腦細胞代謝障礙，發(fā)生細胞性腦水腫和神經、精神功能障礙。Filley等［12］報道抗真菌藥物兩性霉素B的長期大量使用也可引起腦白質髓鞘的破壞。

低氧血癥及營養(yǎng)障礙：腦血液供應非常豐富、代謝極為旺盛，流經腦組織的血液750～1 000ml/min，占每分心排血量的20%，所以腦細胞容易受水、電解質和滲透壓等變化的影響。AP時常發(fā)生低氧血癥及水電解質代謝紊亂和營養(yǎng)物質代謝障礙，可導致腦細胞代謝障礙。SAP患者血液中PLA2可破壞肺泡表面活性物質，使肺泡塌陷，增加呼吸道阻力，引起低氧血癥；PLA2還可激活血小板活化因子，而后者可使肺的小血管通透性增加，引發(fā)肺水腫而致低氧血癥［13］。當低氧血癥合并低鈉血癥時，病情則更兇險，合并有低氧血癥的患者在不同程度上遺留永久性腦損害或死亡，且糾正低鈉血癥劑量過大、速度過快反而會使患者出現(xiàn)腦組織脫髓鞘，產生腦損害。在AP發(fā)病過程中，由于患者長期禁食，消化、吸收功能障礙，得不到足夠的營養(yǎng)補充，導致多種維生素缺乏，最終影響腦細胞代謝。AP時，機體處于高分解狀態(tài)。SAP時，大量組織液及蛋白質滲入腹腔。治療時只補給晶體液，可導致低蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降，誘發(fā)或加重腦水腫［14］，影響腦組織微循環(huán)。

另外，酗酒或酒精中毒，胰腺壞死，手術創(chuàng)傷大量肌紅蛋白。肌酐等毒性物質吸收；血糖增高，血漿滲透壓增高進而導致高滲昏迷都會加重腦損傷［15］。

2 PE臨床表現(xiàn)

2.1 癥狀與體征 PE有兩個發(fā)病高峰：一是在SAP發(fā)病后的急性炎癥期（2～9d）內，往往同時伴有其他器官功能障礙；后期在SAP的恢復期（2周后）。臨床癥狀：（1）精神神經癥狀：呈一過性精神錯亂、意識障礙和神經衰弱3組綜合征。多在急、慢性胰腺炎急性發(fā)作后1周左右和SAP術后1～4周內或疾病恢復期發(fā)生，持續(xù)1d至數周。表現(xiàn)為迫害性幻覺、定向力喪失、精神錯亂狀態(tài)，進而嗜睡、木僵直至昏迷。（2）腦膜刺激征：表現(xiàn)為彌漫性頭痛、頭暈、嘔吐、眼球痛、感覺過敏、頸項強直，Brudzinski征和Kering征陽性等。（3）腦脊髓病綜合征：角膜反射遲鈍、水平性眼球震顫、耳聾、吞咽困難、運動性或感覺性失語、面癱、痙攣性癱瘓、四肢強直、肌肉疼痛、反射亢進或消失、腹壁反射消失、錐體束征和局灶性神經損害等［16］。按臨床表現(xiàn)可分為3型：（1）興奮型：以煩躁、失眠、幻覺、定向力障礙或狂躁不眠等精神癥狀為主。（2）抑制型：以淡漠、嗜睡、木僵、昏迷為主。（3）混合型：具有興奮型或抑制型癥狀。

2.2 影像學檢查 頭顱CT檢查常為陰性，少數可發(fā)現(xiàn)腦組織呈局灶性壞死或類腦炎改變。磁共振成像大部分為陰性，偶見腦室周圍及基底節(jié)區(qū)水腫、小灶出血、脫髓鞘改變以及部分腦白質信號改變，但均為非特異性。

2.3 實驗室檢查 腰穿腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查者其CSF常規(guī)、蛋白等均未見異常改變，培養(yǎng)未見細菌及真菌。少數病例CSF壓力輕度升高。CSF中淀粉酶和脂肪酶濃度升高。腦電圖變化主要為廣泛性慢波伴同步性θ、δ波爆發(fā)，愈后恢復正常，對PE的診斷也缺乏特異性［17］。

3 診斷與鑒別診斷

PE是AP的一種嚴重并發(fā)癥，由于缺乏特異性臨床癥狀、體征和可靠的影像學及實驗室檢查，目前其臨床診斷仍是一種排除性診斷。臨床上針對：（1）具有明確的AP或慢性復發(fā)性胰腺炎的原發(fā)病病史；（2）在原發(fā)病的基礎上，出現(xiàn)不能用其他原因解釋（中樞神經系統(tǒng)器質性病變、休克、繼發(fā)性腦循環(huán)障礙、肝肺腎功能不全、維生素B1缺乏、糖代謝紊亂等）的神經、精神癥狀；應首先考慮此病。血清MBP檢查異?？赡芫哂幸欢ㄌ禺愋?，但尚需經更多的文獻支持。腦脊液、MRI、腦電圖檢查主要起鑒別診斷的作用。

PE的診斷尚需與下列疾病相鑒別：（1）韋尼克腦?。╓ernicke encephalopathy，WE），臨床表現(xiàn)：眼運動異常；軀干性共濟失調，見于下肢，表現(xiàn)為步態(tài)、姿勢及下肢強直性震顫；意識改變，早期為注意力不集中，思維減慢，記憶力下降，未經治療可發(fā)展為嗜睡，昏迷甚至死亡［18，19］。WE的診斷標準為血清中紅細胞轉酮酶降低。MRI對WE診斷有較高敏感性和特異性，特異性可達93%。而PE是疾病早期急性全身炎癥反應所致多臟器衰竭的一部分，死亡率高。診斷時應特別注意兩者的鑒別。（2）糖代謝紊亂：AP時可合并低或高血糖，約1%～5%患者出現(xiàn)低血糖，約50%出現(xiàn)暫時性高血糖。電解質紊亂：低鈣血癥是AP最常見的并發(fā)癥，AP時血鈣降低可致神經－肌肉應激性增高；低鈉血癥。大量液體的滲出、頻繁嘔吐、補給不足等常可以出現(xiàn)。低鈉血癥患者產生腦水腫，重者形成腦疝，甚至死亡。當低鈉血癥合并低氧血癥時，病情則更為兇險；低磷血癥。（3）SAP伴發(fā)的重度低血容量性休克及中毒性休克的早期常見表現(xiàn)為淡漠、嗜睡、反應遲鈍等。（4）感染性胰腺壞死（infected pancreatitic necrosis，IPN）在出現(xiàn)明顯的局部和全身中毒癥狀時多伴隨神經、精神癥狀。（5）其他如低蛋白血癥及低氧血癥使神經細胞對毒性物質的耐受性降低，患者易出現(xiàn)神經、精神癥狀，手術創(chuàng)傷及麻醉，肝腎功能不全等所致的精神癥狀。

4 PE治療

4.1 原發(fā)病的治療 （1）抑酸及抗胰酶治療：應用質子泵抑制劑可有效抑制胃酸分泌，抑制胰酶激活；胰酶抑制劑生長抑素可有效減少胰液分泌，抑制胰酶激活。（2）評估AP的嚴重度及壞死范圍，行確切、有效地穿刺或手術引流，清除壞死和感染組織，防止炎癥介質的級聯(lián)反應。（3）預防和治療繼發(fā)性急性肺損傷（acute lung injury，ALI），甚至急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。（4）積極、有效的液體復蘇，適量及個體化的膠體補充，維持水電解質酸堿平衡，盡快糾正內環(huán)境的紊亂，維護內環(huán)境的穩(wěn)定。（5）在循環(huán)穩(wěn)定后實施全腸外營養(yǎng)，維持腸道黏膜完整，防止腸道細菌移位；腸道功能恢復后可過渡到腸內營養(yǎng)；長期行腸內、腸外營養(yǎng)時注重維生素和微量元素的補充。（6）根據痰、血及引流液的細菌和藥敏試驗，合理選用抗生素，防止感染。

4.2 PE的治療 既往PE的治療主要是對癥治療，包括：甘露醇脫水降低顱內壓；冬眠療法減輕腦氧耗，保護腦細胞；胞二磷脂膽堿、肌苷、輔酶A等中樞神經營養(yǎng)藥物保護腦組織功能及興奮型PE的鎮(zhèn)靜安神治療。近年來，針對PE發(fā)病機制的治療取得了較好的臨床療效。（1）生長激素和生長抑素聯(lián)合應用治療PE：錢祝銀等［20］經臨床研究發(fā)現(xiàn)，生長激素對胰性腦病的早期表現(xiàn)有治療作用，推測生長激素與生長抑素聯(lián)合應用有可能預防PE的發(fā)生。（2）低分子量肝素治療PE：邱氟等［21］通過大鼠實驗和前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，低分子量肝素可通過抑制胰酶的釋放，下調炎癥介質（包括TNF－α和IL－6），減少炎癥因子的產生和腦神經元細胞凋亡，從而降低胰性腦病的發(fā)生率和死亡率。（3）血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療PE：SAP是胰腺自身消化啟動的嚴重的全身炎癥反應性疾病，是機體促炎因子與抗炎因子之間的失衡所致。炎癥細胞過度激活并大量釋放細胞因子，以及由此產生的細胞因子級鏈反應是SAP病情加重的關鍵所在。SAP早期行CBP治療能清除體內過度釋放的炎癥介質，糾正促炎和抗炎因子的失衡，調節(jié)免疫紊亂狀態(tài)，改善微循環(huán)，可預防和治療PE。

總之，PE是重癥胰腺炎的嚴重并發(fā)癥，病死率高，其發(fā)生機制、診斷及治療中的許多問題還有待進一步深入研究；臨床醫(yī)生應提高對PE的認識，做到早期診斷、綜合治療，以改善PE的臨床預后。

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